Klasse III β-tubuline is een voorspellende marker voor taxaanbevattende chemotherapie bij recidiverende en gemetastaseerde maagkanker

Klasse III β-tubuline is een voorspellende marker voor taxaanbevattende chemotherapie bij recidiverende en gemetastaseerde maagkanker
Abstracte achtergrond
klasse III β-tubuline (TUBB3) is een prognostische marker in verschillende tumoren, maar de rol van TUBB3 in gevorderde maagkanker is niet duidelijk omschreven. We analyseerden de betekenis van TUBB3 meningsuiting, samen met dat van excisieherstel cross-complementatie groep 1 (ERCC1) bij recidiverende en gemetastaseerde maagkanker patiënten die taxaanbevattende eerstelijns palliatieve chemotherapie.
Methods
We beoordeeld de gevallen van 146 patiënten met gevorderde maagdarmkanker die taxaanbevattende eerstelijns palliatieve chemotherapie ontvangen tussen 2004 en 2010 op Chonnam National University Hwasun Hospital (Gwangju, Korea). Immunohistochemische kleuring voor TUBB3 en ERCC1 werd uitgevoerd met behulp van paraffine ingebedde tumor weefsels. We evalueerden de respons van de patiënt op chemotherapie, progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS).
Resultaten
In totaal zijn 146 patiënten met gevorderde maagkanker ontving docetaxel en cisplatine (n = 15) of paclitaxel en cisplatine (n = 131). De mediane PFS was significant korter voor patiënten met een hoog niveau TUBB3 expressie dan bij patiënten met een low-level TUBB3 expressie (3,63 versus 6,67 maanden, P
= 0,001). OS was niet geassocieerd met TUBB3 expressie (13,1 versus 13,1 maanden, P
= 0,769). Bij multivariate analyse werd slechts TUBB3 verband met een kortere PFS (HR 2,74, 95% CI 1,91-3,91, P
= 0,001). Patiënten met een hoog niveau van ERCC1 expressie toonde een lagere respons dan patiënten met low-level ERCC1 expressie (24 vs. 63,2%, P
= 0,001); echter ERCC1 had geen klinisch effect op de PFS of OS.
Conclusies
TUBB3 was een sterke voorspellende marker bij recidiverende en gemetastaseerde maagkanker patiënten die taxaanbevattende eerstelijns palliatieve chemotherapie. Geen klinische gevolgen van ERCC1 was duidelijk in deze setting.
Sleutelwoorden
klasse III β-tubuline (TUBB3) Excision reparatie cross-complementatie groep 1 (ERCC1) taxaan Maag gezwellen metastase Achtergrond
Maagkanker is een van de belangrijkste oorzaken van kanker-gerelateerde sterfte. Hoewel de wereldwijde incidentie afneemt, blijft maagkanker zeer wijd verspreid is in veel Aziatische landen [1, 2]. Conventionele behandelingen zoals chirurgie, radiotherapie en chemotherapie een rol spelen vooral bij patiënten met een vroeg stadium van de ziekte. Echter, zij slechts bescheiden werkzaamheid bij de behandeling van patiënten met terugkerende of gemetastaseerde maagkanker [3].
Moleculaire en genetische veranderingen zijn complex in de pathogenese van maagkanker. Vele verschillende cellulaire routes kunnen een belangrijke rol spelen bij maagkanker en de overheersende rij route kan moeilijk af te bakenen zijn [4, 5]. Echter, onlangs, HER-2 overexpressie en amplificatie werd aangetoond dat effectief voorspellende markers in maagkanker met de release van de veelbelovende resultaten van de Trastuzumab voor berechting maagkanker zijn [6]. Predictieve biomarkers geven de waarschijnlijke voordeel van de behandeling, terwijl prognostische biomarkers geassocieerd zijn met overleving dat onafhankelijk is van het behandelingseffect. Markers kunnen prognostische en /of voorspellend [7].
Taxanen (paclitaxel en docetaxel) zijn anti-kanker agentia die binden aan microtubuli en hyperstabilization induceren, waardoor een celcyclus en apoptose [8, 9]. Ze worden veel gebruikt en effectieve chemotherapeutische middelen in gevorderde maagkanker [10-16]. Klasse III β-tubuline (TUBB3) is aangetoond dat het een rol bij chemotherapie resistentie afspelen in verschillende kankertypes [17]. De rol van TUBB3 werd onderzocht bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en het is aangetoond geassocieerd met resistentie tegen anti-tubuline middelen, waaronder taxanen [18, 19]. TUBB3 is ook een voorspellende factor bij NSCLC. De rol van TUBB3 bij maagkanker nog niet veel onderzocht, maar het is belangrijk bij de behandeling van gastrische kanker chemosensitivity voorspellen met als doel het verbeteren van de respons en de algehele overleving (OS), en niet onnodig bijwerkingen en nutteloos behandelingen. Zo kan TUBB3 belangrijke informatie voor de planning van maagkanker behandelingsregimes te verstrekken.
Excision reparatie cross-complementatie groep 1 (ERCC1) is ook onderzocht in NSCLC. Het is een prognostische marker voor gereseceerd NSCLC en een voorspeller van een gebrek aan profiteren van platina gebaseerde adjuvante chemotherapie [20, 21]. De rol van ERCC1 in gevorderde maagkanker niet uitgebreid onderzocht. Er is een rapport suggereert dat hoge niveaus van ERCC1 expressie bij maagkanker kan worden geassocieerd met slechte overleving en een gebrek aan reactie op cisplatine [22]; Maar zijn rol blijft controversieel.
In deze studie analyseerden we de betekenis van TUBB3 en ERCC1 bij recidiverende en gemetastaseerde maagkanker patiënten die eerste lijn palliatieve chemotherapie. Het chemotherapeutische regimes gebruikt bestond uit taxaan (paclitaxel of docetaxel) en cisplatine. Het doel van deze studie was om de rol van TUBB3 en ERCC1 als predictieve of prognostische markers in taxaan + cisplatine chemotherapie te bepalen.
Methods
Patiënten
We beoordeeld de gevallen van 146 patiënten met inoperabele recidiverend of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag die werden behandeld met taxaanbevattende eerstelijns palliatieve chemotherapie tussen januari 2004 en december 2010 op Chonnam National University Hwasun Hospital (Gwangju, Korea), en waarvan de paraffine-wax ingebedde tumorweefsel bij diagnose en medische gegevens beschikbaar waren (figuur 1). We gebruikten endoscopische biopten in geval van aanvankelijk metastatische patiënten, terwijl resected monsters werden gebruikt in geval van recidief na curatieve resectie. Patiënten werden opgevoerd met behulp van een combinatie van endoscopie, berekende tomografische scans van de borst en de buik, en positron emissie tomografie of bot-scans, wanneer klinisch geïndiceerd. Gegevens met betrekking tot patiëntgegevens, chemotherapeutische behandeling, chemotherapie respons, progressievrije overleving (PFS), en OS werden verkregen door medisch dossier beoordeling. Figuur 1 inschrijving.
Chemotherapie Ondernemingen De chemotherapie bestond uit cycli van taxaan (paclitaxel en docetaxel) en cisplatine. In totaal kregen 131 patiënten PC chemotherapie, bestaande uit paclitaxel (175 mg /m 2 Taxol, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, New York, NY, USA) en cisplatine (75 mg /m 2) op dag 1, terwijl 15 patiënten kregen DC chemotherapie, bestaande uit docetaxel (75 mg /m 2 Taxotere, Sanofi Aventis, Parijs, Frankrijk) en cisplatine (75 mg /m 2) op dag 1. Elke regime werd elke 3 weken herhaald. Ondernemingen de dienstregeling werd herhaald tot het optreden van progressie van de ziekte, gebrek aan klinisch voordeel, onaanvaardbare toxiciteit, of de patiënt de weigering. Hematologische en niet-hematologische bijwerkingen werden geëvalueerd. Het beheer van bijwerkingen en daaropvolgende reductie van chemotherapeutische middelen dosis werd op een gebruikelijke wijze uitgevoerd. Een totaal van 92 patiënten kregen full-dosis intensieve chemotherapie, terwijl 54 patiënten vereist een aanpassing van de dosering of chemotherapie interval.
Response evaluatie
De klinische tumor respons werd radiologisch beoordeeld door computertomografie na elke twee cursussen van chemotherapie, volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (ver. 1.0) [23]. PFS werd gedefinieerd als de periode vanaf het begin van chemotherapie om de documentatie van de progressie van de ziekte of overlijden door welke oorzaak, wat het eerst optrad. Als geen geval ten tijde van het laatste record had plaatsgevonden, werd de patiënt gecensureerd op dat moment. OS werd berekend vanaf het begin van de chemotherapie te overlijden door welke oorzaak.
Dit studieprotocol werd beoordeeld en goedgekeurd door de Institutional Review Board van Chonnam National University Medical School Institution Research goedgekeurd. Schriftelijke toestemming werd verkregen van alle patiënten voor hun opname in de studie.
Immunohistochemische kleuring voor TUBB3 en ERCC1
Immunohistochemische kleuring voor TUBB3 en ERCC1 werd uitgevoerd op paraffine ingebedde weefselcoupes. De secties (4 urn) werden van paraffine ontdaan, gerehydrateerd, gespoeld met gedestilleerd water, en gewassen met Tris-gebufferde zoutoplossing. Antigeenterugtrekking werd uitgevoerd met een warmte-geïnduceerde epitoop methode. Avidine- biotine peroxidase complexen werden geïdentificeerd met diaminobenzidine (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) als chromogeen met streptavidine-mierikswortelperoxidase detectiesysteem (Ventana, Biotek Solutions, Tucson, AZ, USA). Een konijn monoklonaal antilichaam tegen TUBB3 (kloon EP1331Y, 1: 250, PLC Abcam, Cambridge, UK) en een muizen monoklonaal antilichaam tegen ERCC1 (kloon 8 F1, 1: 100; Abcam PLC) werden gebruikt als primaire antilichamen. Antilichaam gebruikt en alle volgende stappen werden uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant. Immunohistochemische kleuring werd herhaald voor monsters die inconsistente resultaten. H-scores ≥ 4 (mediaanwaarde voor zowel TUBB3 en ERCC1) voor TUBB3 en ERCC1 werden geclassificeerd als hoog-niveau expressie.
Microscopische analyse
Alle immunokleuring resultaten werden beoordeeld door twee onafhankelijke pathologen (JHL en KHL) die had geen kennis van de klinische gegevens van de patiënten. De TUBB3 en ERCC1 kleuring intensiteit (cytoplasmatische kleuring voor TUBB3 en nucleaire kleuring voor ERCC1) werden beoordeeld op een schaal van 0 tot 2 (0 = geen, 1 = zwak, en 2 = sterk), middels naburige niet-kwaadaardige cellen ter referentie. Het percentage positieve tumorcellen werd geëvalueerd en een deel score werd toegeschreven aan TUBB3 en ERCC1 (0 als 0%, 1 als 1-10%, 2 als 11-50%, en 3 als 51-100%). Dit percentage score werd vermenigvuldigd met de kleurintensiteit tot een definitief semi-kwantitatieve H-score te krijgen voor TUBB3 en ERCC1 [24] Statistische analyse
.
Variabelen voor opname in het model waren leeftijd, geslacht, locatie tumor, histologische rang, indeling Lauren's, de status van de ziekte, lever metastase, botmetastase, peritoneale metastase, chemotherapie respons, chemotherapeutische regime, aantal betrokken organen, TUBB3 expressie en ERCC1 expressie. Een vergelijking van klinisch-pathologische parameters werd geëvalueerd met-chi-kwadraattoets Pearson of Fisher's exact test, naargelang het geval. Odds ratio's (OR's) met betrouwbaarheidsintervallen (CI's) voor categoriale uitkomsten werden berekend met behulp van een binair logistische regressie model. De Kaplan-Meier-methode werd gebruikt om PFS curves construeren. Verschillen tussen survival curves werden getest met behulp van de log-rank test. Om onafhankelijke factoren significant gerelateerd aan de prognose voor de patiënt te identificeren, gebruikten we Cox proportionele hazard analyse met een stapsgewijze voorwaarts procedure
Alle statistische tests waren met twee kanten, en P Restaurant <.; 0,05 werden beschouwd als statistisch significant te geven. Alle analyses werden uitgevoerd met SPSS software (versie 17,0;. SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).
Resultaten
Patiëntenkenmerken
demografische gegevens van de patiënten worden weergegeven in tabel 1. In totaal , kregen 146 patiënten taxaanbevattende eerstelijns palliatieve chemotherapie. De mediane leeftijd van de patiënten was 56 (range, 19-75) jaar; de studie omvatte 104 mannen (71,2%) en 42 vrouwen (28,8%). Met betrekking tot de histopathologische classificatie, 86 (59,0%) waren de darmen, 43 (29,4%) waren diffuse, en 17 (11,6%) werden gemengd-type. In totaal zijn 90 patiënten (61,6%) had aanvankelijk gemetastaseerde ziekte, en 56 patiënten (38,4%) hadden een recidief na curatieve resectie. In totaal werden 766 behandelingscycli geleverd, met een mediaan aantal van vijf cycli per patiënt (bereik 1-15). Een totaal van 9 patiënten (6,2%) kregen meer dan tien cycli van chemotherapy.Table 1 Patiëntenkenmerken
Low-level TUBB3 expressie Gids hoog niveau TUBB3 expressie
P
H-score 1-3
H-score 4-6
Age Restaurant < 56
32 (44,4)
40 (55,6)
0,105
≥ 56
37 (50,0)
37 (50,0)
Sex
Man
49 (47.1)
55 (52.9) 1
Vrouw
20 (47,6)
22 (52,4)
Locatie
GEJ-cardia
9 (56,3)
7 (43,8)
0.8
Body
42 (45,7)
50 (54,3)
Antrum
18 (47,4)
20 (52,6)
Differentiatie
Nou, matig
15 (41,7)
21 (58,3)
0.45
slecht, zegelring cel
54 (49,1)
56 (509)
Lauren indeling
Intestinale
41 (47,7)
45 (52,3)
0,211
Zend
17 (39,5)
26 (60,5)
Mixed
11 ( 64,7)
6 (35,3)
Disease status van
Initial metastase
41 (45,6)
49 (54,4)
0,614
recidief na curatieve resectie
28 (50,0 )
28 (50,0)
gemetastaseerde website
lever
Ja
20 (48,8)
21 (51,2)
0,855 verhuur No
49 (46,7)
56 (53,3)
Peritoneum
Ja
35 (53,0)
31 (47,0)
0,245 verhuur No
34 (42,5)
46 (57.5 )
Bone
Ja
5 (50,0)
5 (50.0) 1
Geen
64 (47.1)
72 (52,9)
Chemotherapie respons
CR + PR
34 (54,8)
28 (45,2)
0.133
SD + PD
35 (41,7)
49 (58,3)
Chemotherapeutische regime
Paclitaxel en cisplatine
58 (44,3)
73 (55,7)
0.053
Docetaxel en cisplatine
11 (73,3) verhuur 4 (26,7)
No. van betrokken organen 1
41 (41,8)
57 (58,2)
0,107 2
25 (61,0)
16 (39,0)
≥ 3
3 (42.9) verhuur 4 (57,1)
ERCC1 H-score
1-3
36 (52,9)
32 (47.1)
0,245
4-6
33 (42,3)
45 (57,7)
GEJ
, gastro-intestinale kruising; CR
, volledige respons; PR
, gedeeltelijke respons; SD
, stabiele ziekte; PD
, progressieve ziekte; TUBB3
, klasse III β-tubuline; ERCC1
, excisie reparatie cross-complementatie groep 1.
TUBB3 en ERCC1 expressie
Van de 146 archiefmateriaal exemplaren, 77 (52,7%) en 78 (53,4%) vertoonden op hoog niveau expressie van TUBB3 en ERCC1, respectievelijk. De immunokleuring patronen voor TUBB3 waren cytoplasma, terwijl de ERCC1 expressie patronen in de tumorcellen kern (figuur 2) de expressie status van TUBB3 en ERCC1 correleerden niet met elkaar (P
= 0,245). Figuur 2 Representatieve voorbeelden van klasse III β-tubuline (TUBB3) en excisie reparatie cross-complementatie groep 1 (ERCC1) immunokleuring (× 200). (A) TUBB3 H-score < 4. (B) TUBB3 H-score = 6. (C) ERCC1 H-score < 4. (D) ERCC1 H-score = 6.
correlaties tussen de expressie van TUBB3 en ERCC1 en clinicopathologische parameters verhuur No klinische parameters onderzocht werd geassocieerd met TUBB3 expressie. ERCC1 expressie werd alleen geassocieerd met de respons. De respons (CR + PR) van chemotherapie was 44%. Patiënten met een hoog niveau van ERCC1 expressie bleek aanzienlijk lager respons dan patiënten met low-level ERCC1 expressie (24,4 versus 63,2%, P
= 0,001). High-level TUBB3 expressie werd geassocieerd met een lagere respons, maar niet significant zo (36,4 versus 49,3%, P
= 0,115). Bij multivariate analyse, rekening houdend met chemotherapie respons, ERCC1 was een negatieve voorspellende marker voor responspercentage (aangepaste OR 5,038, 95% BI 2,44-10,37, P
= 0,001).
Expressie van TUBB3 en ERCC1 en klinische uitkomst
de mediane follow-up periode (vanaf het eerste bezoek aan de dood of de datum van de laatste follow-up) was 23,7 maanden (range, 4,9-75,4 maanden). Zes patiënten in leven op het moment van analyse. De mediane PFS en OS van de patiënten was 4,4 maanden (95% CI 3,74-5,11) en 13,1 maanden (95% BI 10,5-15,6), respectievelijk. Univariate analyse van de klinische en pathologische parameters en PFS en OS worden getoond in Tabel 2. In de univariate analyse werd hoog niveau TUBB3 expressie significant geassocieerd met een kortere PFS (mediaan 3,6 vs. 6,7 maanden; p
= 0,001; Tabel 2 en Figuur 3). OS werd niet geassocieerd met de status TUBB3 expressie (13,1 versus 13,1 maanden; P
= 0,769). ERCC1 vertoonden geen klinische effect op PFS of OS. PFS was 3,8 maanden in de high-level ERCC1 expressie groep en 5,2 maanden in de low-level expressie (P
= 0,28). OS was 12,7 maanden in de high-level ERCC1 expressie groep en 13,5 maanden in de low-level expressie (P
= 0,916). In de multivariate analyse, high-level TUBB3 expressie was een onafhankelijke prognostische factor voor arme PFS (HR 2,74, 95% CI 1,91-3,91, P
= 0,001). Er zijn geen klinische parameters onderzocht was significant geassocieerd met PFS of OS. Noch TUBB3 noch ERCC1 voorspeld OS. Figuur 3 PFS bij patiënten met gevorderde maagkanker volgens de expressie van klasse III β-tubuline (TUBB3) (hoge versus lage niveau van expressie; 3,63 versus 6,67 maanden, P
= 0,001) (vaste lijn, laag -niveau TUBB3 meningsuiting; gestippelde lijn, high-level TUBB3 expressie)
Tabel 2 Univariate analyse van PFS en OS
MPFS (95% CI)
P

Mos (95% CI)
P
Age Restaurant < 56
4,07 (3,27-4,87)
0,937
12.73 (9,46-15,99)
0.453
≥ 56
4,70 (3,35-6,04)
13.10 (10,10-16,09)
Sex
Man
4,27 (3,49-5,04)
0,915
12.10 (10,43-13,76)
0,072
Vrouw
4,43 (2,02-6,83)
15.37 (11,48-19,25)
Locatie
GEJ-cardia
3,83 (1,16-6,49)
0.926
14.03 (4,50-23,55)
0,903
Body
4.7 (3,95-5,44)
12,37 (9,17-15,56)
Antrum
3,93 (0,47-4,38)
14.17 (11,14-17,19)
Differentiatie
Nou, matig gedifferentieerd
3,83 (3,49-4,16)
0.530
12.10 (7,79-16,40)
0.200
slecht, soort zegelring cel
4,67 (3,77-5,56)
13.13 (10,19-16,06)
Lauren indeling
Intestinale
4,20 (3,29-5,10)
0,479
13.10 (9,95-16,24)
0,626
Diffuse
4,27 (2,85-5,68)
13.13 (9,62-16,63)
Mixed
4,93 (2,20-7,65)
11,70 (2,55-20,84)
Disease status van
recidief na curatieve resectie
4,20 (3,13-5,26)
0,714
12.10 (9,69-14,50)
0,962
Initial metastase
4,43 (3,36-5,49)
14.17 (11,10-17,23)
lever metastase
Ja
4,70 (2,89-6,50)
0,537
14.03 (9,13-18,9)
0,586 verhuur No
4,27 (3,49-5,04)
13.10 (10,06-16,14)
bot metastase
Ja
4,70 (0,82-8,57)
0,368
9,77 (4,92-14,62)
0,685 verhuur No
4,27 (3,53-5,00)
13.13 ( 10,76-15,49)
peritoneale uitzaaiingen
Ja
4,57 (2,97-6,16)
0,249
12.73 (9,04-16,41)
0,887 verhuur No
3,97 (3.15- 4.78)
13.10 (9,81-16,38)
reactie Chemotherapie
CR, PR
4,73 (3,12-6,33)
0,341
11,43 (8,06-14,80)
0,192
SD, PD
3,97 (3,16-4,77)
15.03 (12,33-17,72)
Chemotherapeutische regime
Paclitaxel /cisplatine
4,07 (3,52-4,61)
0,224
12.37 (10,23-14,50)
0,221
docetaxel /cisplatine
6,50 (5,71-7,28)
17,87 (14,42-21,31)
No. van betrokken organen 1
3,97 (3,17-4,76)
0.220
12.10 (9,15-15,04)
0.570 2
4,73 (2,76-6,70)
15.13 (10,11-20,14)
≥ 3
7,07 (0,00-16,05)
12.40 (9,91-14,88)
TUBB3
hoog niveau expressie
3,63 (3,37-3,88)
0.001
13.13 (9,88-16,37)
0,769
Low-level expressie
6,67 (5,65-7,68)
13.10 (8,83-17,36)
ERCC1
hoog niveau uitdrukking
3,77 (3,54-3,99)
0.280
12.70 (9,45-15,94)
0,916
Low-level expressie
5,23 (3,74-6,71)
13,53 (10.10- 16.95)
MPFS
, mediane progressievrije overleving; Mos
, mediane totale overleving; GEJ
, gastro-intestinale kruising; CR
, volledige respons; PR
, gedeeltelijke respons; SD
, stabiele ziekte; PD
, progressieve ziekte; TUBB3
, klasse III β-tubuline; ERCC1
, excisie cross-complementatie groep 1
Bespreking
tubuline bindende middelen zijn een belangrijke klasse van verbindingen op anti-neoplastische chemotherapie, met brede activiteit in zowel vaste tumoren en hematologische maligniteiten [ ,,,0],14, 25]. Deze middelen blokkeren celdeling door remming van de mitotische spoel. Taxanen (paclitaxel en docetaxel) de polymerisatie van gezuiverd tubuline in vitro
bij hoge concentraties en verbeteren de fractie van gepolymeriseerde tubuline in cellen. Zij hebben derhalve aangeduid als microtubuli-stabiliserende middelen.
Verschillende mechanismen gerapporteerd betrokken te zijn bij resistentie tegen tubuline bindmiddelen. Een daarvan is TUBB3 overexpressie. Vele preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat hoge niveaus van expressie worden TUBB3 taxaan geassocieerd met resistentie in verschillende menselijke kankercellijnen, met inbegrip van long, eierstok, prostaat, borst en alvleesklier [26-29].
NSCLC wordt TUBB3 geacht zijn een voorspellende marker voor chemotherapie en een prognostische marker op hetzelfde moment. Dat wil zeggen hoog-niveau expressie van TUBB3 wordt geassocieerd met een slechtere respons op chemotherapie, snellere ziekteprogressie en slechtere overleving in NSCLC patiënten [18, 19, 30]. Verschillende klinische studies hebben de prognostische en voorspellende waarde van TUBB3 expressie bij patiënten met eierstok-, baarmoederhals-, of borstkanker beoordeeld. De meeste van deze studies hebben aangetoond dat TUBB3 expressie wordt geassocieerd met resistentie tegen bindmiddelen, een slechte prognose, of beide [17] tubuline. Koh et al. [31] ook gemeld dat TUBB3-positieve patiënten vertoonden minder goed reageren, en dat de PFS en OS tijden waren korter bij patiënten met hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom ontvangen inductiechemotherapie.
Taxanen worden veel gebruikt bij maagkanker, en de identificatie van voorspellende merkers voor specifieke geneesmiddelen positief zal het op maat therapie het specifieke profiel van individuele patiënten en tumoren. Een kleine cohort studie van gevorderde maagkanker patiënten die werden ontvangen preoperatieve docetaxel-gebaseerde chemotherapie toonden een correlatie tussen TUBB3 expressie en een slechte respons op chemotherapie [32]. Lu et al. [33] geanalyseerd TUBB3 mRNA expressie (zoals bepaald door real-time kwantitatieve polymerase chain reaction) bij patiënten met gevorderde maagkanker ontvangen van eerste line-paclitaxel plus capecitabine chemotherapie. Zij toonden aan dat hoog niveau TUBB3 expressie geassocieerd is met een lagere respons en kortere PFS en OS.
In deze studie, hoog-niveau expressie van TUBB3 was geassocieerd met een kortere PFS en een neiging tot verminderde respons te hebben chemotherapie, maar werd niet geassocieerd met OS in recidief of gemetastaseerde maagkanker patiënten die taxaanbevattende eerstelijns palliatieve chemotherapie.
OS werd beïnvloed door vele klinische factoren, zoals performance status, tweede lijn chemotherapie, en co-morbiditeit, bij patiënten met gevorderde maagkanker die palliatieve chemotherapie [34]. OS kan zijn getroffen door dezelfde klinische factoren in dit onderzoek.
ERCC1 wordt momenteel onderzocht bij maagkanker, maar de invloed van ERCC1 expressie blijft controversieel. Verscheidene recente rapporten aangetoond dat op hoog niveau expressie van ERCC1 werd gecorreleerd met platina weerstand en een slechte herhaling-vrije overleving en OS bij maagkanker [35, 36]. In tegenstelling tot andere studies aangetoond dat low-level ERCC1 expressie werd gecorreleerd met een slechte overleving of vertoonde geen correlatie met de overleving [37, 38]. Deze ogenschijnlijk conflicterende resultaten kunnen worden gerelateerd aan biologische variatie in de tumoren geanalyseerd variatie in de chemotherapeutische protocollen en /of de verschillende technieken om ERCC1 expressie beoordelen.
In deze studie, ERCC1 had geen effect op PFS en OS en was alleen geassocieerd met de klinische respons op chemotherapie. Er is een klinische studie waaruit blijkt dat paclitaxel kunnen helpen verlichten-ERCC1-gerelateerde platina weerstand bij eierstokkanker [39]. Cisplatine monotherapie wordt niet vaak gebruikt; taxaan monotherapie voor de behandeling van gevorderde maagkanker [40, 41]. Aldus paclitaxel kan een grotere rol spelen dan cisplatin bij patiënten met gevorderde maagkanker behandeld met taxaan cisplatin.
Ondanks tonen de voorspellende betekenis van TUBB3 expressie, deze studie heeft een aantal mogelijke beperkingen. Eerst was een retrospectieve analyse van een instelling. Daarom kan de chemotherapie dosering en het schema verschilt van patiënt tot patiënt afhankelijk van de individuele patiënt orgaanfuncties, verdraagbaarheid en toxiciteit profielen zijn. Ten tweede, deze studie omvatte een enigszins heterogene patiëntenpopulatie. Onder de 146 patiënten, 90 in eerste instantie aangeboden met metastatische ziekte, terwijl 56 hadden een recidief na curatieve resectie. Ten derde, TUBB3 expressie niet correleren met andere klinische parameters zoals histologische graad of Lauren classificatie. Tenslotte is het mogelijk dat de immunohistochemische kleuringen van de voorbehandelingsvloeistof endoscopische biopsie of resectie monsters niet gecorreleerd met die van de gehele primaire tumor of metastatisch weefsel.
Aanvullende prospectieve, gerandomiseerde studies nodig zijn ware betekenis identificeren TUBB3 en ERCC1 in de prognose van maagkanker. Gerandomiseerde klinische studies, kunnen ook goed zijn voor verstorende variabelen, zoals de patiënt performance status.
Conclusies
Tot slot, in gevorderde maagkanker, TUBB3 was een voorspellende marker voor taxaan-cisplatine chemotherapie. ERCC1 was niet geassocieerd met PFS of OS. Immunohistochemische analyse van voorbehandeling biopsieën voor TUBB3 kan waardevolle informatie verstrekken aan oncologen bij het selecteren van geschikte chemotherapeutische behandelingen
Afkortingen
TUBB3:.
Klasse III β-tubuline
ERCC1:
Excision reparatie cross-complementatie groep 1
PFS:
progressievrije overleving
OS:
Overall survival
NSCLC:
Niet-kleincellig longkanker
OR:
Odds verhouding

HR:
Hazardratio
CI:.
Betrouwbaarheidsinterval
verklaringen
Dankwoord
Wij danken Ji-Hee Lee en Mi-Ra Park voor het uitvoeren van het antilichaam kleuring. We danken ook Kyung-Hwa Lee en Jae-Hyuk Lee voor het verrichten van de pathologische data-analyses. Ondernemingen De Engels in dit document is gecontroleerd door ten minste twee professionele redacteuren, zowel native speakers van het Engels. Voor een certificaat, zie:
http:... //Www textcheck com /certificaat /cWdCSj 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs'
Auteurs originele ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12885_2013_4115_MOESM2_ESM.tif Authors' 12885_2013_4115_MOESM1_ESM.pdf Auteurs originele bestand voor figuur 2 12885_2013_4115_MOESM3_ESM.tif Authors 'originele bestand voor figuur 3 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen.
Authors' bijdragen
JEH opstellers van het manuscript. Jyh, KK, SHK, WYC, MJK en SHJ verzamelde de klinische gegevens. JEH, HJS, WKB, SHC en IJC voerde de chemotherapie en herzien van het manuscript. ECH maakte een speciale bijdrage aan de statistische analyse. KHL en JHL analyseerde de pathologische gegevens. IJC bedacht van de studie en goedgekeurd het definitieve manuscript. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Pylorussparende loop duodeno-enterostomie met sleeve gastrectomie - voorlopige results
• Thymidinefosforylase /β-tubuline III uitdrukkingen voorspellen van de respons in het Chinees gevorderde maagkanker patiënten die eerste lijn capecitabine plus paclitaxel