Classe III β-tubulina é um marcador preditivo de quimioterapia baseada em taxano na recorrente e metastático gástrica cancer

classe III β-tubulina é um marcador preditivo de quimioterapia baseada em taxano na recorrente e cancro gástrico metastático da arte abstracta
Fundo
Classe III β-tubulina (TUBB3) é um marcador de prognóstico em vários tumores, mas o papel do TUBB3 no cancro gástrico avançado não está claramente definida. Analisamos o significado da expressão TUBB3, juntamente com a de reparo de excisão grupo de acesso a complementação 1 (ERCC1) em recorrentes e doentes com cancro gástrico metastático que receberam quimioterapia de primeira linha paliativos baseada em taxano.
Métodos
Foram revistos os casos de 146 pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado que receberam baseada em taxano de primeira linha paliativos quimioterapia, entre 2004 e 2010 no Chonnam National Hwasun Hospital Universitário (Gwangju, Coréia). coloração imuno-histoquímica para TUBB3 e ERCC1 foi realizada utilizando tecidos tumorais parafina-encaixados. Nós avaliadas a resposta dos pacientes à quimioterapia, sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS).
Resultados
No total, 146 pacientes com câncer gástrico avançado recebeu docetaxel e cisplatina (n = 15) ou paclitaxel e cisplatina (n = 131). A PFS mediana foi significativamente menor para os pacientes com expressão TUBB3 de alto nível do que para os pacientes com expressão de baixo nível TUBB3 (3,63 vs 6,67 meses, P
= 0,001). OS não foi associado com expressão TUBB3 (13,1 vs 13,1 meses, P
= 0,769). Pela análise multivariada, apenas TUBB3 estava relacionado com um PFS mais curtos (HR 2,74, IC 95% 1,91-3,91, P
= 0,001). Pacientes com expressão ERCC1 de alto nível mostrou uma taxa de resposta mais baixa do que os pacientes com expressão de baixo nível ERCC1 (24 vs 63,2%, P
= 0,001); no entanto, ERCC1 não teve efeito clínico sobre PFS ou OS.
Conclusões
TUBB3 foi um forte marcador preditivo na recorrente e doentes com cancro gástrico metastático que receberam quimioterapia de primeira linha paliativos baseada em taxano. Sem impacto clínico da ERCC1 foi evidente neste cenário.
Palavras-chave
Classe III reparação β-tubulina (TUBB3) Excision grupo de acesso a complementação 1 (ERCC1) taxano estômago neoplasia Metástase fundo
O câncer gástrico é um dos principais causas de morte relacionada ao câncer. Embora sua incidência global está em declínio, câncer gástrico permanece altamente prevalente em muitos países asiáticos [1, 2]. Os tratamentos convencionais, tais como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e desempenham um papel principalmente em doentes com doença em fase inicial. No entanto, eles têm eficácia modesta apenas no tratamento de pacientes com câncer gástrico recorrente ou metastático [3].
Alterações moleculares e genéticos são complexas na patogênese do câncer gástrico. Muitas vias celulares diferentes podem desempenhar papéis importantes na carcinogénese gástrica, e a via de condução predominante podem ser difíceis de delinear [4, 5]. No entanto, recentemente, foram mostradas HER-2 superexpressão e amplificação para ser marcadores preditivos eficazes em câncer gástrico com a divulgação dos resultados promissores do Trastuzumab para julgamento Câncer Gástrico [6]. biomarcadores preditivos indicam a probabilidade de benefício de tratamento, ao passo que os biomarcadores são prognósticos associados com a sobrevivência que é independente do efeito do tratamento. Os marcadores podem ser prognóstico e /ou assistida [7].
Os taxanos (paclitaxel, docetaxel e) são agentes anti-cancro que se ligam aos microtúbulos e induzir hyperstabilization, causando uma paragem do ciclo celular e apoptose [8, 9]. Eles são agentes quimioterápicos amplamente utilizados e eficazes no cancro gástrico avançado [10-16]. Classe III β-tubulina (TUBB3) tem mostrado desempenhar um papel na resistência à quimioterapia em vários tipos de cancro [17]. O papel de TUBB3 foi estudado no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), e tem sido mostrado para ser associado com resistência a agentes anti-tubulina, incluindo taxanos [18, 19]. TUBB3 também é um fator prognóstico em NSCLC. No entanto, o papel de TUBB3 no cancro gástrico não tem sido amplamente investigada, embora seja importante no tratamento do cancro gástrico de prever quimiossensibilidade com o objectivo de melhorar a taxa de resposta e sobrevivência global (OS), e prevenção de efeitos colaterais desnecessários e inútil tratamentos. Assim, TUBB3 podem fornecer informações importantes para o planejamento de esquemas de tratamento do câncer gástrico. Reparação
Excision grupo de acesso a complementação 1 (ERCC1) também foi investigado em NSCLC. É um marcador de prognóstico para NSCLC ressecado e um preditor de uma falta de benefícios da quimioterapia adjuvante à base de platina [20, 21]. O papel da ERCC1 no cancro gástrico avançado não tem sido extensivamente avaliado. Existe um relatório sugerindo que níveis elevados de expressão em ERCC1 cancro gástrico pode estar associada com mau sobrevivência e a falta de resposta a cisplatina [22]; no entanto, o seu papel permanece controverso.
Neste estudo, analisamos o significado da TUBB3 e ERCC1 na recorrente e doentes com cancro gástrico metastático receber quimioterapia de primeira linha paliativos. Os regimes de quimioterapia utilizados consistiu de taxano (paclitaxel ou docetaxel) e cisplatina. O objetivo deste estudo foi determinar o papel de TUBB3 e ERCC1 como marcadores preditivos ou prognósticos em taxano + quimioterapia com cisplatina.
Métodos
Pacientes
Foram revistos os casos de 146 pacientes com recorrentes inoperável ou adenocarcinoma gástrico metastático que foram tratados com quimioterapia de primeira linha paliativos baseada em taxano entre Janeiro de 2004 e Dezembro de 2010, Chonnam National Hwasun Hospital Universitário (Gwangju, Coreia), e cuja parafina tecido tumoral embebido em cera no diagnóstico e registros médicos estavam disponíveis (Figura 1). Usamos amostras de biópsia endoscópica em casos de pacientes inicialmente metastáticos, enquanto que amostras ressecados foram utilizados em casos de recorrência após ressecção curativa. Os pacientes foram encenado usando uma combinação de endoscopia, tomografia computadorizada de tórax e abdome e tomografia por emissão de positrões ou osso scans, quando for clinicamente indicado. Os dados referentes a dados demográficos do paciente, regime quimioterapêutico, resposta à quimioterapia, sobrevida livre de progressão (PFS), e OS foram obtidos por revisão de prontuários. Figura 1 Inscrição.
Quimioterapia
Os regimes de quimioterapia consistiu de ciclos de taxano (paclitaxel ou docetaxel) e cisplatina. No total, 131 doentes receberam PC quimioterapia, que consiste de paclitaxel (175 mg /m 2 de Taxol; Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, New York, NY, EUA) e cisplatina (75 mg /m 2) sobre dia 1, enquanto que 15 pacientes receberam DC quimioterapia, que consiste em docetaxel (75 mg /m 2 de Taxotere; Sanofi Aventis, Paris, França) e cisplatina (75 mg /m 2) no dia 1. Cada regime repetiu-se a cada 3 semanas.
o calendário foi repetido até que a ocorrência de progressão da doença, ausência de benefícios clínicos, toxicidade inaceitável, ou recusa do paciente. Foram avaliados hematológicas e eventos adversos não-hematológicos. A gestão de eventos adversos e a redução da dose subsequente de agentes quimioterapêuticos foi levada a cabo de uma maneira convencional. Um total de 92 pacientes receberam a dose completa de quimioterapia intensa, enquanto que 54 pacientes necessitaram de uma modificação da dose ou quimioterapia intervalo. Avaliação Response
A resposta do tumor clínica foi avaliada radiologicamente por tomografia computadorizada após cada duas sessões de quimioterapia, de acordo com os Critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos (Ver. 1.0) [23]. PFS foi definido como o período compreendido entre o início da quimioterapia à documentação da progressão da doença ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. Se nenhum evento ocorreu na época do último registro, o paciente foi censurado na época. OS foi calculada a partir do início da quimioterapia à morte por qualquer causa.
Este protocolo do estudo foi revisto e aprovado pelo Institutional Review Board da Universidade Nacional Chonnam Medical School Research Institution. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes antes da sua inclusão no estudo.
coloração imuno-histoquímica para TUBB3 e ERCC1
coloração imuno-histoquímica para TUBB3 e ERCC1 foi realizada em secções de tecido parafina-encaixados. As secções (4 uM) foram desparafinizadas, re-hidratadas, enxaguadas com água destilada, e lavou-se com solução salina tamponada com Tris. A recuperação de antígenos foi realizada utilizando um método de recuperação de epítopo induzida pelo calor. complexos de peroxidase avidina-biotina foram identificados utilizando diaminobenzidina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA) como o cromogénio com um sistema de detecção de estreptavidina-peroxidase de rábano (Ventana; Soluções Biotek, Tucson, AZ, EUA). Um anticorpo monoclonal de coelho contra TUBB3 (clone EP1331Y, 1: 250; Abcam PLC, Cambridge, Reino Unido) e um anticorpo monoclonal de ratinho contra ERCC1 (clone F1 8, 1: 100; Abcam PLC) foram utilizados como anticorpos primários. utilização de anticorpos e todos os passos subsequentes foram realizados de acordo com as instruções do fabricante. coloração imuno-histoquímica foi repetido para amostras que deram resultados inconsistentes. H-scores ≥ 4 (valor médio para ambos TUBB3 e ERCC1) para TUBB3 e ERCC1 foram classificados como expressão de alto nível. Análise microscópica

Todos os resultados de positividade foram avaliados por dois patologistas independentes (JHL e KHL) que não tinha conhecimento dos dados clínicos dos pacientes. As intensidades de coloração TUBB3 e ERCC1 (coloração citoplasmática para TUBB3 e coloração nuclear para ERCC1) foram classificadas numa escala de 0-2 (0 = nenhuma, 1 = fraco, e 2 = forte), utilizando células não malignas adjacentes para referência. A percentagem de células positivas de tumor foi avaliada e uma pontuação proporção foi atribuída a TUBB3 e ERCC1 (0 se 0%, 1 se 1-10%, 11-50% se 2, e 3 se 51-100%). Esta pontuação proporção foi multiplicado pela intensidade de coloração para se obter um semi-quantitativa H-score final para TUBB3 e ERCC1 [24].
Análise estatística
Variáveis ​​para inclusão no modelo foram: idade, sexo, localização do tumor, histológica grau, classificação de Lauren, o estado da doença, metástases hepáticas, metástase óssea, metástase peritoneal, resposta à quimioterapia, regime quimioterápico, número de órgãos envolvidos, expressão TUBB3 e expressão ERCC1. Uma comparação entre os parâmetros clínico foi avaliada com o teste qui-quadrado de Pearson ou exato de Fisher, conforme apropriado. odds ratio (OR) com intervalo de confiança (IC) para os resultados categóricos foram calculados utilizando um modelo de regressão logística binária. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para a construção de curvas de PFS. As diferenças entre as curvas de sobrevida foram testadas usando o teste log-rank. Para identificar os fatores independentes significativamente relacionadas com o prognóstico do paciente, utilizamos a análise de riscos proporcionais de Cox com um processo para a frente passo a passo
Todos os testes estatísticos foram frente e verso, e P <
.; 0,05 foram considerados como indicam significância estatística. Todas as análises foram realizadas com software SPSS (versão 17.0;. SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados As características dos pacientes
Os dados demográficos dos pacientes estão apresentados na Tabela 1. No total , 146 pacientes receberam quimioterapia de primeira linha paliativos baseada em taxano. A idade média dos pacientes foi de 56 (variação, 19-75) anos; a população do estudo incluiu 104 homens (71,2%) e 42 mulheres (28,8%). Quanto à classificação histopatológica, 86 (59,0%) foram intestinal, 43 (29,4%) foram difusa, e 17 (11,6%) eram do tipo misto. No total, 90 pacientes (61,6%) tinham doença metastática inicialmente, e 56 pacientes (38,4%) tinham doença recorrente após ressecções curativas. No total, 766 ciclos de tratamento foram apresentadas, com um número médio de cinco ciclos por paciente (variação, 1-15). Um total de 9 pacientes (6,2%) receberam mais de dez ciclos de chemotherapy.Table 1 Características dos pacientes
Baixo nível de expressão TUBB3
expressão TUBB3 de Alto Nível
P
H-score 1-3
H-score 4-6
Age Art < 56
32 (44,4)
40 (55,6)
0,105
≥ 56
37 (50,0)
37 (50,0)
Sexo Masculino

49 (47,1)
55 (52,9)
1 | Feminino
20 (47,6)
22 (52,4)
Localização
Gej-cárdia
9 (56,3)
7 (43,8)
0,8
corpo
42 (45,7)
50 (54,3)
Antrum
18 (47,4)
20 (52,6)
Diferenciação
Bem, moderadamente
15 (41,7)
21 (58,3)
0,45
mal, celular anel de sinete
54 (49,1)
56 (509)
Lauren classificação
intestinal
41 (47,7)
45 (52,3)
0,211
difusa
17 (39,5)
26 (60,5)
Mixed
11 ( 64,7)
6 (35,3)
estado da doença
metástase inicial Isso 41 (45,6)
49 (54,4)
0,614
recorrência após ressecção curativa
28 (50,0 )
28 (50,0)
local metastático
fígado
Sim
20 (48,8)
21 (51,2)
0,855
Sem
49 (46,7)
56 (53,3)
Peritoneum
Sim
35 (53,0)
31 (47,0)
0,245
Sem
34 (42,5)
46 (57,5 )
osso
Sim
5 (50,0)
5 (50,0)
1 | Não
64 (47,1)
72 (52,9)
quimioterapia resposta
CR + PR
34 (54,8)
28 (45,2)
0,133
SD + PD
35 (41,7)
49 (58,3)
quimioterápico regime
O paclitaxel e cisplatina
58 (44,3)
73 (55,7)
0,053
Docetaxel e cisplatina
11 (73,3) página 4 (26,7)
No. dos órgãos envolvidos
1 | 41 (41,8)
57 (58,2)
0,107 Página 2
25 (61,0)
16 (39,0)
≥ 3
3 (42,9) página 4 (57,1)
ERCC1 H-score
1-3
36 (52,9)
32 (47,1)
0,245
4-6
33 (42,3)
45 (57,7)
JGE
, junção gastrointestinal; CR
, resposta completa; PR
, resposta parcial; SD
, doença estável; PD
, doença progressiva; TUBB3
, classe III β-tubulina; ERCC1
, reparo excisão grupo de acesso a complementação 1.
TUBB3 e expressão ERCC1
Dos 146 espécimes de arquivo, 77 (52,7%) e 78 (53,4%) mostraram expressão de alto nível da TUBB3 e ERCC1, respectivamente. Os padrões de imunocoloração para TUBB3 foram citoplásmica, ao passo que os padrões de expressão ERCC1 nas células tumorais foram nucleares (Figura 2) A expressão estado de TUBB3 ERCC1 e não se correlacionam uma com a outra (P = 0,245
). Figura 2 Exemplos representativos de classe III β-tubulina (TUBB3) e reparação de excisão grupo de acesso a complementação 1 (ERCC1) imunocoloração (× 200). (A) TUBB3 H-score < 4. (B) TUBB3 H-score = 6. (C) ERCC1 H-score < 4. (D) ERCC1 H-score = 6.
correlações entre a expressão de TUBB3 e ERCC1 e os parâmetros clínico
nenhum parâmetro clínico analisado foi associado com expressão TUBB3. ERCC1 expressão estava apenas associada à taxa de resposta. A taxa de resposta (CR + PR) à quimioterapia foi de 44%. Os pacientes com a expressão de alto nível ERCC1 mostraram taxas de resposta significativamente mais baixos do que os pacientes com a expressão de baixo nível ERCC1 (24,4 vs 63,2%, P = 0,001
). De alto nível de expressão TUBB3 foi associado com uma menor taxa de resposta, mas não de forma significativa (36,4 vs 49,3%, P = 0,115
). Pela análise multivariada, considerando resposta à quimioterapia, ERCC1 foi um marcador preditivo negativo para a taxa de resposta (OR ajustado 5,038, IC 95% 2,44-10,37, P
= 0,001).
Expressão da TUBB3 e ERCC1 e evolução clínica
a duração média de acompanhamento (a partir da primeira visita à morte ou a data do último follow-up) foi de 23,7 meses (variação, 4.9-75.4 meses). Seis pacientes estavam vivos no momento da análise. A PFS mediana e OS dos pacientes era de 4,4 meses (IC 95% 3,74-5,11) e de 13,1 meses (IC95% 10,5-15,6), respectivamente. Análises univariada dos parâmetros clínico e PFS e OS são apresentados na Tabela 2. Na análise univariada, expressão TUBB3 de alto nível foi significativamente associada com um PFS mais curtos (mediana 3,6 vs 6,7 meses; P
= 0,001; Tabela 2 e a Figura 3). OS não foi associado com o estado de expressão TUBB3 (13,1 vs 13,1 meses; P
= 0,769). ERCC1 não mostrou nenhum efeito clínico sobre PFS ou OS. PFS foi de 3,8 meses no grupo expressão ERCC1 de alto nível e 5,2 meses no grupo expressão de baixo nível (P
= 0,28). OS estava em 12,7 meses no grupo de expressão ERCC1 de alto nível e 13,5 meses no grupo expressão de baixo nível (P
= 0,916). Na análise multivariada, de alto nível de expressão TUBB3 foi um fator prognóstico independente para pobres PFS (HR 2,74, 95% CI 1,91-3,91, P
= 0,001). Nenhum parâmetro clínico examinou foi significativamente associada com PFS ou OS. Nem TUBB3 nem ERCC1 previu OS. A Figura 3 PFS em pacientes com câncer gástrico avançado, de acordo com a expressão de classe III β-tubulina (TUBB3) (alta vs. expressão de baixo nível; 3,63 vs 6,67 meses, P
= 0,001) (linha contínua, baixa expressão -level TUBB3; linha pontilhada, de alto nível de expressão TUBB3)
Tabela 2 análise univariada de
PFS e OS
MPFS (IC 95%)
P

MOS (IC 95%)
P
Age Art < 56
4,07 (3,27-4,87)
0,937
12,73 (9,46-15,99)
0,453
≥ 56
4,70 (3,35-6,04)
13,10 (10,10-16,09) Sexo seguro
Masculino
4,27 (3,49-5,04)
0,915
12,10 (10,43-13,76)
0,072
Feminino
4,43 (2,02-6,83)
15,37 (11,48-19,25)
Localização
JGE-cárdia
3,83 (1,16-6,49)
0,926
14,03 (4,50-23,55)
0,903
corpo
4.7 (3,95-5,44)
12,37 (9,17-15,56)
Antrum
3,93 (0,47-4,38)
14,17 (11,14-17,19)
Diferenciação
Bem,
moderadamente diferenciado 3,83 (3,49-4,16)
0.530
12,10 (7,79-16,40)
0,200
mal, tipo de célula anel de sinete
4,67 (3,77-5,56)
13,13 (10,19-16,06) classificação
Lauren
intestinal
4,20 (3,29-5,10)
0,479
13,10 (9,95-16,24)
0,626
difusa
4,27 (2,85-5,68)
13,13 (9,62-16,63)
Mixed
4,93 (2,20-7,65)
11,70 (2,55-20,84)
estado da doença
recorrência após ressecção curativa
4,20 (3,13-5,26)
0,714
12,10 (9,69-14,50)
0,962
metástase inicial Isso 4,43 (3,36-5,49)
14,17 (11,10-17,23)
metástase hepática
Sim
4,70 (2,89-6,50)
0,537
14,03 (9,13-18,9)
0,586
Sem
4,27 (3,49-5,04)
13,10 (10,06-16,14)
metástase óssea
Sim
4,70 (0,82-8,57)
0,368
9,77 (4,92-14,62)
0,685
Sem
4,27 (3,53-5,00)
13,13 ( 10,76-15,49)
peritoneal metástase
Sim
4,57 (2,97-6,16)
0,249
12,73 (9,04-16,41)
0,887
Sem
3,97 (3.15- 4,78)
13,10 (9,81-16,38)
resposta à quimioterapia
CR, PR
4,73 (3,12-6,33)
0,341
11,43 (8,06-14,80)
0,192
SD, PD
3,97 (3,16-4,77)
15,03 (12,33-17,72)
quimioterápico regime
Paclitaxel /cisplatina
4,07 (3,52-4,61)
0,224
12,37 (10,23-14,50)
0,221
Docetaxel /cisplatina
6,50 (5,71-7,28)
17,87 (14,42-21,31)
No. dos órgãos envolvidos
1 | 3,97 (3,17-4,76)
0,220
12,10 (9,15-15,04)
0,570 Página 2
4,73 (2,76-6,70)
15.13 (10,11-20,14)
≥ 3
7,07 (0,00-16,05)
12,40 (9,91-14,88)
TUBB3
expressão de alto nível
3,63 (3,37-3,88)
0,001
13,13 (9,88-16,37)
0,769
expressão de baixo nível
6,67 (5,65-7,68)
13,10 (8,83-17,36)
ERCC1
Alto nível expressão
3,77 (3,54-3,99)
0,280
12,70 (9,45-15,94)
0,916
expressão de baixo nível
5,23 (3,74-6,71)
13,53 (10.10- 16,95)
MPFS
, a sobrevida mediana livre de progressão; Mos
, sobrevida global mediana; JGE
, junção gastrointestinal; CR
, resposta completa; PR
, resposta parcial; SD
, doença estável; PD
, doença progressiva; TUBB3
, classe III β-tubulina; ERCC1
, reparo excisão grupo de acesso a complementação 1.
Discussão
Tubulin de ligação agentes são uma importante classe de compostos no campo da quimioterapia anti-neoplásica, com ampla atividade em ambos os tumores sólidos e doenças malignas hematológicas [ ,,,0],14, 25]. Estes agentes bloqueiam a divisão celular através da inibição do fuso mitótico. Os taxanos (paclitaxel e docetaxel) promovem a polimerização de tubulina purificada in vitro
em concentrações elevadas e aumentam a fracção de tubulina polimerizada nas células. Assim, eles foram referidos como agentes de estabilização de microtúbulos.
Vários mecanismos têm sido referida como estando envolvida na resistência aos agentes de ligação à tubulina. Um deles é TUBB3 superexpressão. Muitos estudos pré-clínicos demonstraram que os níveis elevados de expressão TUBB3 estão associados com a resistência de taxano em várias linhas celulares de cancro humano, incluindo o pulmão, ovário, próstata, mama e pâncreas [26-29].
Em NSCLC, TUBB3 é considerado ser um marcador preditivo para a quimioterapia e um marcador de prognóstico, ao mesmo tempo. Isto é, a expressão de alto nível de TUBB3 está associado com uma menor resposta à quimioterapia, progressão mais rápida da doença, e pior sobrevivência em doentes com NSCLC [18, 19, 30]. Diversos estudos clínicos avaliaram o valor prognóstico ou previsão de expressão TUBB3 em pacientes com ovário, colo do útero, ou câncer de mama. A maioria destes estudos demonstraram que a expressão TUBB3 está associado com resistência a agentes de ligação de tubulina, um mau prognóstico, ou ambos [17]. Koh et ai. [31] também relataram que os pacientes TUBB3-positivos apresentaram menores taxas de resposta, e que os tempos de PFS e OS foram menores em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço de células escamosas receber quimioterapia de indução.
Taxanos são amplamente utilizados em câncer gástrico, eo a identificação de marcadores preditivos de drogas específicas seria de valor na adaptação de terapia para o perfil específico de pacientes individuais e tumores. Um pequeno estudo de coorte de pacientes com câncer avançado de gástrico, submetidos à quimioterapia à base de docetaxel pré-operatório mostrou uma correlação entre a expressão TUBB3 e uma má resposta à quimioterapia [32]. Lu et al. [33] analisaram a expressão de ARNm TUBB3 (como determinada em tempo real por reacção em cadeia da polimerase quantitativa) em doentes com cancro gástrico avançado receber primeira linha de paclitaxel mais quimioterapia capecitabina. Eles demonstraram que a expressão TUBB3 de alto nível foi significativamente associada com uma menor taxa de resposta e PFS mais curtos e OS.
Neste estudo, a expressão de alto nível da TUBB3 foi associado com um PFS mais curtos e uma tendência a ter uma resposta reduzida a quimioterapia, mas não foi associada a OS em recorrente ou doentes com cancro gástrico metastático que receberam quimioterapia de primeira linha paliativos baseada em taxano.
OS foi afetada por vários fatores clínicos, incluindo status de desempenho, quimioterapia de segunda linha, e co-morbidades, em doentes com cancro gástrico avançado que receberam quimioterapia paliativa [34]. OS pode ter sido afetada pelos mesmos fatores clínicos deste estudo.
ERCC1 está atualmente sob investigação no cancro gástrico, mas a influência de expressão ERCC1 permanece controverso. Vários relatórios recentes demonstraram que a expressão de alto nível da ERCC1 foi correlacionada com a resistência de platina e sobrevida livre de recidiva pobres e OS no câncer gástrico [35, 36]. Em contraste, outros estudos demonstraram que a expressão de baixo nível ERCC1 foi correlacionada com a sobrevivência pobre ou não mostrou correlação com a sobrevivência [37, 38]. Estes resultados aparentemente conflituosos podem ser relacionados com a variação biológica nos tumores analisados, a variação dos protocolos quimioterapêuticos, e /ou para as diferentes técnicas usadas para avaliar a expressão de ERCC1.
Neste estudo, ERCC1 não teve efeito sobre o PFS ou OS , e só foi associado com a resposta clínica à quimioterapia. Há um estudo clínico que mostra que o paclitaxel pode ajudar a aliviar a resistência de platina relacionados com ERCC1 no cancro do ovário [39]. Cisplatina em monoterapia não é comumente usado; monoterapia taxano é usado para tratar o cancro gástrico avançado [40, 41]. Assim, o paclitaxel pode desempenhar um papel maior do que a cisplatina em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com quimioterapia taxano-cisplatina.
Apesar demonstrando a importância preditiva de expressão TUBB3, o presente estudo tem várias limitações potenciais. Primeiro, foi uma análise retrospectiva de uma única instituição. Por conseguinte, a dose de quimioterapia e programação pode ser diferente de paciente para paciente de acordo com a função de órgão individual do paciente, a tolerabilidade, e perfis de toxicidade. Em segundo lugar, este estudo incluiu uma população relativamente heterogêneo paciente. Entre os 146 pacientes, 90 apresentou inicialmente com doença metastática, enquanto 56 tinham doença recorrente após ressecção curativa. expressão Terceiro, TUBB3 não se correlacionou com outros parâmetros clínicos, tais como grau histológico ou classificação Lauren. Finalmente, é possível que os resultados de coloração de imuno-histoquímica de a pré-tratamento endoscópicos espécimes de biópsia ou ressecção as amostras não se correlacionaram com os de todo o tumor primário ou metastático tecido.
Ensaios adicionais prospectivo, randomizado e controlado são necessários para identificar o verdadeiro significado TUBB3 e ERCC1 no prognóstico do câncer gástrico. ensaios clínicos randomizados também podem ser responsáveis ​​por variáveis ​​de confusão como status do desempenho do paciente.
Conclusões
Em conclusão, no cancro gástrico avançado, TUBB3 foi um marcador preditivo para a quimioterapia taxano-cisplatina. ERCC1 não foi associado com PFS ou OS. A análise imunohistoquímica de biópsias pré-tratamento para TUBB3 pode fornecer informações valiosas para os oncologistas na seleção de esquemas quimioterápicos apropriadas
abreviações
TUBB3:.
classe III β-tubulina
ERCC1:
Excision reparação grupo de acesso a complementação 1
PFS:
sobrevivência livre de progressão
OS:
sobrevida global
NSCLC:
cancro do pulmão de células não pequenas
OR:
Odds ratio

RH: Hazard ratio

IC:.
intervalo de confiança

Declarações
Agradecimentos
Agradecemos Ji-Hee Lee e Mi-Ra Parque para realizar a coloração de anticorpos. Agradecemos também a Kyung-Hwa Lee e Jae-Hyuk Lee para a realização dos dados patológicos analisa.
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Os autores declaram que não têm interesses conflitantes. Autores
' contribuições
JEH redigido o manuscrito. Jyh, KK, SHK, WYC, MJK e SHJ recolheu os dados clínicos. JEH, HJS, WKB, SHC e IJC realizou a quimioterapia e na revisão do manuscrito. ECH fez uma contribuição especial para a análise estatística. KHL JHL e analisados ​​os dados patológicos. IJC concebeu o estudo e aprovou o manuscrito final. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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