Klasse III β-tubulin er en prædiktiv markør for taxan kemoterapi i recidiverende og metastatisk gastrisk cancer

klasse III β-tubulin er en prædiktiv markør for taxan kemoterapi i recidiverende og metastatisk mavekræft
Abstract
Baggrund
klasse III β-tubulin (TUBB3) er en prognostisk markør i forskellige tumorer, men rolle TUBB3 i fremskreden mavekræft er ikke klart defineret. Vi analyserede betydningen af ​​TUBB3 udtryk, sammen med, at af excision reparation tværs komplementering gruppe 1 (ERCC1) i tilbagevendende og metastatisk gastrisk kræft patienter, der får taxan-baserede first-line palliativ kemoterapi.
Metoder
Vi anmeldt sagerne af 146 patienter med fremskreden gastrisk adenocarcinom, der modtog taxan-baserede first-line palliativ kemoterapi mellem 2004 og 2010 på Chonnam National University Hwasun Hospital (Gwangju, Sydkorea). Immunohistokemisk farvning for TUBB3 og ERCC1 blev udført under anvendelse paraffin-indlejrede tumorvæv. Vi evaluerede patienternes respons på kemoterapi, progressionsfri overlevelse (PFS), og samlet overlevelse (OS).
Resultater
I alt 146 patienter med fremskreden mavekræft fik docetaxel og cisplatin (n = 15) eller paclitaxel og cisplatin (n = 131). Den mediane PFS var signifikant kortere for patienter med højt niveau TUBB3 udtryk end for patienter med lav-niveau TUBB3 udtryk (3.63 vs. 6,67 måneder, P
= 0,001). OS var ikke associeret med TUBB3 udtryk (13.1 vs. 13,1 måneder, P
= 0,769). Ved multivariat analyse blev kun TUBB3 relateret til en kortere PFS (HR 2,74, 95% CI 1,91-3,91, P
= 0,001). Patienter med højt niveau ERCC1 udtryk viste en lavere responsrate end patienter med lav-niveau ERCC1 udtryk (24 vs. 63,2%, P
= 0,001); Men ERCC1 havde nogen klinisk effekt på PFS eller OS.
Konklusioner
TUBB3 var en stærk prædiktiv markør i tilbagevendende og metastatisk gastrisk kræft patienter, der får taxan-baserede first-line palliativ kemoterapi. Ingen klinisk effekt af ERCC1 var tydelig i denne indstilling.
Nøgleord
klasse III β-tubulin (TUBB3) Excision reparation tværs komplementering gruppe 1 (ERCC1) taxan Mave neoplasma Metastase Baggrund
mavekræft er en af ​​de førende årsager til kræft-relaterede dødsfald. Selv om dens globale forekomst er faldende, mavekræft stadig meget udbredt i mange asiatiske lande [1, 2]. Konventionelle behandlinger såsom kirurgi, strålebehandling, og kemoterapi spiller en rolle primært hos patienter med tidlige fase sygdom. De har imidlertid kun en beskeden virkning ved behandling af patienter med tilbagevendende eller metastatisk gastrisk cancer [3].
Molecular og genetiske ændringer er komplekse i patogenesen af ​​mavekræft. Mange forskellige cellulære veje kan spille vigtige roller i gastrisk carcinogenese, og den fremherskende drivende pathway kan være vanskeligt at afgrænse [4, 5]. Men for nylig, HER-2 overekspression og forstærkning viste sig at være effektive prædiktive markører i mavekræft med udgivelsen af ​​lovende resultater fra Trastuzumab for mavekræft forsøg [6]. Prædiktive biomarkører angiver de forventede fordele ved behandlingen, hvorimod prognostiske biomarkører er forbundet med overlevelse, der er uafhængig af behandlingseffekt. Markører kan være prognostisk og /eller intelligent [7].
Taxaner (docetaxel og paclitaxel) er anticancermidler, som binder til mikrotubuli og inducerer hyperstabilization, forårsager en cellecyklusstandsning og apoptose [8, 9]. De er meget udbredt og effektive kemoterapeutiske stoffer i fremskreden ventrikelkræft [10-16]. Klasse III β-tubulin (TUBB3) er blevet vist at spille en rolle i kemoterapi modstand i forskellige cancertyper [17]. Rolle TUBB3 er blevet undersøgt i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og det har vist sig at være associeret med resistens over for anti-tubulin midler, herunder taxaner [18, 19]. TUBB3 er også en prognostisk faktor i NSCLC. Men den rolle TUBB3 i mavekræft er ikke blevet bredt undersøgt, selv om det er vigtigt i behandlingen af ​​mavekræft at forudsige kemosensitivitet med det mål at forbedre svarprocenten og samlet overlevelse (OS), og forhindre unødvendige bivirkninger og ubrugelig behandlinger. Således kan TUBB3 give vigtige oplysninger til planlægning mavekræft behandlingsregimer.
Excision reparation tværs komplementering gruppe 1 (ERCC1) er også blevet undersøgt i NSCLC. Det er en prognostisk markør for resekteres NSCLC og en indikator for manglende udbytte af platin adjuverende kemoterapi [20, 21]. Rolle ERCC1 i fremskreden mavekræft er ikke blevet grundigt evalueret. Der er en rapport tyder på, at høje niveauer af ERCC1 udtryk i mavekræft kan være forbundet med dårlig overlevelse og manglende respons på cisplatin [22]; Men dens rolle stadig kontroversielt.
I denne undersøgelse, analyserede vi betydningen af ​​TUBB3 og ERCC1 i tilbagevendende og metastatisk gastrisk kræftpatienter modtager første-line palliativ kemoterapi. De kemoterapeutiske regimener anvendte bestod af taxan (paclitaxel eller docetaxel) og cisplatin. Formålet med denne undersøgelse var at fastlægge den rolle, TUBB3 og ERCC1 som prædiktive eller prognostiske markører i taxan + cisplatin kemoterapi.
Metoder
Patienter
Vi anmeldt tilfælde af 146 patienter med inoperabel recidiverende eller metastatisk gastrisk adenocarcinom som blev behandlet med taxan-baserede first-line palliativ kemoterapi mellem januar 2004 og december 2010 Chonnam National University Hwasun Hospital (Gwangju, Sydkorea), og hvis paraffin-indstøbt tumorvæv ved diagnose og medicinske journaler var til rådighed (figur 1). Vi brugte endoskopiske biopsipræparater i tilfælde af oprindeligt metastatiske patienter, mens resektion prøver blev anvendt i tilfælde af tilbagefald efter helbredende resektion. Patienterne blev iscenesat ved hjælp af en kombination af endoskopi, CT-scanninger af brystet og maven, og positronemissionstomografi eller knogle scanninger, når det er klinisk indiceret. Data om patientdemografi, kemoterapeutisk regime, kemoterapi respons blev progressionsfri overlevelse (PFS), og OS opnås ved journal gennemgang. Figur 1 Tilmelding.
Kemoterapi
Den kemoterapi bestod af cyklusser af taxan (paclitaxel eller docetaxel) og cisplatin. I alt 131 patienter modtog PC kemoterapi, bestående af paclitaxel (175 mg /m 2 Taxol; Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, New York, NY, USA) og cisplatin (75 mg /m 2) på dag 1, mens 15 patienter fik DC kemoterapi, bestående af docetaxel (75 mg /m 2 i Taxotere, Sanofi Aventis, Paris, Frankrig) og cisplatin (75 mg /m 2) på dag 1. Hver regime blev gentaget hver 3. uge.
tidsplanen blev gentaget, indtil forekomst af sygdomsprogression, mangel på klinisk fordel, uacceptabel toksicitet, eller patienten afslag. Hæmatologiske og ikke-hæmatologiske bivirkninger blev evalueret. Forvaltningen af ​​bivirkninger og efterfølgende reduktion af kemoterapeutiske midler dosis blev udført på konventionel måde. I alt 92 patienter fik fuld dosis intens kemoterapi, mens 54 patienter krævede en ændring af dosis eller kemoterapi interval.
Respons evaluering
kliniske tumor respons blev vurderet radiologisk ved computertomografi efter hver to kurser af kemoterapi, i henhold til de svar evalueringskriterier i solide tumorer (ver. 1.0) [23]. PFS blev defineret som perioden fra starten af ​​kemoterapi til dokumentation af sygdomsprogression eller død uanset årsag, alt efter hvad skete først. Hvis hverken begivenheden var opstået på tidspunktet for den sidste post blev patienten censureret på det tidspunkt. OS blev beregnet fra starten af ​​kemoterapi til død uanset årsag.
Denne undersøgelse protokol blev revideret og godkendt af Institutional Review Board of Chonnam National University Medical School Research Institution. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter før deres optagelse i undersøgelsen.
Immunhistokemisk farvning for TUBB3 og ERCC1
immunhistokemisk farvning for TUBB3 og ERCC1 blev udført på paraffin-vævssnit. Sektionerne (4 um) blev deparaffineret, rehydreret, skyllet med destilleret vand og vaskes med Tris-bufret saltvand. Antigen genfinding blev udført under anvendelse af en varme epitopgenfinding metode. Avidin-biotin peroxidase komplekser blev identificeret under anvendelse af diaminobenzidin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) som chromogenet med et streptavidin-peberrodsperoxidase detektionssystem (Ventana, Biotek Solutions, Tucson, AZ, USA). En kanin monoklonalt antistof mod TUBB3 (klon EP1331Y, 1: 250; Abcam PLC, Cambridge, UK) og et monoklonalt muse-antistof mod ERCC1 (klon 8 F1, 1: 100; Abcam PLC) blev anvendt som primære antistoffer. Antistof brug og alle efterfølgende trin blev udført i overensstemmelse med producentens anvisninger. Immunohistokemisk farvning blev gentaget for prøver giver inkonsistente resultater. H-scores ≥ 4 (median værdi for både TUBB3 og ERCC1) for TUBB3 og ERCC1 blev klassificeret som højt niveau udtryk.
Mikroskopisk analyse
Alle Immunofarvningen resultater blev vurderet af to uafhængige patologer (JHL og KHL) der ikke havde kendskab til patienternes kliniske data. De TUBB3 og ERCC1 farvningsintensiteter (cytoplasmatisk farvning for TUBB3 og nuklear farvning for ERCC1) blev gradueret på en skala fra 0 til 2 (0 = ingen, 1 = svag, og 2 = stærk), under anvendelse hosliggende ikke-maligne celler som reference. Procentdelen af ​​positive tumorceller blev evalueret, og en del score blev tilskrevet TUBB3 og ERCC1 (0, hvis 0%, 1 hvis 1-10%, 2 hvis 11-50%, og 3, hvis 51-100%). Denne andel point er ganget med farvningsintensitet at opnå en endelig semikvantitativ H-score for TUBB3 og ERCC1 [24].
Statistisk analyse
Variabler til inklusion i modellen var alder, køn, tumor placering, histologiske klasse, Laurens klassificering, sygdomsstatus, levermetastaser, knoglemetastaser, peritoneal metastase, kemoterapi respons, kemoterapeutiske regime, antal involverede organer, TUBB3 udtryk og ERCC1 udtryk. En sammenligning af klinisk-patologiske parametre blev evalueret med Pearsons chi-square test eller Fishers eksakte test, alt efter omstændighederne. Odds ratio (OR) med konfidensintervaller (CIS) for kategoriske resultater blev beregnet ved hjælp af en binær logistisk regressionsmodel. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at konstruere PFS kurver. Forskelle mellem overlevelseskurver blev testet under anvendelse af log-rank test. For at identificere uafhængige faktorer væsentligt relateret til patientens prognose, brugte vi Cox proportional risikoanalyse med en trinvis fremad procedure
Alle statistiske tests var to sider, og P
<.; 0,05 blev anset for at indikere statistisk signifikans. Alle analyser blev udført ved hjælp af SPSS software (ver 17,0;. SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).
Resultater
Patient karakteristika
Den demografiske oplysninger om patienter er vist i tabel 1. I alt , 146 patienter fik taxan-baserede first-line palliativ kemoterapi. Den mediane alder af patienterne var 56 (spændvidde, 19-75) år; undersøgelsespopulationen omfattede 104 mænd (71,2%) og 42 kvinder (28,8%). Hvad angår den histopatologiske klassifikation, 86 (59,0%) var intestinal, 43 (29,4%) var diffus, og 17 (11,6%) blev blandet-typen. I alt 90 patienter (61,6%) havde oprindeligt metastatisk sygdom, og 56 patienter (38,4%) havde tilbagevendende sygdom efter helbredende resektioner. I alt blev 766 behandlingscykler leveret, med en median antal fem cyklusser per patient (range, 1-15). I alt 9 patienter (6,2%) modtaget mere end ti cyklusser af chemotherapy.Table 1 patient karakteristika
Low-niveau TUBB3 udtryk
højt niveau TUBB3 udtryk
P
H-score 1-3
H-score 4-6
Age
< 56
32 (44,4)
40 (55,6)
0,105
≥ 56
37 (50,0)
37 (50,0)
Sex
Mand
49 (47.1)
55 (52,9)
1
Female
20 (47,6)
22 (52,4)
Beliggenhed
GEJ-Cardia
9 (56,3)
7 (43,8)
0,8
Krop
42 (45,7)
50 (54,3)
antrum
18 (47,4)
20 (52,6)
Differentiering
Nå, moderat
15 (41,7)
21 (58,3)
0,45
Dårligt, signetring celle
54 (49,1)
56 (509)
Lauren klassificering
Intestinal
41 (47,7)
45 (52.3)
0,211
Diffus
17 (39,5)
26 (60,5)
Blandet
11 ( 64,7)
6 (35,3)
Sygdomsstatus
Initial metastase
41 (45,6)
49 (54,4)
0,614
tilbagefald efter kurativ resektion
28 (50,0 )
28 (50,0)
Metastatisk websted
Lever
Ja
20 (48,8)
21 (51,2)
0,855
Ingen
49 (46,7)
56 (53,3)
bughinde
Ja
35 (53,0)
31 (47,0)
0,245
Ingen
34 (42,5)
46 (57,5 )
Bone
Ja
5 (50,0)
5 (50,0)
1
Ingen
64 (47,1)
72 (52,9)
kemoterapi svar
CR + PR
34 (54,8)
28 (45,2)
0,133
SD + PD
35 (41,7)
49 (58,3)
Chemotherapeutic regime
Paclitaxel og cisplatin
58 (44,3)
73 (55,7)
0,053
Docetaxel og cisplatin
11 (73,3)
4 (26,7)
No. af involverede organer
1
41 (41,8)
57 (58,2)
0,107
2
25 (61,0)
16 (39,0)
≥ 3
3 (42,9)
4 (57,1)
ERCC1 H-score
1-3
36 (52,9)
32 (47,1)
0,245
4-6
33 (42,3)
45 (57,7)
GEJ
, mave vejkryds; CR
, komplet respons; PR
, partielt respons; SD
, stabil sygdom; PD
, fremadskridende sygdom; TUBB3
, klasse III β-tubulin; ERCC1
, excision reparation tværs komplementering gruppe 1.
TUBB3 og ERCC1 udtryk
Af de 146 arkivers prøver, 77 (52,7%) og 78 (53,4%) viste højt niveau udtryk for TUBB3 og ERCC1, henholdsvis. Immunofarvningen mønstre for TUBB3 var cytoplasmatisk, mens ERCC1 ekspressionsmønstre i tumorcellerne var nukleare (Figur 2) Udtrykket status TUBB3 og ERCC1 korrelerede ikke med hinanden (P
= 0,245). Figur 2 Repræsentative eksempler på klasse III β-tubulin (TUBB3) og excision reparation tværs komplementering gruppe 1 (ERCC1) immunfarvning (× 200). (A) TUBB3 H-score < 4. (B) TUBB3 H-score = 6. (C) ERCC1 H-score < 4. (D) ERCC1 H-score = 6.
Korrelationer mellem ekspressionen af ​​TUBB3 og ERCC1 og klinisk-patologiske parametre
Ingen klinisk parameter undersøgte var forbundet med TUBB3 udtryk. ERCC1 udtryk kun blev associeret med svarprocent. Svarprocenten (CR + PR) til kemoterapi var 44%. Patienter med højt niveau ERCC1 udtryk viste signifikant lavere responsrater end patienter med lav-niveau ERCC1 udtryk (24,4 vs. 63,2%, P
= 0,001). Højt niveau TUBB3 udtryk var forbundet med en lavere responsrate, men ikke signifikant, så (36,4 vs. 49,3%, P
= 0,115). Ved multivariat analyse, overvejer kemoterapi reaktion, ERCC1 var en negativ prædiktiv markør for responsrate (justeret OR 5,038, 95% CI 2,44-10,37, P
= 0,001).
Ekspression af TUBB3 og ERCC1 og klinisk resultat
den mediane follow-up varighed (fra det første besøg til døden eller datoen for sidste opfølgning) var 23,7 måneder (interval, 4.9-75.4 måneder). Seks patienter var i live på tidspunktet for analysen. Den mediane PFS og OS af patienterne var 4,4 måneder (95% CI 3,74-5,11) og 13.1 måneder (95% CI 10,5-15,6), hhv. Univariate analyser af klinisk-patologiske parametre og PFS og OS er vist i tabel 2. I univariate analyse blev højt niveau TUBB3 ekspression signifikant associeret med en kortere PFS (median 3,6 vs. 6,7 måneder; P
= 0,001; tabel 2 og figur 3). OS var ikke associeret med TUBB3 udtryk status (13,1 vs. 13,1 måneder P
= 0,769). ERCC1 viste ingen klinisk effekt på PFS eller OS. PFS var 3,8 måneder i højt niveau ERCC1 udtryk gruppen og 5,2 måneder i lavt niveau udtryk gruppe (P
= 0,28). OS var i 12,7 måneder i højt niveau ERCC1 udtryk gruppen og 13,5 måneder i lavt niveau udtryk (P
= 0,916). I den multivariate analyse, højt niveau TUBB3 udtryk var en uafhængig prognostisk faktor for fattige PFS (HR 2,74, 95% CI 1,91-3,91, P
= 0,001). Ingen klinisk parameter undersøgt var signifikant associeret med PFS eller OS. Hverken TUBB3 eller ERCC1 forudsagt OS. Figur 3 PFS hos patienter med fremskreden mavekræft efter ekspression af klasse III β-tubulin (TUBB3) (høj vs. lavt niveau udtryk; 3,63 vs. 6,67 måneder, P
= 0,001) (fast linje, lav -level TUBB3 ytringsfrihed; stiplede linje, højt niveau TUBB3 udtryk)
tabel 2 univariat analyse af PFS og OS
MPFS (95% CI)
P
Salg MOS (95% CI)
P
Age
< 56
4,07 (3,27-4,87)
0,937
12,73 (9,46-15,99)
0,453
≥ 56
4,70 (3,35-6,04)
13.10 (10,10-16,09)
Sex
Mand
4,27 (3,49-5,04)
0,915
12.10 (10,43-13,76)
0,072
Female
4,43 (2,02-6,83)
15,37 (11,48 til 19,25)
Beliggenhed
GEJ-mavemunden
3,83 (1,16-6,49)
0,926
14.03 (4,50-23,55)
0,903
Krop
4,7 (3,95-5,44)
12,37 (9,17-15,56)
antrum
3,93 (0,47-4,38)
14,17 (11,14-17,19)
Differentiering
Nå, moderat differentieret
3,83 (3,49-4,16)
0.530
12.10 (7,79-16,40)
0.200
Dårligt, signetring celletype
4,67 (3,77-5,56)
13.13 (10,19-16,06)
Lauren klassifikation
Intestinal
4,20 (3,29-5,10)
0,479
13.10 (9,95-16,24)
0,626
Diffuse
4,27 (2,85-5,68)
13.13 (9,62-16,63)
Blandet
4,93 (2,20-7,65)
11,70 (2,55-20,84)
Sygdomsstatus
Gentagelse efter kurativ resektion
4,20 (3,13-5,26)
0,714
12.10 (9,69-14,50)
0,962
Initial metastase
4,43 (3,36-5,49)
14,17 (11,10-17,23)
levermetastaser
Ja
4,70 (2,89-6,50)
0,537
14,03 (9,13 til 18,9)
0,586
Ingen
4,27 (3,49-5,04)
13.10 (10,06-16,14)
knoglemetastaser
Ja
4,70 (0,82-8,57)
0,368
9,77 (4,92-14,62)
0,685
Ingen
4,27 (3,53-5,00)
13.13 ( 10,76-15,49)
Peritoneal metastaser
Ja
4,57 (2,97-6,16)
0,249
12,73 (9,04-16,41)
0,887
Ingen
3,97 (3.15- 4,78)
13.10 (9,81-16,38)
kemoterapi respons
CR, PR
4,73 (3,12-6,33)
0,341
11.43 (8,06-14,80)
0,192
SD, PD
3,97 (3,16-4,77)
15.03 (12,33-17,72)
Chemotherapeutic regime
paclitaxel /cisplatin
4,07 (3,52-4,61)
0,224
12,37 (10,23-14,50)
0,221
Docetaxel /cisplatin
6,50 (5,71-7,28)
17,87 (14,42-21,31)
No. af involverede organer
1
3,97 (3,17-4,76)
0,220
12.10 (9,15-15,04)
0.570
2
4,73 (2,76-6,70)
15.13 (10,11-20,14)
≥ 3 fotos 7,07 (0,00-16,05)
12.40 (9,91-14,88)
TUBB3
højt niveau ekspression
3,63 (3,37-3,88)
0,001
13.13 (9,88-16,37)
0,769
Low-niveau ekspression
6,67 (5,65-7,68)
13.10 (8,83-17,36)
ERCC1
højt plan udtryk
3,77 (3,54-3,99)
0,280
12,70 (9,45-15,94)
0,916
Low-niveau ekspression
5,23 (3,74-6,71)
13,53 (10.10- 16.95)
MPFS
, median progressionsfri overlevelse; Mos
, mediane samlede overlevelse; GEJ
, mave vejkryds; CR
, komplet respons; PR
, partielt respons; SD
, stabil sygdom; PD
, fremadskridende sygdom; TUBB3
, klasse III β-tubulin; ERCC1
, excision reparation tværs komplementering gruppe 1.
Diskussion
tubulin-bindende midler er en vigtig klasse af forbindelser inden for antineoplastisk kemoterapi, med bred aktivitet i både solide tumorer og blodkræftsygdomme [ ,,,0],14, 25]. Disse midler blokerer celledeling ved at inhibere den mitotiske spindel. Taxaner (paclitaxel og docetaxel) fremme polymerisation af renset tubulin in vitro
ved høje koncentrationer og øge den del af polymeriseret tubulin i celler. Således er de blevet benævnt mikrotubulus-stabiliserende midler.
Adskillige mekanismer er blevet rapporteret at være involveret i resistens over for tubulin-bindende midler. Den ene er TUBB3 overekspression. Mange prækliniske undersøgelser har vist, at høje niveauer af TUBB3 ekspression er forbundet med taxan resistens i forskellige humane cancercellelinier, herunder lunge, ovarie, prostata, bryst, og pancreas [26-29]. Salg In NSCLC, er TUBB3 betragtes være en prædiktiv markør for kemoterapi og prognostisk markør på samme tid. Det vil sige, højniveauekspression af TUBB3 er forbundet med en dårligere respons på kemoterapi, hurtigere sygdomsudvikling, og værre overlevelse i NSCLC-patienter [18, 19, 30]. Adskillige kliniske undersøgelser har vurderet den prognostiske eller prædiktive værdi af TUBB3 udtryk hos patienter med ovariecancer, livmoderhalskræft eller brystkræft. De fleste af disse undersøgelser har vist, at TUBB3 ekspression er associeret med resistens mod tubulin bindemidler, en dårlig prognose eller begge [17]. Koh et al. [31] rapporterede også, at TUBB3-positive patienter viste lavere responsrater, og at PFS og OS gange var kortere hos patienter med hoved og hals pladecellekræft modtager induktion kemoterapi.
Taxaner er meget udbredt i mavekræft, og identifikation af prædiktive markører for specifikke lægemidler vil være af værdi i at skræddersy behandlingen til den specifikke profil af de enkelte patienter og tumorer. En lille kohorteundersøgelse af avancerede gastrisk kræftpatienter, der fik præoperativ docetaxel kemoterapi viste en korrelation mellem TUBB3 udtryk og en dårlig reaktion på kemoterapi [32]. Lu et al. [33] analyserede TUBB3 mRNA-ekspression (som bestemt ved real-time kvantitativ polymerasekædereaktion) hos patienter med fremskreden mavekræft modtager første-line paclitaxel plus capecitabin kemoterapi. De viste, at højt niveau TUBB3 ekspression blev signifikant associeret med en lavere responsrate og kortere PFS og OS.
I denne undersøgelse blev højt niveau udtryk for TUBB3 forbundet med et kortere PFS og en tendens til at have en reduceret respons på kemoterapi, men var ikke forbundet med OS i recidiverende eller metastatisk mavekræft patienter, der får taxan-baserede first-line palliativ kemoterapi.
OS var påvirket af mange kliniske faktorer, herunder performance status, second-line kemoterapi og følgesygdomme, hos patienter med fremskreden mavekræft får palliativ kemoterapi [34]. OS kan have været påvirket af de samme kliniske faktorer i denne undersøgelse.
ERCC1 er i øjeblikket under efterforskning i mavekræft, men indflydelsen af ​​ERCC1 udtryk forbliver kontroversiel. Adskillige nylige rapporter viste, at ekspression på højt niveau af ERCC1 var korreleret med platin modstand og dårlig gentagelse overlevelse og OS i gastrisk kræft [35, 36]. I modsætning hertil har andre undersøgelser vist, at lavt niveau ERCC1 ekspression blev korreleret med dårlig overlevelse eller viste ingen korrelation med overlevelse [37, 38]. Disse tilsyneladende modstridende resultater kan være relateret til biologisk variation i de analyserede tumorer, til variation i de kemoterapeutiske protokoller, og /eller til de forskellige teknikker, der anvendes til at vurdere ERCC1 ekspression.
I denne undersøgelse ERCC1 havde ingen effekt på PFS eller OS , og blev kun forbundet med den kliniske respons på kemoterapi. Der er en klinisk undersøgelse, der viser, at paclitaxel kan bidrage til at afhjælpe ERCC1-relaterede platin modstand i ovariecancer [39]. Cisplatin monoterapi er ikke almindeligt anvendt; taxan monoterapi anvendes til behandling af fremskreden gastrisk cancer [40, 41]. Således kan paclitaxel spiller en større rolle end cisplatin til patienter med fremskreden mavekræft behandles med taxan-cisplatin kemoterapi.
Trods demonstrere prædiktive betydning TUBB3 udtryk, nærværende undersøgelse har flere potentielle begrænsninger. Først var det en retrospektiv analyse fra en enkelt institution. Derfor kan kemoterapi dosis og være forskellige fra patient til patient ifølge enkelte patients organfunktion, tolerabilitet og toksicitetsprofiler. For det andet, denne undersøgelse omfattede en noget heterogen patientpopulation. Blandt 146 patienter, 90 oprindeligt præsenteret med metastatisk sygdom, hvorimod 56 havde tilbagevendende sygdom efter kurativ resektion. For det tredje, TUBB3 udtryk korrelerede ikke med andre kliniske parametre som histologisk lønklasse eller Lauren klassificering. Endelig er det muligt, at immunohistokemisk farvning resultaterne af forbehandling endoskopiske biopsiprøver eller operativt fjernede prøver ikke korrelerer med dem af hele primær tumor eller metastatisk væv.
Er behov for yderligere prospektiv randomiseret kontrolleret forsøg at identificere den sande betydning af TUBB3 og ERCC1 i prognosen for mavekræft. Randomiserede kliniske forsøg kan også tegner sig for forstyrrende variabler som patientens performance status.
Konklusioner
Afslutningsvis i fremskreden mavekræft TUBB3 var en prædiktiv markør for taxan-cisplatin kemoterapi. ERCC1 var ikke forbundet med PFS eller OS. Immunhistokemisk analyse af forbehandling biopsier for TUBB3 kan give værdifulde oplysninger til onkologer i at vælge passende kemoterapeutiske regimer
Forkortelser
TUBB3:.
Klasse III β-tubulin
ERCC1:
Excision reparation tværs komplementering gruppe 1
PFS:
Progressionsfri overlevelse
OS:
Samlet overlevelse
NSCLC:
Ikke-småcellet lungekræft
ELLER:
Odds forholdet

HR:
Hazard ratio |
CI:.
Konfidensinterval |
erklæringer
Anerkendelser
Vi takker Ji-Hee Lee og Mi-Ra Park for at udføre antistoffet farvning. Vi takker også Kyung-Hwa Lee og Jae-Hyuk Lee til udførelse den patologiske dataanalyser.
Engelsk i dette dokument er blevet kontrolleret af mindst to professionelle redaktører, både engelsk som modersmål. For et certifikat, se venligst:
http:... //Www textcheck dk /certifikat /cWdCSj
Forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatterne' original indsendt filer til billeder. 12885_2013_4115_MOESM1_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12885_2013_4115_MOESM2_ESM.tif Forfatternes oprindelige fil til figur 2 12885_2013_4115_MOESM3_ESM.tif Forfatternes oprindelige fil til figur 3 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Forfattere ' bidrag
JEH udarbejdet manuskriptet. Jyh, KK, SHK, WYC, MJK, og SHJ indsamlet de kliniske data. JEH, HJS, WKB, SHC, og IJC udførte kemoterapi og ændrede manuskriptet. ECH gjort et særligt bidrag til den statistiske analyse. KHL og JHL analyseret de patologiske data. IJC udtænkt af undersøgelsen og godkendt den endelige manuskript. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Pylorus bevare loop duodeno-enterostomy med ærmet gastrektomi - foreløbige resultater
• Thymidinfosforylase /β-tubulin III udtryk forudsige respons i kinesiske avancerede gastric cancer patienter, der får første-line capecitabin plus paclitaxel