Classe III β-tubulina è un marker predittivo per la chemioterapia a base di taxani nel carcinoma gastrico metastatico e recidivante

Classe III β-tubulina è un marker predittivo per la chemioterapia a base di taxani nel ricorrente e carcinoma gastrico metastatico
Abstract
sfondo
classe III β-tubulina (TUBB3) è un marker prognostico in diversi tumori, ma il ruolo di TUBB3 nel cancro gastrico avanzato non è chiaramente definito. Abbiamo analizzato il significato dell'espressione TUBB3, insieme a quella di riparazione per escissione gruppo cross-complementazione 1 (ERCC1) nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico trattati con chemioterapia di prima linea a base di taxani palliativa ricorrente e.
Metodi
Abbiamo esaminato i casi di 146 pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato che hanno ricevuto taxano a base di prima linea di chemioterapia palliativa tra il 2004 e il 2010 presso l'Ospedale Chonnam National University Hwasun (Gwangju, Corea). La colorazione immunoistochimica per TUBB3 e ERCC1 è stata effettuata utilizzando tessuti tumorali paraffina-embedded. Abbiamo valutato la risposta dei pazienti alla chemioterapia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).
Risultati
In totale, 146 pazienti con carcinoma gastrico avanzato ricevuto docetaxel e cisplatino (n = 15) o paclitaxel e cisplatino (n = 131). La PFS mediana era significativamente più breve nei pazienti con espressione TUBB3 di alto livello rispetto ai pazienti con l'espressione di basso livello TUBB3 (3,63 vs 6,67 mesi, p = 0,001
). OS non è stata associata con l'espressione TUBB3 (13.1 vs 13.1 mesi; p = 0,769
). All'analisi multivariata, solo TUBB3 era legato a una PFS più breve (HR 2,74, IC 95% 1,91-3,91; p = 0,001)
. I pazienti con espressione ERCC1 di alto livello hanno mostrato un tasso di risposta inferiore rispetto ai pazienti con l'espressione di basso livello ERCC1 (24 vs 63,2%, p = 0,001
); tuttavia, ERCC1 ha avuto alcun effetto clinico su PFS o OS.
Conclusioni
TUBB3 è stato un forte marcatore predittivo nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico trattati con chemioterapia di prima linea a base di taxani palliativa ricorrente e. Nessun impatto clinico di ERCC1 era evidente in questo ambiente.
Parole
classe III β-tubulina (TUBB3) di riparazione per escissione gruppo cross-complementazione 1 (ERCC1) taxano Stomaco neoplasia Metastasi Sfondo
cancro gastrico è uno dei più principali cause di morte per cancro. Anche se la sua incidenza globale è in calo, il cancro gastrico resta molto diffusa in molti paesi asiatici [1, 2]. I trattamenti convenzionali come la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia e svolgono un ruolo principalmente in pazienti con malattia in stadio precoce. Tuttavia, essi hanno solo modesta efficacia nel trattamento di pazienti con cancro gastrico ricorrente o metastatico [3].
Molecolari e genetici alterazioni sono complesse nella patogenesi del cancro gastrico. Molti percorsi cellulari diversi possono svolgono un ruolo importante nella carcinogenesi gastrica, e il percorso di guida predominante possono essere difficili da delineare [4, 5]. Tuttavia, recentemente, HER 2-iperespressione e l'amplificazione hanno dimostrato di essere efficaci marcatori predittivi di cancro gastrico con il rilascio di risultati promettenti dal trastuzumab per il processo cancro gastrico [6]. biomarcatori predittivi indicano la probabile beneficio del trattamento, mentre i biomarcatori prognostici sono associati con la sopravvivenza che è indipendente l'effetto del trattamento. I marcatori possono essere prognostico e /o predittivo [7].
Taxani (docetaxel e paclitaxel) sono agenti antitumorali che si legano ai microtubuli e inducono hyperstabilization, provocando un arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi [8, 9]. Sono agenti chemioterapici ampiamente utilizzati ed efficaci nel cancro gastrico avanzato [10-16]. Classe III β-tubulina (TUBB3) ha dimostrato di giocare un ruolo nella resistenza alla chemioterapia in vari tipi di cancro [17]. Il ruolo TUBB3 è stato studiato in non a piccole cellule del polmone (NSCLC), ed è stato dimostrato per essere associato con resistenza ad agenti anti-tubulina, compresi taxani [18, 19]. TUBB3 è anche un fattore prognostico nel NSCLC. Tuttavia, il ruolo di TUBB3 nel cancro gastrico non è stato ampiamente studiato, anche se è importante nel trattamento del cancro gastrico predire chemiosensibilità con l'obiettivo di migliorare il tasso di risposta e sopravvivenza globale (OS), e prevenire effetti collaterali non necessari e inutili trattamenti. Così, TUBB3 può fornire informazioni importanti per la pianificazione gastrici regimi di trattamento del cancro.
Riparazione per escissione gruppo cross-complementazione 1 (ERCC1), è stato anche studiato in NSCLC. Si tratta di un indicatore prognostico per resecato NSCLC e un predittore di una mancanza di beneficio dalla chemioterapia adiuvante a base di platino [20, 21]. Il ruolo di ERCC1 nel cancro gastrico avanzato non è stato ampiamente valutato. Vi è un rapporto che suggerisce che alti livelli di espressione ERCC1 nel cancro gastrico può essere associata a scarsa sopravvivenza e la mancanza di risposta al cisplatino [22]; tuttavia, il suo ruolo rimane controverso.
In questo studio, abbiamo analizzato il significato di TUBB3 e ERCC1 in pazienti con cancro gastrico metastatico ricorrenti e la ricezione di chemioterapia di prima linea palliativa. I regimi chemioterapici utilizzati consistevano in taxani (paclitaxel o docetaxel) e cisplatino. L'obiettivo di questo studio era di determinare il ruolo di TUBB3 e ERCC1 come marcatori predittivi o prognostici a chemioterapia con cisplatino taxano +.
Metodi
pazienti
Abbiamo esaminato i casi di 146 pazienti con recidiva non resecabile o metastatico adenocarcinoma gastrico che sono stati trattati con chemioterapia di prima linea palliativa taxano-based tra il gennaio 2004 e dicembre 2010 Hospital Chonnam National University Hwasun (Gwangju, Corea), e la cui paraffina-embedded tessuto tumorale alla diagnosi e cartelle cliniche erano disponibili (Figura 1). Abbiamo usato campioni di biopsia endoscopica in casi di pazienti inizialmente metastatico, mentre i campioni resecati sono stati utilizzati in casi di recidiva dopo resezione curativa. I pazienti sono stati in scena utilizzando una combinazione di endoscopia, calcolati scansioni tomografiche del torace e dell'addome, e la tomografia ad emissione di positroni o osso scansioni, quando clinicamente indicato. I dati relativi dati anagrafici del paziente, il regime chemioterapico, la risposta la chemioterapia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), e OS sono stati ottenuti revisione delle cartelle cliniche. Figura 1 iscrizione.
Chemioterapia
I regimi di chemioterapia consisteva di cicli di taxani (paclitaxel o docetaxel) e cisplatino. In totale, 131 pazienti hanno ricevuto chemioterapia PC, costituito da paclitaxel (175 mg /m 2 del Taxol, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, New York, NY, USA) e cisplatino (75 mg /m 2) su giorno 1, mentre 15 pazienti hanno ricevuto chemioterapia DC, costituita da docetaxel (75 mg /m 2 di Taxotere, Sanofi Aventis, Parigi, Francia) e cisplatino (75 mg /m 2) il giorno 1. Ogni regime è stato ripetuto ogni 3 settimane.
il programma è stato ripetuto fino alla comparsa di progressione della malattia, la mancanza di beneficio clinico, tossicità inaccettabile, o il rifiuto del paziente. Ematologiche e gli eventi avversi non ematologici sono stati valutati. La gestione di eventi avversi e conseguente riduzione della dose di agenti chemioterapici è stata effettuata in maniera convenzionale. Un totale di 92 pazienti ha ricevuto a dosaggio pieno di chemioterapia intensa, mentre 54 pazienti hanno richiesto una modifica dell'intervallo di dosaggio o chemioterapia.
Valutazione di risposta
La risposta del tumore clinica è stata valutata radiologicamente dalla tomografia computerizzata dopo ogni due cicli di chemioterapia, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (ver. 1.0) [23]. PFS è stata definita come il periodo compreso tra l'inizio della chemioterapia alla documentazione di progressione della malattia o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si è verificato prima. Se nessuno dei due fosse avvenuto al momento l'ultimo record, il paziente è stato censurato in quel momento. OS è stato calcolato dall'inizio della chemioterapia a morte per qualsiasi causa.
Questo protocollo di studio è stato esaminato e approvato dal Comitato Etico di Chonnam National University Medical School istituto di ricerca. Consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti prima della loro inclusione nello studio.
Colorazione immunoistochimica per TUBB3 e ERCC1
colorazione immunoistochimica per TUBB3 e ERCC1 è stata eseguita su sezioni di tessuto paraffina-embedded. Le sezioni (4 micron) sono stati deparaffinate, reidratato, risciacquati con acqua distillata, e lavati con soluzione salina tamponata con Tris. Antigen recupero è stata effettuata utilizzando un metodo di smascheramento indotta dal calore. complessi perossidasi avidina-biotina sono stati identificati utilizzando diaminobenzidina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) come cromogeno con un sistema di rilevamento perossidasi streptavidina-rafano (Ventana, Solutions Biotek, Tucson, AZ, USA). Un anticorpo monoclonale di coniglio contro TUBB3 (clone EP1331Y, 1: 250; Abcam PLC, Cambridge, UK) e un anticorpo monoclonale di topo contro ERCC1 (clone 8 F1, 1: 100; Abcam PLC) sono stati utilizzati come anticorpi primari. uso di anticorpi e tutti i passaggi successivi sono stati eseguiti secondo le istruzioni del produttore. La colorazione immunoistochimica è stata ripetuta per i campioni che danno risultati inconsistenti. H-score ≥ 4 (valore mediano sia per TUBB3 e ERCC1) per TUBB3 e ERCC1 sono stati classificati come espressione di alto livello.
Analisi microscopica
Tutti i risultati di immunoistochimica sono stati valutati da due patologi indipendenti (JHL e KHL) che non era a conoscenza dei dati clinici dei pazienti. Le intensità di colorazione TUBB3 e ERCC1 (colorazione citoplasmatica TUBB3 e colorazione nucleare per ERCC1) sono stati classificati su una scala da 0 a 2 (0 = none, 1 = debole, 2 = forte), utilizzando cellule non maligne adiacenti per riferimento. La percentuale di cellule tumorali positive è stata valutata e un punteggio percentuale è stata attribuita a TUBB3 e ERCC1 (0 se 0%, 1 se 1-10%, 2 se 11-50%, e 3 se 51-100%). Questo punteggio percentuale è stato moltiplicato per l'intensità di colorazione per ottenere una finale H-score semi-quantitativo per TUBB3 e ERCC1 [24] Analisi statistica
. Le variabili per l'inclusione nel modello erano l'età, il sesso, localizzazione del tumore, istologica grado, la classificazione di Lauren, lo stato di malattia, metastasi epatiche, metastasi ossee, le metastasi peritoneali, la risposta la chemioterapia, il regime chemioterapico, numero di organi coinvolti, espressione TUBB3, e l'espressione ERCC1. Un confronto di parametri clinico-patologici è stata valutata con il test del chi-quadrato di Pearson o test esatto di Fisher, a seconda dei casi. Odds ratio (OR) con intervalli di confidenza (IC) per i risultati categorici sono stati calcolati utilizzando un modello di regressione logistica binaria. Il metodo di Kaplan-Meier è stato usato per costruire le curve di PFS. Le differenze tra le curve di sopravvivenza sono state testate utilizzando il log-rank test. Per identificare i fattori indipendenti significativamente legati alla prognosi del paziente, abbiamo usato Cox proporzionale analisi dei rischi con una procedura in avanti graduale
Tutti i test statistici erano a due code, e P <
.; 0,05 sono stati considerati per indicare la significatività statistica. Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando il software SPSS (ver 17.0,. SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).
Risultati
Le caratteristiche dei pazienti
I dettagli demografici dei pazienti sono riportati in tabella 1. In totale , 146 pazienti hanno ricevuto chemioterapia di prima linea palliativa taxano-based. L'età media dei pazienti era di 56 (range 19-75) anni; della popolazione in studio comprendeva 104 maschi (71,2%) e 42 femmine (28,8%). Per quanto riguarda la classificazione istopatologica, 86 (59,0%) erano intestinale, 43 (29,4%) erano diffuse, e 17 (11,6%) erano di tipo misto. In totale, 90 pazienti (61,6%) aveva una malattia metastatica inizialmente, e 56 pazienti (38,4%) aveva una malattia recidiva dopo resezione curativa. In totale, 766 cicli di trattamento sono stati consegnati, con un numero medio di cinque cicli per paziente (range 1-15). Un totale di 9 pazienti (6,2%) ha ricevuto più di dieci cicli di chemotherapy.Table 1 Le caratteristiche dei pazienti
espressione TUBB3 basso livello
di alto livello TUBB3 espressione
P
H-score 1-3
H-score 4-6
Età
< 56
32 (44,4)
40 (55,6)
0,105
≥ 56
37 (50.0)
37 (50.0)
sesso maschile

49 (47,1)
55 (52,9)
1 Female
20 (47,6)
22 (52,4)
Località
GEJ-cardias
9 (56,3)
7 (43,8) 0,8

corpo
42 (45,7)
50 (54,3)
Antrum
18 (47,4)
20 (52,6)
Differenziazione
Beh, moderatamente
15 (41,7)
21 (58,3)
0.45
male, cellule anello con sigillo
54 (49,1)
56 (509)
Lauren classificazione
intestinale
41 (47,7)
45 (52,3)
0,211
Diffuse
17 (39,5)
26 (60,5)
misto 11 ( 64.7)
6 (35,3)
stato di malattia
metastasi iniziale
41 (45,6)
49 (54,4)
0.614
recidiva dopo resezione curativa
28 (50.0 )
28 (50.0) Il portale metastatico del fegato

Si
20 (48,8)
21 (51,2)
0.855
No
49 (46,7)
56 (53,3)
peritoneo
Si
35 (53,0)
31 (47,0)
0.245
No
34 (42,5)
46 (57.5 )
Bone
Sì
5 (50.0)
5 (50.0)
1 No
64 (47,1)
72 (52,9)
risposta chemioterapia
CR + PR
34 (54,8)
28 (45,2)
0,133
SD + PD
35 (41,7)
49 (58,3)
chemioterapici regime
Paclitaxel e cisplatino
58 (44,3)
73 (55,7)
0,053
Docetaxel e cisplatino
11 (73,3) Pagina 4 (26,7)
No. degli organi coinvolti
1 41 (41,8)
57 (58,2)
0,107 2
25 (61,0)
16 (39,0)
≥ 3
3 (42.9) Pagina 4 (57,1)
ERCC1 H-score
1-3
36 (52,9)
32 (47,1)
0.245
4-6
33 (42,3)
45 (57,7)
GEJ
, giunzione gastro-intestinale; CR
, risposta completa; PR
, risposta parziale; SD
, malattia stabile; PD
, malattia progressiva; TUBB3
, classe III β-tubulina; ERCC1
, riparazione per escissione gruppo cross-complementazione 1.
TUBB3 e ERCC1 espressione
Dei 146 campioni d'archivio, 77 (52,7%) e 78 (53,4%) hanno mostrato l'espressione di alto livello di TUBB3 e ERCC1, rispettivamente. I modelli di immunoistochimica per TUBB3 erano citoplasmatica, mentre i pattern di espressione ERCC1 nelle cellule tumorali erano nucleare (Figura 2) Lo stato di espressione di TUBB3 e ERCC1 non ha correlazione con l'altro (P = 0,245
). Figura 2 Esempi rappresentativi della classe III β-tubulina (TUBB3) e di riparazione per escissione gruppo cross-complementazione 1 (ERCC1) immunocolorazione (× 200). (A) TUBB3 H-score < 4. (B) TUBB3 H-score = 6. (C) ERCC1 H-score < 4. (D) ERCC1 H-score = 6.
correlazioni tra l'espressione di TUBB3 e ERCC1 e parametri clinico-patologici
Nessun parametro clinico esaminato è stata associata con l'espressione TUBB3. espressione ERCC1 è stato associato solo con il tasso di risposta. Il tasso di risposta (CR + PR) alla chemioterapia è stata del 44%. I pazienti con espressione ERCC1 di alto livello hanno mostrato tassi di risposta significativamente più bassi rispetto ai pazienti con l'espressione di basso livello ERCC1 (24,4 vs 63,2%, p = 0,001
). espressione TUBB3 di alto livello è stato associato ad un tasso di risposta inferiore, ma non in modo significativo (36,4 vs 49,3%, p = 0,115
). All'analisi multivariata, considerando la risposta a chemioterapia, ERCC1 era un marker predittivo negativo per il tasso di risposta (OR aggiustato 5,038, 95% CI 2,44-10,37, p = 0,001
)
. Espressione di TUBB3 e ERCC1 e il risultato clinico
la durata mediana di follow-up (dalla prima visita a morte o la data dell'ultimo follow-up) è stato di 23,7 mesi (range 4.9-75.4 mesi). Sei pazienti erano vivi al momento dell'analisi. La PFS mediana e OS dei pazienti erano 4,4 mesi (95% CI 3,74-5,11) e 13.1 mesi (95% CI 10,5-15,6), rispettivamente. analisi univariata dei parametri clinico-patologici e PFS e OS sono riportati nella tabella 2. In analisi univariata, espressione TUBB3 di alto livello era significativamente associato con un più breve sopravvivenza libera da progressione (mediana 3.6 vs 6.7 mesi; P = 0,001
; Tabella 2 e Figura 3). OS non è stato associato con lo status di espressione TUBB3 (13.1 vs 13.1 mesi; p = 0,769
). ERCC1 non ha mostrato alcun effetto clinico su PFS o OS. PFS è stata di 3,8 mesi nel gruppo espressione ERCC1 di alto livello e di 5,2 mesi nel gruppo espressione di basso livello (p = 0,28)
. OS era in 12,7 mesi nel gruppo espressione ERCC1 di alto livello e di 13,5 mesi nel gruppo espressione di basso livello (P = 0,916
). Nell'analisi multivariata, l'espressione TUBB3 di alto livello è stato un fattore prognostico indipendente per la scarsa sopravvivenza libera da progressione (HR 2,74, IC 95% 1,91-3,91; p = 0,001
). Nessun parametro clinico in esame è risultato significativamente associato con PFS o OS. Né TUBB3 né ERCC1 predetto sistema operativo. Figura 3 PFS in pazienti con carcinoma gastrico avanzato secondo l'espressione di classe III β-tubulina (TUBB3) (alta vs. espressione di basso livello; 3,63 vs 6,67 mesi, p = 0,001
) (linea continua, bassa espressione -level TUBB3, linea tratteggiata, ad alto livello di espressione TUBB3)
Tabella 2 analisi univariata di PFS e OS
MPF (95% CI)
P

MOS (95% CI)
P
Età
< 56
4.07 (3,27-4,87)
0,937
12.73 (9,46-15,99)
0,453
≥ 56
4,70 (3,35-6,04)
13.10 (10,10-16,09)
sesso maschile

4.27 (3,49-5,04)
0,915
12.10 (10,43-13,76)
0,072
femminile
4,43 (2,02-6,83)
15.37 (11,48-19,25)
Località
GEJ-cardias
3.83 (1,16-6,49)
0,926
14.03 (4,50-23,55)
0,903
corpo
4.7 (3,95-5,44)
12.37 (9,17-15,56)
Antrum
3,93 (0,47-4,38)
14.17 (11,14-17,19)
Differenziazione
Beh,
moderatamente differenziato 3.83 (3,49-4,16)
0,530
12.10 (7,79-16,40)
0.200
male, tipo di cellula anello con sigillo
4,67 (3,77-5,56)
13.13 (10,19-16,06)
Lauren classificazione
intestinale
4,20 (3,29-5,10)
0,479
13.10 (9,95-16,24)
0,626
Diffuse
4.27 (2,85-5,68)
13.13 (9,62-16,63)
misto
4,93 (2,20-7,65)
11.70 (2,55-20,84)
stato di malattia
recidiva dopo resezione curativa
4,20 (3,13-5,26)
0.714
12.10 (9,69-14,50)
0,962
metastasi iniziale
4,43 (3,36-5,49)
14.17 (11,10-17,23)
fegato metastasi
Sì
4,70 (2,89-6,50)
0,537
14.03 (9,13-18,9)
0,586
No
4.27 (3,49-5,04)
13.10 (10,06-16,14)
Bone metastasi
Si
4,70 (0,82-8,57)
0.368
9,77 (4,92-14,62)
0.685
No
4.27 (3,53-5,00)
13.13 ( 10,76-15,49)
peritoneale metastasi
Si
4,57 (2,97-6,16)
0.249
12.73 (9,04-16,41)
0,887
No
3.97 (3.15- 4,78)
13.10 (9,81-16,38)
risposta chemioterapia
CR, PR
4,73 (3,12-6,33)
0,341
11.43 (8,06-14,80)
0,192
SD, PD
3,97 (3,16-4,77)
15.03 (12,33-17,72)
chemioterapici regime
Paclitaxel /cisplatino
4.07 (3,52-4,61)
0,224
12.37 (10,23-14,50)
0.221
Docetaxel /cisplatino
6,50 (5,71-7,28)
17.87 (14,42-21,31)
No. degli organi coinvolti
1 3,97 (3,17-4,76)
0.220
12.10 (9,15-15,04)
0.570 2
4,73 (2,76-6,70)
15.13 (10,11-20,14)
≥ 3
7,07 (0,00-16,05)
12.40 (9,91-14,88)
TUBB3
ad alto livello di espressione
3,63 (3,37-3,88)
0.001
13.13 (9,88-16,37)
0,769
espressione di basso livello
6,67 (5,65-7,68)
13.10 (8,83-17,36)
ERCC1
-alto livello espressione
3.77 (3,54-3,99)
0,280
12,70 (9,45-15,94)
0,916
espressione di basso livello
5,23 (3,74-6,71)
13.53 (10.10- 16.95)
MPFS
, la sopravvivenza mediana libera da progressione; SGm
, la sopravvivenza globale mediana; GEJ
, giunzione gastro-intestinale; CR
, risposta completa; PR
, risposta parziale; SD
, malattia stabile; PD
, malattia progressiva; TUBB3
, classe III β-tubulina; ERCC1
, riparazione per escissione gruppo cross-complementazione 1.
Discussione
tubulina-vincolanti agenti sono una classe importante di composti nel campo della chemioterapia anti-neoplastica, con un'ampia attività in entrambi i tumori solidi e neoplasie ematologiche [ ,,,0],14, 25]. Questi agenti bloccano divisione cellulare inibendo fuso mitotico. Taxani (paclitaxel e docetaxel) promuovere la polimerizzazione della tubulina purificato in vitro
ad alte concentrazioni e migliorare la frazione di tubulina polimerizzato nelle cellule. Così, sono stati indicati come agenti microtubuli stabilizzanti.
Diversi meccanismi sono stati segnalati per essere coinvolti nella resistenza agli agenti tubulina vincolante. Uno è TUBB3 sovraespressione. Molti studi preclinici hanno dimostrato che alti livelli di espressione TUBB3 sono associati con la resistenza taxano in varie linee cellulari tumorali umane, tra cui polmone, dell'ovaio, della prostata, della mammella, del pancreas e [26-29].
Nel NSCLC, TUBB3 è considerato essere un indicatore predittivo per la chemioterapia e marcatore prognostico allo stesso tempo. Cioè, ad alto livello di espressione di TUBB3 è associato con una scarsa risposta alla chemioterapia, la progressione della malattia più veloce, e peggiore sopravvivenza in pazienti con NSCLC [18, 19, 30]. Diversi studi clinici hanno valutato il valore prognostico o predittivo di espressione TUBB3 in pazienti con ovaie, della cervice, o il cancro al seno. La maggior parte di questi studi hanno dimostrato che l'espressione TUBB3 è associata con la resistenza alla tubulina agenti leganti, una prognosi infausta, o entrambi [17]. Koh et al. [31] hanno riportato anche che i pazienti TUBB3-positivi hanno mostrato tassi di risposta più bassi, e che i tempi di PFS e OS sono stati più brevi nei pazienti con testa e carcinoma a cellule squamose del collo sottoposti a chemioterapia di induzione.
Taxani sono ampiamente utilizzati nel cancro gastrico, e la identificazione di marcatori predittivi per farmaci specifici sarebbe di valore in sartoria terapia per il profilo specifico dei singoli pazienti e tumori. Un piccolo studio di coorte di pazienti affetti da cancro gastrico avanzato che sono stati sottoposti a chemioterapia a base di docetaxel preoperatoria ha mostrato una correlazione tra l'espressione TUBB3 e una scarsa risposta alla chemioterapia [32]. Lu et al. [33] ha analizzato l'espressione di mRNA TUBB3 (come determinato dal Real time PCR quantitativa) in pazienti con carcinoma gastrico avanzato che riceve di prima linea paclitaxel più chemioterapia capecitabina. Essi hanno dimostrato che l'espressione TUBB3 di alto livello era significativamente associato con un tasso di risposta inferiore e PFS e OS più brevi.
In questo studio, espressione di alto livello di TUBB3 era associato ad una più breve sopravvivenza libera da progressione e la tendenza ad avere una ridotta risposta a la chemioterapia, ma non è stato associato con il sistema operativo in pazienti affetti da cancro gastrico metastatico trattati con chemioterapia di prima linea a base di taxani palliativa ricorrente o.
OS è stato influenzato da molti fattori clinici, tra cui performance status, la chemioterapia di seconda linea, e co-morbidità, in pazienti con carcinoma gastrico avanzato trattati con chemioterapia palliativa [34]. OS potrebbe essere stata influenzata dagli stessi fattori clinici di questo studio.
ERCC1 è attualmente sotto inchiesta nel carcinoma gastrico, ma l'influenza di espressione ERCC1 rimane controverso. Diversi studi recenti hanno dimostrato che ad alto livello di espressione di ERCC1 è stata correlata con la resistenza di platino e scarsa sopravvivenza libera da recidive e OS nel cancro gastrico [35, 36]. Al contrario, altri studi hanno dimostrato che l'espressione di basso livello ERCC1 è stata correlata con scarsa sopravvivenza o ha mostrato alcuna correlazione con la sopravvivenza [37, 38]. Questi risultati apparentemente contrastanti possono essere correlati alla variazione biologica nei tumori analizzati, a variazioni nei protocolli chemioterapici e /o per le diverse tecniche utilizzate per valutare l'espressione ERCC1.
In questo studio, ERCC1 avuto effetto sulla PFS o OS , ed è stata associata solo con la risposta clinica alla chemioterapia. Vi è uno studio clinico che dimostra che il paclitaxel possono contribuire ad alleviare ERCC1 legati resistenza di platino nel carcinoma ovarico [39]. Cisplatino in monoterapia non è comunemente utilizzato; taxano in monoterapia è usato per trattare il cancro gastrico avanzato [40, 41]. Così, paclitaxel potrebbe svolgere un ruolo maggiore di cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato trattati con chemioterapia taxano-cisplatino.
Nonostante dimostrando il significato predittivo di espressione TUBB3, il presente studio ha diversi limiti potenziali. In primo luogo, si trattava di una analisi retrospettiva da una singola istituzione. Pertanto, la dose di chemioterapia e il calendario potrebbe essere diverso da paziente a paziente in base alla funzione di organo singolo paziente, la tollerabilità, e profili di tossicità. In secondo luogo, questo studio ha incluso una popolazione alquanto eterogenea dei pazienti. Tra 146 pazienti, 90 inizialmente presentato con malattia metastatica, mentre 56 hanno avuto recidiva dopo resezione curativa. espressione Terzo, TUBB3 non è risultato correlato ad altri parametri clinici come il grado istologico o la classificazione Lauren. Infine, è possibile che i risultati della colorazione immunoistochimica del pretrattamento endoscopiche campioni bioptici o campioni asportati non correlano con quelli di tutto il tumore primario o tessuto metastatico.
Ulteriori studi prospettici, randomizzati e controllati sono necessari per identificare il vero significato di TUBB3 e ERCC1 nella prognosi del cancro gastrico. Studi clinici randomizzati possono anche tenere conto di variabili confondenti quali la performance status del paziente.
Conclusioni
In conclusione, nel cancro gastrico avanzato, TUBB3 era un marker predittivo per la chemioterapia taxani-cisplatino. ERCC1 non è stato associato con PFS o OS. analisi immunoistochimica delle biopsie pre-trattamento per TUBB3 può fornire informazioni preziose per gli oncologi nella scelta di adeguati regimi chemioterapici
Abbreviazioni
TUBB3:.
classe III β-tubulina
ERCC1:
riparazione per escissione gruppo cross-complementazione 1
PFS:
la sopravvivenza libera da progressione
OS:
sopravvivenza globale
NSCLC:
del cancro del polmone non a piccole cellule
O:
Odds ratio

HR:
Hazard ratio

CI:.
intervallo di confidenza

Dichiarazioni
Ringraziamenti
ringraziamo Ji-Hee Lee e Mi-Ra Park per eseguire la colorazione degli anticorpi. Ringraziamo anche Kyung-Hwa Lee e Jae-Hyuk Lee per lo svolgimento dei dati patologici analisi.
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Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
Autori' contributi
JEH redatto il manoscritto. Jyh, KK, SHK, WYC, MJK, e SHJ raccolti i dati clinici. JEH, HJS, WKB, SHC, e IJC eseguito la chemioterapia e rivisto il manoscritto. ECH ha dato un contributo speciale per l'analisi statistica. KHL e JHL analizzato i dati patologici. IJC concepito dello studio e approvato il manoscritto finale. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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