Klasse III β-Tubulin ist ein prädiktiver Marker für Taxan-basierte Chemotherapie bei rezidivierenden und metastasierten Magen cancer

Klasse III β-Tubulin ist ein prädiktiver Marker für Taxan-basierte Chemotherapie bei rezidivierendem und metastasiertem Magenkrebs
Zusammenfassung
Hintergrund
Klasse III β-Tubulin (TUBB3) ist ein prognostischer Marker in verschiedenen Tumoren, aber die Rolle der TUBB3 in fortgeschrittenem Magenkrebs nicht klar definiert. Wir analysierten die Bedeutung der TUBB3 Ausdruck, zusammen mit der von Exzisionsreparatur Quer Komplementierung der Gruppe 1 (ERCC1) bei rezidivierendem und metastasiertem Magenkrebs-Patienten Taxan-basierten First-Line-palliative Chemotherapie erhalten.
Methoden kaufen Wir die Fälle überprüft von 146 Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens, die Taxan-basierten First-Line-palliative Chemotherapie zwischen 2004 und 2010 bei Chonnam National University Hwasun Hospital (Gwangju, Korea) erhalten. Immunhistochemische Färbung für TUBB3 und ERCC1 wurde mit Paraffinwachs eingebetteten Tumorgewebe durchgeführt. Wir untersuchten die Reaktion der Patienten auf eine Chemotherapie, das progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).
Ergebnisse Insgesamt
, 146 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs erhalten Docetaxel und Cisplatin (n = 15) oder Paclitaxel und Cisplatin (n = 131). Die mediane PFS war signifikant kürzer für Patienten mit hohem Niveau TUBB3 Ausdruck als bei Patienten mit Low-Level-TUBB3 Ausdruck (3,63 vs. 6,67 Monate, P
= 0,001). OS wurde nicht mit TUBB3 Ausdruck (13,1 vs. 13,1 Monate, P
= 0,769) in Verbindung gebracht. Durch die multivariate Analyse wurde nur TUBB3 auf eine kürzere PFS im Zusammenhang mit (HR 2,74, 95% CI 1,91-3,91, P
= 0,001). Patienten mit High-Level-ERCC1 Expression zeigte eine niedrigere Ansprechrate als Patienten mit Low-Level-ERCC1 Ausdruck (24 vs. 63,2%, P
= 0,001); jedoch hatte ERCC1 keine klinische Wirkung auf die PFS oder OS.
Schlussfolgerungen
TUBB3 war ein starker prädiktiver Marker bei rezidivierendem und metastasiertem Magenkrebs-Patienten Taxan-basierten First-Line-palliative Chemotherapie erhalten. Keine klinischen Auswirkungen von ERCC1 war in dieser Einstellung evident.
Schlüsselwörter Klasse III β-Tubulin (TUBB3) Exzisionsreparatur Quer Komplementierung der Gruppe 1 (ERCC1) Taxan Magen Neoplasie Metastasierung hintergrund und Magenkrebs ist eine der Hauptursachen für Krebs-Todesfälle. Obwohl die globale Inzidenz rückläufig ist, bleibt Magenkrebs sehr weit verbreitet in vielen asiatischen Ländern [1, 2]. Herkömmliche Behandlungen wie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie eine Rolle spielen, vor allem bei Patienten mit frühen Stadium der Erkrankung. Allerdings haben sie nur geringe Wirksamkeit bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem Magenkrebs Behandlung [3].
Molekulare und genetische Veränderungen Komplex in der Pathogenese von Magenkrebs sind. Viele verschiedene zelluläre Wege wichtige Rollen in der Magen-Krebsentstehung spielen kann, und die vorherrschende Fahrweges kann schwierig sein, zu beschreiben [4, 5]. Doch vor kurzem, HER-2-Überexpression und Amplifikation gezeigt wirksame prädiktive Marker bei Magenkrebs mit der Veröffentlichung der vielversprechenden Ergebnisse aus der Trastuzumab für Magenkrebs-Studie [6] zu sein. Predictive Biomarker zeigen den wahrscheinlichen Nutzen der Behandlung, während prognostischer Biomarker mit dem Überleben verbunden sind, die unabhängig von der Wirkung der Behandlung ist. Marker können prognostische und /oder prädiktive sein [7].
Taxane (Docetaxel und Paclitaxel) sind Anti-Krebs-Mittel, die an Mikrotubuli binden und induzieren hyperstabilization, einen Zellzyklusarrest und Apoptose verursacht [8, 9]. Sie sind weit verbreitet und wirksame chemotherapeutische Mittel in fortgeschrittenem Magenkrebs [10-16]. Klasse III β-Tubulin (TUBB3) wurde in verschiedenen Krebsarten [17] eine Rolle bei der Chemotherapie-Resistenz spielen gezeigt. Die Rolle der TUBB3 hat in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), und es hat sich gezeigt, werden im Zusammenhang mit Resistenz gegen anti-Tubulin-Agenzien, einschließlich Taxanen [18, 19] untersucht worden. TUBB3 ist auch ein prognostischer Faktor bei NSCLC. Allerdings hat die Rolle der TUBB3 in Magenkrebs nicht umfassend untersucht worden, obgleich sie bei der Behandlung von Magenkrebs ist wichtig Chemosensitivität mit dem Ziel der Verbesserung der Reaktionsrate und Gesamtüberleben (OS) vorherzusagen, und verhindert unnötige Nebenwirkungen und nutzlosen Behandlungen. So kann TUBB3 Regimen Magenkrebs Behandlung wichtige Informationen für die Planung.
Exzisionsreparatur Quer Komplementierung der Gruppe 1 (ERCC1) wurde ebenfalls in NSCLC untersucht worden. Es ist ein prognostischer Marker für reseziert NSCLC und ein Prädiktor für einen Mangel an Nutzen aus Platin-basierte adjuvante Chemotherapie [20, 21]. Die Rolle der ERCC1 in fortgeschrittenem Magenkrebs wurde nicht umfassend bewertet worden. Es gibt einen Bericht, dass ein hohes Maß an ERCC1 Expression in Magenkrebs was darauf hindeutet, kann mit einer schlechten Überleben und ein Mangel an Reaktion auf Cisplatin [22] in Verbindung gebracht werden; aber seine Rolle bleibt umstritten.
In dieser Studie untersuchten wir die Bedeutung von TUBB3 und ERCC1 in rezidivierenden und metastasierten Patienten Magenkrebs First-Line-palliative Chemotherapie erhalten. Die Chemotherapien bestand aus Taxan (Paclitaxel oder Docetaxel) und Cisplatin. Das Ziel dieser Studie war es, die Rolle der TUBB3 und ERCC1 als prädiktiver oder prognostische Marker in Taxan + Cisplatin-Chemotherapie zu bestimmen.
Methoden
Patienten
Wir haben die Fälle von 146 Patienten mit inoperablen rezidivierendem oder metastasierendem Adenokarzinom des Magens überprüft die wurden mit Taxan-basierten First-Line-palliative Chemotherapie zwischen Januar 2004 und Dezember 2010 im Chonnam National University Hwasun Hospital (Gwangju, Korea) behandelt und deren Paraffinwachs eingebetteten Tumorgewebe bei der Diagnose und medizinische Aufzeichnungen vorhanden waren (Abbildung 1). Wir haben endoskopische Biopsie-Proben in Fällen zunächst Patienten mit metastasiertem, während reseziert Proben nach kurativer Resektion bei Rezidiv verwendet wurden. Die Patienten wurden mit einer Kombination von Endoskopie inszeniert, tomographischen Scans der Brust und Bauch, und der Positronen-Emissions-Tomographie oder Knochen-Scans berechnet, wenn klinisch indiziert. Daten in Bezug auf Patientendaten, chemotherapeutische Therapie, Chemotherapie Reaktion, progressionsfreies Überleben (PFS) und OS wurden von medizinischen Aufzeichnungen Überprüfung erhalten. Abbildung 1 Einschreibung.
Chemotherapie
Die Chemotherapien von Zyklen von Taxan (Paclitaxel oder Docetaxel) bestand und Cisplatin. Insgesamt erhielt 131 Patienten PC Chemotherapie, bestehend aus Paclitaxel (175 mg /m 2 von Taxol, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, New York, NY, USA) und Cisplatin (75 mg /m 2) Tag 1, während 15 Patienten DC Chemotherapie erhalten, bestehend aus Docetaxel (75 mg /m 2 von Taxotere, Sanofi Aventis, Paris, Frankreich) und Cisplatin (75 mg /m 2) am Tag 1 Jedes Regime alle 3 Wochen wiederholt.
der Zeitplan bis zum Auftreten von Krankheitsprogression wurde wiederholt, Mangel an klinischer Nutzen, unannehmbare Toxizität oder Patienten Ablehnung. Hämatologische und nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse wurden ausgewertet. Das Management von unerwünschten Ereignissen und anschließende Dosisreduktion von chemotherapeutischen Mitteln wurde in herkömmlicher Weise durchgeführt. Insgesamt 92 Patienten erhielten eine Volldosis intensive Chemotherapie, während 54 Patienten eine Modifikation der Dosis oder Chemotherapie Intervall erforderlich.
Response-Auswertung
Die Reaktion der klinischen Tumor wurde radiologisch durch Computertomographie nach jeweils zwei Kurse der Chemotherapie beurteilt, nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (ver. 1.0) [23]. PFS wurde als die Zeit vom Beginn der Chemotherapie bis hin zur Dokumentation der Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache definiert, je nachdem, was zuerst eintrat. Wenn weder Ereignis zum Zeitpunkt des letzten Datensatzes aufgetreten war, wurde der Patient zu diesem Zeitpunkt zensiert. OS wurde von Beginn der Chemotherapie zu Tod jeglicher Ursache berechnet.
Dieses Studienprotokoll wurde von der Institutional Review Board of Chonnam National University Medical School Forschungsinstitut überprüft und genehmigt. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Patienten vor ihrer Aufnahme in die Studie erhalten.
Immunhistochemische Färbung für TUBB3 und ERCC1
Immunhistochemische Färbung für TUBB3 und ERCC1 durchgeführt wurde, auf Paraffinwachs-eingebetteten Gewebeschnitten. Die Abschnitte (4 &mgr; m) wurden mit destilliertem Wasser entparaffiniert, rehydriert, gespült und mit Tris-gepufferter Kochsalzlösung gewaschen. Antigen-Retrieval wurde unter Verwendung eines hitzeinduzierten Epitopdemaskierung Verfahren durchgeführt. (; Biotek Solutions, Tucson, AZ, USA Ventana) Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplexe wurden unter Verwendung von Diaminobenzidin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) als Chromogen mit einem Streptavidin-Meerrettich-Peroxidase-Detektionssystems identifiziert. Ein Kaninchen monoklonaler Antikörper gegen TUBB3 (Klon EP1331Y, 1: 250; Abcam PLC, Cambridge, UK) und einem monoklonalen Maus-Antikörper gegen ERCC1 (Klon 8 F1, 1: 100; Abcam PLC) wurden als primäre Antikörper verwendet. Antikörper, Verwendung und alle nachfolgenden Schritte wurden entsprechend den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Die immunhistochemische Färbung wurde für Proben, bei inkonsistenten Ergebnissen wiederholt. H-Scores ≥ 4 (Medianwert für beide TUBB3 und ERCC1) für TUBB3 und ERCC1 als Expression auf hohem Niveau eingestuft wurden.
Mikroskopische Analysen
Alle der Immunfärbung Ergebnisse wurden von zwei unabhängigen Pathologen (JHL und KHL) bewertet die hatte keine Kenntnis von den klinischen Daten der Patienten. Die TUBB3 und ERCC1 Färbeintensitäten (zytoplasmatische Färbung für TUBB3 und Kernfärbung für ERCC1) wurden auf einer Skala von 0 bis 2 (0 = keine, 1 = schwach, und 2 = stark) bewertet, neben nicht-malignen Zellen als Referenz verwendet wird. Der Anteil der positiven Tumorzellen wurden ausgewertet und der Anteil Score wurde auf TUBB3 und ERCC1 (0 bei 0%, 1, wenn 1-10%, 2, wenn 11-50%, und 3, wenn 51-100%) zurückzuführen. Dieser Anteil Score wurde durch die Färbungsintensität multipliziert, um eine endgültige semi-quantitative H-Score für TUBB3 und ERCC1 [24]
.
Statistische Analyse für die Aufnahme in das Modellvariablen zu erhalten, waren Alter, Geschlecht, Tumorlokalisation, histologische Klasse, Lauren-Klassifikation, Krankheitsstatus, Lebermetastasen, Knochenmetastasen, peritoneale Metastasen, Chemotherapie Reaktion, chemotherapeutische Therapie, Anzahl der beteiligten Organe, TUBB3 Ausdruck und ERCC1 Ausdruck. Ein Vergleich von klinischen Parametern wurde mit Pearson-Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test, als angemessen bewertet. Odds Ratios (OR) mit Konfidenzintervall (CI) für kategoriale Ergebnisse wurden unter Verwendung eines binären logistischen Regressionsmodells berechnet. Die Kaplan-Meier-Methode wurde verwendet, PFS-Kurven zu konstruieren. Die Unterschiede zwischen den Überlebenskurven wurden mit dem Log-Rank-Test getestet. Zur Identifizierung deutlich unabhängige Faktoren die Prognose eines Patienten bezogen, haben wir Cox Proportional Hazard-Analyse mit einer stufenweise vorwärts Verfahren
Alle statistischen Tests wurden zweiseitig, und P
<. 0,05 wurden als statistisch signifikant anzuzeigen. Alle Analysen wurden mit SPSS-Software durchgeführt (Version 17.0;. SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Ergebnisse | Patientencharakteristika
Die demographischen Angaben der Patienten sind in Tabelle 1 Insgesamt präsentiert , 146 Patienten erhielten eine Taxan-basierte First-Line-palliative Chemotherapie. Das mittlere Alter der Patienten betrug 56 (Bereich 19-75) Jahre; die Studienpopulation umfasste 104 Männer (71,2%) und 42 Frauen (28,8%). die histopathologische Klassifikation In Bezug auf 86 (59,0%) waren Darm-, 43 (29,4%) waren diffus, und 17 (11,6%) wurden gemischt-Typ. Insgesamt 90 Patienten (61,6%) hatten zunächst metastasierten Erkrankung und 56 Patienten (38,4%) hatten erneut auftretende Erkrankung wird nach kurativer Resektion. Insgesamt wurden 766 Behandlungszyklen geliefert, mit einer mittleren Anzahl von fünf Zyklen pro Patient (Bereich 1-15). Insgesamt 9 Patienten (6,2%) erhielten mehr als zehn Zyklen von chemotherapy.Table 1 Patientencharakteristika
Low-Level-TUBB3 Ausdruck
hoher Ebene TUBB3 Ausdruck
P
H-Score 1-3
H-Score 4-6
Alter
< 56
32 (44,4)
40 (55,6)
0,105
≥ 56
37 (50,0)
37 (50,0)
Sex
männlich
49 (47.1)
55 (52,9)
1 weiblich
20 (47,6)
22 (52,4)
Lage
GEJ-Cardia
9 (56,3)
7 (43,8)
0.8
Körper
42 (45,7) 50
(54,3)
Antrum
18 (47,4)
20 (52,6)
Differenzierung
Nun, mäßig
15 (41,7)
21 (58,3)
0,45
Poorly, Siegelring Zelle
54 (49,1)
56 (509)
Lauren Klassifizierung
Intestinale
41 (47,7)
45 (52,3)
0.211
Diffuse
17 (39,5) 26
(60,5)
Mixed
11 ( 64.7)
6 (35,3)
Krankheitsstatus
Initial Metastasierung
41 (45,6)
49 (54,4)
0.614
Rezidive nach kurativer Resektion
28 (50,0
) 28 (50,0)
Metastasiertem Seite
Leber
Ja
20 (48,8)
21 (51,2)
0.855
Kein
49 (46,7)
56 (53,3)
Peritoneum
Ja
35 (53,0)
31 (47,0)
0.245
No
34 (42,5) 46
(57,5 )
Knochen
Ja
5 (50,0)
5 (50,0)
1 Nr
64 (47,1)
72 (52,9)
Chemotherapie Antwort
CR + PR
34 (54,8)
28 (45,2)
0.133
SD + PD
35 (41,7)
49 (58,3)
chemotherapeutischen Regime
Paclitaxel und Cisplatin
58 (44,3)
73 (55,7)
0,053
Docetaxel und Cisplatin
11 (73,3)
4 (26,7)
Nr der beteiligten Organe
1 41 (41,8)
57 (58,2)
0.107
2 25 (61,0)
16 (39,0)
≥ 3
3 (42,9)
4 (57,1)
ERCC1 H-Score
1-3
36 (52,9)
32 (47,1)
0.245
4-6
33 (42,3)
45 (57,7)
GEJ
, Magen-Darm-Übergang; CR
, vollständige Antwort; PR
, partielles Ansprechen; SD
, stabile Erkrankung; PD
, progressive Krankheit; TUBB3
, Klasse III β-Tubulin; ERCC1
, Exzisionsreparatur Quer Komplementierungsgruppe 1.
TUBB3 und ERCC1 Ausdruck
Von den 146 Archivproben, 77 (52,7%) und 78 (53,4%) eine hohe Expression von TUBB3 und ERCC1 zeigte, beziehungsweise. Die Immunfärbung Muster für TUBB3 waren zytoplasmatischen, während die ERCC1 Expressionsmuster in den Tumorzellen Kern waren (Abbildung 2) Der Ausdruck Status von TUBB3 und ERCC1 nicht miteinander (P
= 0,245) korrelieren. Abbildung 2 Repräsentative Beispiele für Klasse III β-Tubulin (TUBB3) und Exzisionsreparatur Quer Komplementierung der Gruppe 1 (ERCC1) immunostaining (× 200). (A) TUBB3 H-score < 4. (B) TUBB3 H-Score = 6 (C) ERCC1 H-score < 4. (D) ERCC1 H-Score = 6.
Korrelationen zwischen der Expression von TUBB3 und ERCC1 und klinisch-pathologischen Parameter
keine klinischen Parameter wurde mit TUBB3 Expression assoziiert untersucht. ERCC1-Expression wurde nur mit Response-Rate in Verbindung gebracht. Die Ansprechrate (CR + PR) auf die Chemotherapie lag bei 44%. Patienten mit hohem Niveau ERCC1 Ausdruck zeigten eine signifikant niedrigere Ansprechrate als Patienten mit Low-Level-ERCC1 Ausdruck (24,4 vs. 63,2%, P
= 0,001). High-level TUBB3 Expression wurde mit einer niedrigeren Reaktionsrate assoziiert, aber nicht signifikant (36,4 vs. 49,3%, p = 0,115
). Durch die multivariate Analyse, Chemotherapie Reaktion unter Berücksichtigung, war ERCC1 ein negativer prädiktiver Marker für die Ansprechrate (adjustierte OR 5,038, 95% CI 2,44 bis 10,37, P
= 0,001).
Expression von TUBB3 und ERCC1 und dem klinischen Ergebnis
die mediane Follow-up-Dauer (vom ersten Besuch zum Tod oder zu dem Zeitpunkt des letzten Follow-up) betrug 23,7 Monate (Bereich: 4,9-75,4 Monate). Sechs Patienten waren zum Zeitpunkt der Analyse am Leben. Die mediane PFS und OS der Patienten waren 4,4 Monate (95% CI 3,74-5,11) und 13,1 Monate (95% CI 10,5-15,6) sind. P
= 0,001;; Tabelle 2 Univariate Analysen der klinischen Parametern und PFS und OS in Tabelle 2. In der univariaten Analyse wurde auf hohem Niveau TUBB3 Expression signifikant mit einem kürzeren PFS (Median 3,6 vs. 6,7 Monate im Zusammenhang gezeigt werden und Abbildung 3). (; P = 0,769
13,1 vs. 13,1 Monate) OS wurde nicht mit TUBB3 Ausdruck Status verbunden. ERCC1 zeigten keine klinische Wirkung auf PFS oder OS. PFS betrug 3,8 Monate in der High-Level-ERCC1 Ausdruck Gruppe und 5,2 Monate in der Low-Level-Ausdruck-Gruppe (p = 0,28
). OS war 12,7 Monate in der High-Level-ERCC1 Ausdruck Gruppe und 13,5 Monate in der Low-Level-Ausdruck-Gruppe (p = 0,916
). In der multivariaten Analyse war auf hohem Niveau TUBB3 Ausdruck ein unabhängiger prognostischer Faktor für arme PFS (HR 2,74, 95% CI 1,91-3,91, P
= 0,001). Keine klinischen Parameter geprüft wurde signifikant mit PFS oder OS verbunden. Weder TUBB3 noch ERCC1 vorhergesagt OS. Abbildung 3 PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs nach der Expression von Klasse III β-Tubulin (TUBB3) (Hoch- vs. Low-Level-Expression; 3,63 vs. 6,67 Monate, P
= 0,001) (durchgezogene Linie, Low -Level TUBB3 Ausdruck; gepunktete Linie, High-Level TUBB3 Ausdruck)
Tabelle 2 Univariate Analyse von PFS und OS
MPFs (95% CI)
P

mOS (95% CI)
P
Alter
< 56
4,07 (3,27-4,87)
0.937
12,73 (9,46-15,99)
0.453
≥ 56
4,70 (3,35-6,04)
13.10 (10,10-16,09)
Sex
Male
4,27 (3,49-5,04)
0,915
12.10 (10,43-13,76)
0.072
weiblich
4,43 (2,02-6,83)
15.37 (11,48-19,25)
Ort
GEJ-Cardia
3,83 (1,16-6,49)
0.926
14.03 (4,50-23,55)
0.903
Körper
4.7 (3,95-5,44)
12.37 (9,17-15,56)
Antrum
3,93 (0,47-4,38)
14.17 (11,14-17,19)
Differenzierung
Nun, mäßig differenzierten
3,83 (3,49-4,16)
0.530
12.10 (7,79-16,40)
0.200
Poorly, Siegelring-Typ
4,67 (3,77-5,56)
13.13 (10,19-16,06)
Lauren Klassifizierung
Intestinale
4,20 (3,29-5,10)
0.479
13.10 (9,95-16,24)
0.626
Diffuse
4,27 (2,85-5,68)
13.13 (9,62-16,63)
Mixed
4,93 (2,20-7,65)
11.70 (2,55-20,84)
Recurrence
Krankheitsstatus nach kurativer Resektion
4,20 (3,13-5,26)
0.714
12.10 (9,69-14,50)
0.962
Anfängliche Metastasierung
4,43 (3,36-5,49)
14.17 (11,10-17,23)
Ja
Lebermetastasen
4,70 (2,89-6,50)
0.537
14,03 (9,13 bis 18,9)
0.586
Kein
4,27 (3,49-5,04)
13.10 (10,06-16,14)
Knochenmetastasen
Ja
4,70 (0,82-8,57)
0.368
9,77 (4,92-14,62)
0.685
Kein
4,27 (3,53-5,00)
13.13 ( 10,76-15,49)
Peritoneal Metastasierung
Ja
4,57 (2,97-6,16)
0.249
12,73 (9,04-16,41)
0.887
Kein
3,97 (3.15- 4.78)
13.10 (9,81-16,38)
Chemotherapie Antwort
CR, PR
4,73 (3,12-6,33)
0.341
11,43 (8,06-14,80)
0,192
SD,
3,97 (3,16-4,77)
15.03 (12,33-17,72)
chemotherapeutischen Regime
Paclitaxel /Cisplatin
4,07 (3,52-4,61)
0.224
12.37 (10,23-14,50)
0.221
Docetaxel /Cisplatin
6,50 (5,71-7,28)
17.87 (14,42-21,31)
Nr der beteiligten Organe
1 3,97 (3,17-4,76)
0.220
12.10 (9,15-15,04)
0.570 2
4,73 (2,76-6,70)
15.13 (10,11-20,14)
≥ 3
7,07 (0,00-16,05)
12.40 (9,91-14,88)
TUBB3
Hochexpression
3,63 (3,37-3,88)

13.13 (9,88-16,37)
0.769
Low-Level-Expression
6,67 (5,65-7,68)
13.10 (8,83-17,36)
ERCC1
Hochrangigen Ausdruck
3,77 (3,54-3,99)
0.280
12,70 (9,45-15,94)
0,916
Low-Level-Expression
5,23 (3,74-6,71)
13,53 (10.10- 16,95)
MPFs
, medianes progressionsfreies Überleben; mOS
, mediane Gesamtüberleben; GEJ
, Magen-Darm-Übergang; CR
, vollständige Antwort; PR
, partielles Ansprechen; SD
, stabile Erkrankung; PD
, progressive Krankheit; TUBB3
, Klasse III β-Tubulin; ERCC1
, Exzisionsreparatur Quer Komplementierungsgruppe 1.
Diskussion
Tubulin-Bindemittel sind eine wichtige Klasse von Verbindungen im Bereich der antineoplastischen Chemotherapie, mit breiter Aktivität sowohl soliden Tumoren und hämatologischen Malignitäten [ ,,,0],14, 25]. Diese Mittel blockieren die Zellteilung durch die mitotische Spindel verhindert wird. Taxane (Paclitaxel und Docetaxel) fördern, die Polymerisation von gereinigtem Tubulin in vitro
bei hohen Konzentrationen und der Anteil an polymerisierten Tubulin in Zellen verbessern. Somit sind sie als Mikrotubulus-Stabilisierungsmittel bezeichnet worden ist.
Verschiedene Mechanismen wurden berichtet in Resistenz gegen Tubulin-Bindemittel einbezogen werden. Man ist TUBB3 Überexpression. Viele präklinischen Studien haben gezeigt, dass ein hohes Maß an TUBB3 Ausdruck mit Taxan Widerstand verbunden sind, in den verschiedenen Linien menschlicher Krebszellen, einschließlich Lungen-, Eierstock-, Prostata-, Brust- und Bauchspeicheldrüse [26-29].
NSCLC, TUBB3 gilt als sein ein prädiktiver Marker für die Chemotherapie und als prognostischer Marker zur gleichen Zeit. Das heißt, eine hohe Expression von TUBB3 mit einer schlechteren Ansprechen auf Chemotherapie, schnellere Fortschreiten der Krankheit verbunden sind, und schlimmer Überleben bei NSCLC-Patienten [18, 19, 30]. Mehrere klinische Studien haben die prognostische oder prädiktive Wert der TUBB3 Expression bei Patienten mit Eierstock-, Gebärmutterhals-, oder Brustkrebs beurteilt. Die meisten dieser Studien haben, dass TUBB3 Ausdruck gezeigt mit dem Widerstand verbunden ist, Bindemittel, eine schlechte Prognose, oder beides [17] an Tubulin. Koh et al. [31] berichteten auch, dass TUBB3-positiven Patienten niedrigere Ansprechraten zeigte, und dass die PFS und OS Zeiten waren kürzer bei Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom Plattenepithel-Aufnahme Induktions-Chemotherapie.
Taxane sind bei Magenkrebs weit verbreitet, und die Identifizierung von prädiktiven Marker für spezifische Medikamente würden bei der Anpassung der Therapie an das spezifische Profil der einzelnen Patienten und Tumoren von Nutzen sein. Eine kleine Kohortenstudie von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs, die präoperative Docetaxel-basierte Chemotherapie erhielten, zeigten eine Korrelation zwischen TUBB3 Ausdruck und einem schlechten Ansprechen auf die Chemotherapie [32]. Lu et al. [33] analysierten Ausdruck TUBB3 mRNA bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs empfangen First-Line-Paclitaxel plus Capecitabin-Chemotherapie (wie durch quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion bestimmt). Sie zeigten, dass auf hoher Ebene TUBB3 Expression signifikant mit einer niedrigeren Ansprechrate und kürzere PFS und OS verbunden war.
In dieser Studie eine hohe Expression von TUBB3 wurde mit einer kürzeren PFS und eine Tendenz, assoziiert eine reduzierte Reaktion auf müssen Chemotherapie, wurde aber nicht mit OS in rezidivierendem oder metastasierendem Magenkrebs Patienten, die Taxan-basierten First-Line-palliative Chemotherapie.
OS von vielen klinischen Faktoren beeinflusst wurde, einschließlich Performance-Status, Chemotherapie Second-Line-und Co-Morbiditäten, bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs empfangen palliative Chemotherapie [34]. OS mit den gleichen klinischen Faktoren in dieser Studie betroffen.
ERCC1 kann, ist derzeit Gegenstand von Ermittlungen bei Magenkrebs, aber der Einfluss von ERCC1 Ausdruck bleibt umstritten. Mehrere neuere Berichte gezeigt, dass eine hohe Expression von ERCC1 mit Platin Beständigkeit und eine schlechte rezidivfreie Überleben und OS bei Magenkrebs korreliert [35, 36]. Im Gegensatz dazu haben andere Studien gezeigt, dass die Low-Level-ERCC1 Ausdruck mit schlechten Überlebens oder zeigte keine Korrelation mit dem Überleben [37, 38] korreliert. Diese scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse können in den Tumoren analysiert, um Variation der chemotherapeutische Protokolle und /oder mit den verschiedenen Techniken zur biologischen Variation in Beziehung gesetzt werden verwendet, um die Expression ERCC1 beurteilen.
In dieser Studie hatten ERCC1 keine Wirkung auf PFS oder OS und wurde nur mit dem klinischen Ansprechen auf die Chemotherapie in Verbindung gebracht. Es ist eine klinische Studie, dass Paclitaxel zeigt helfen ERCC1 bezogenen Platin Widerstand bei Eierstockkrebs [39] lindern kann. Cisplatin-Monotherapie ist nicht allgemein verwendet wird; Taxan-Monotherapie ist zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs zu behandeln [40, 41]. So Paclitaxel eine größere Rolle als Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs mit Taxan-Cisplatin-Chemotherapie behandelt spielen könnte.
Trotz der prädiktive Bedeutung von TUBB3 Ausdruck zeigt, hat die vorliegende Studie mehrere potenzielle Einschränkungen. Erstens war es eine retrospektive Analyse von einer einzigen Institution. Daher könnte die Chemotherapie Dosis und von Patient unterschiedlich sein nach den individuellen Patienten Organfunktion zu Patient, Verträglichkeit und Toxizitätsprofile. Zweitens enthalten diese Studie einen etwas heterogenen Patientenpopulation. Unter 146 Patienten, 90 zunächst mit metastasierten Erkrankung präsentiert, während 56 Rezidiven nach kurativer Resektion hatte. Drittens TUBB3 Ausdruck nicht mit anderen klinischen Parametern wie histologischen Grad oder Lauren Einstufung korrelieren. Schließlich ist es möglich, dass die immunhistochemischen Färbung Ergebnisse der Vorbehandlung endoskopische Biopsie-Proben oder reseziert Proben nicht mit denen des gesamten Primärtumor oder metastasiertem Gewebe korrelierte.
Weitere prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien notwendig, um die wahre Bedeutung zu identifizieren TUBB3 und ERCC1 in der Prognose von Magenkrebs. Randomisierte klinische Studien können entfallen Störvariablen auch wie Patienten Performance-Status.
Schlussfolgerungen
Abschließend in fortgeschrittenem Magenkrebs, TUBB3 war ein prädiktiver Marker für Taxan-Cisplatin-Chemotherapie. ERCC1 wurde nicht mit PFS oder OS verbunden. Immunhistochemische Analyse der Vorbehandlung Biopsien für TUBB3 kann bei der Auswahl geeigneter Chemotherapien wertvolle Informationen zu liefern Onkologen
Abkürzungen
TUBB3.
Klasse III β-Tubulin
ERCC1:
Exzisionsreparatur Quer Komplementierungsgruppe 1
PFS:
progressionsfreie Überleben
OS:
Gesamt-Überleben
NSCLC:
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
OR:
Odds ratio

HR:
Hazard Ratio
CI:.
Konfidenzintervall
Erklärungen
Danksagungen kaufen Wir danken Ji-Hee Lee und Mi-Ra Park für die Antikörper-Färbung durchgeführt wird. Wir danken auch Kyung-Hwa Lee und Jae-Hyuk Lee analysiert die pathologische Daten durch.
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Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
Autoren Beiträge
JEH entwarf das Manuskript. JYH, KK, SHK, WYC, MJK und SHJ gesammelt, um die klinischen Daten. JEH, HJS, WKB, SHC, und IJC geführt, um die Chemotherapie und das Manuskript überarbeitet. ECH einen besonderen Beitrag zur statistischen Analyse. KHL und JHL analysiert die pathologischen Daten. IJC konzipiert der Studie und hat den endgültigen Manuskript. Alle Autoren gelesen und genehmigt haben das endgültige Manuskript.

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