Prejavy COX-2 a VEGF-C u karcinómu žalúdka: korelácia s Lymfangiogeneze a prognostické dôsledky

Výrazy COX-2 a VEGF-C u karcinómu žalúdka: korelácia s Lymfangiogeneze a prognostické dôsledky
abstraktné
pozadia
cyklooxygenázy-2 (COX-2), sa v poslednej dobe považuje za podporu lymfangiogeneze až regulujúca vaskulárnej endotelové rastový faktor-C (VEGF-C) u karcinómu prsníka a pľúc. Avšak vplyv COX-2 na Lymfangiogeneze karcinómu žalúdka zostáva nejasná. Táto štúdia si kladie za cieľ otestovať expresie COX-2 a VEGF-C v ľudskej rakoviny žalúdka a analyzovať koreláciu s lymfatickým hustotou ciev (LVD), patologickým rysy a prežitie prognózou.
Methods for S imunohistochémia, COX -2, VEGF-C a úroveň LVD boli analyzované v 56 R0-resekcii primárnych adenokarcinómov žalúdka, zatiaľ čo paracancerous normálne slizničné tkanivá boli tiež zhromaždené ako kontrola z 25 súbežných pacientov. Analyzovali vzťahy medzi COX-2 a VEGF-C prejavu, LVD a patologickým parametrov. Korelácia COX-2, VEGF-C a úrovne LVD s prognózou pacienta bola tiež hodnotená jednorozmerných testov a viacrozmerné Coxovho regresia.
Výsledky
výrazu sadzieb COX-2 a VEGF-C bola 69,64% a 55,36%, v tomto poradí, v karcinómu žalúdka. Peritumorálního LVD bola významne vyššia ako u normálnej aj intratumorální tkanive (P
menšie ako 0,05). To významne koreluje s lymfatických uzlín a hĺbky invázie (P
= 0,003, P
= 0,05). VEGF-C významne spojená s peritumorálního nízkom napätí (r
= 0,308, p = 0,021)
. Avšak, COX-2 nebola korelované s VEGF-C (r
= 0,110, p = 0,419
) alebo LVD (r
= 0,042, p = 0,758
). Jednorozmerné analýza ukázala, že doba prežitia bola narušená vyššia expresie COX-2 a vyššie peritumorálního LVD. Multivariačný analýzy prežitie ukázali, že vek, expresie COX-2 a peritumorálního LVD boli nezávislé prognostické faktory.
Závery
Hoci expresie COX-2 bola spojená s dobou prežitia, to nebolo v korelácii s VEGF-C a peritumorálního LVD. Naše dáta nepreukázala, že nadmerná expresia COX-2 podporuje nádoru lymfangiogeneze cez up-regulácia expresie VEGF-C v karcinómu žalúdka. Vek, COX-2 a peritumorálního LVD boli nezávislé prognostické faktory pre ľudskú karcinómu žalúdka.
Pozadie
karcinómu žalúdka je jedným z najčastejších tráviaci malígnych ochorení na svete, a to najmä vo východnej a juhovýchodnej Ázii, vrátane Číny [1] , Regionálnych lymfatických uzlín, sú najčastejším miestom metastáz pri lymfatických uzlín je významným prognostickým faktorom v žalúdočných karcinómov. Pochopenie mechanizmov lymfatické metastázy predstavuje rozhodujúci krok a môže viesť k novej terapeutickej ciele v liečbe rakoviny u ľudí. Lymfatická metastázy bol predtým veril dôjsť prostredníctvom už existujúcich lymfatických ciev [2, 3]. Avšak, nedávne štúdie naznačujú, že lymfangiogeneze, tvorbu nových lymfatických ciev indukovaných nádorov, je v priamej korelácii s rozsahom lymfatických uzlín pevných nádorov [4, 5]. Stupeň lymfatické cievy hustoty (LVD) možno kvantifikovať nádoru lymfangiogeneze.
LVD na rakovinu tkanív bol považovaný za jeden z prognostických faktorov pre výsledok prežitie v rôznych druhov rakoviny, vrátane rakoviny žalúdka [6, 7]. Vaskulárny endoteliálny rastový faktor C (VEGF-C), je najdôležitejším faktorom lymphangiogenic produkovaný nádorovými a stromálne bunky. Bolo zistené, že VEGF-C je silne exprimovaný, a sa stal dôležitým prediktorom Lymfangiogeneze a prognózou u mnohých typov rakoviny, vrátane karcinómu žalúdka [8-10]. VEGF-C môže podporovať Lymfangiogeneze a lymfatických uzlín nádorov tým, že aktivuje svoj špeciálny receptor vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora receptora-3 (VEGFR-3) [11, 12].
Cyklooxygenázy-2 (COX-2) je rate- obmedzujúce enzým v syntéze prostaglandínov a bolo publikované, že je nadmerne exprimovaný v rôznych ľudských nádoroch. Pri progresii rakoviny, COX-2 sa zúčastňuje mnohých patofyziologických procesov, vrátane bunkovej proliferácie, apoptózy, modulácia imunitného systému, a angiogenézy [13-17]. Úloha COX-2 v angiogenézu ľudských nádorov je dobre zdokumentovaná a VEGF-A bol identifikovaný ako hlavný ďalej pôsobiacich efektorových génu COX-2-indukovanú angiogenézu v ľudskej rakoviny [18, 19]. Na rozdiel od účinku COX-2 na angiogenézu, účinky na Lymfangiogeneze a lymfatické metastázy zostávajú málo pochopené. V poslednej dobe sa niektoré štúdie zistili, že expresia COX-2 je vysoko koreluje s lymfatických uzlín [20, 21]. Niekoľko línií experimentálneho dôkazu preukázali, že COX-2 by mohla stimulovať VEGFR-3, aby podporovali lymfangiogeneze až regulujúca VEGF-C v prsníka a pľúc rakovinových buniek [22, 23].
Však úlohu COX-2 v lymfangiogeneze z karcinómu žalúdka zostáva nejasný. Pomocou imunohistochémia, naša štúdia zameraná na detekciu expresie COX-2 a VEGF-C proteínu a hladiny lymfatické cievy hustotou (LVD) v ľudskej rakoviny žalúdka a analyzovať ich korelácia s klinicko-charakteristikami a prognózu.
Metódy
pacienti a vzorky
päťdesiat šesť pacientov s histologicky preukázaný adenokarcinómom žalúdka a ktorí podstúpili radikálnu gastrektómii v západnej Číne Hospital, univerzita v Sichuan, Čína v období od januára 2001 do októbra 2002, boli zahrnuté do tohto vyšetrovania. V tomto prešetrovaní, paracancerous normálne slizničné tkanivá z 25 pacientov boli zbierané ako kontrola. Pacienti, ktorí podstúpili neoadjuvantnej chemoterapii a /alebo rádioterapii boli vylúčení. TNM staging bolo vykonané v súlade s spoločného výboru amerického rakoviny (AJCC) klasifikáciu a historická triedenia bolo vykonané podľa kritérií WHO. Parafínových, formalínom fixované Chirurgické vzorky boli pripravené a zhromaždené na imunohistochemické farbenie.
Imunohistochemické farbenie
Vzorky boli imunologicky zafarbené štandardné značený streptavidín-biotín protokolu. Stručne povedané, po Deparafinizace a získanie antigénu, 4-um Tkanivové rezy boli inkubované s COX-2 protilátky (monoklonálne králičie anti-ľudské, 1: 100, Goldenbridge Biotechnology Co, Ltd, Peking, Čína) a VEGF-C protilátky (polyklonálne králičie anti ľudský, 1: 100, Goldenbridge Biotechnology Co., Ltd.), pri 37 ° C po dobu 1 hodiny a potom pri teplote 4 ° C cez noc. Rezy boli potom inkubované s biotinylizované kozie anti-králičie imunoglobulín G (1: 200, Zymed Laboratories Inc., USA) a následne sa inkubujú s chrenovou značeným streptavidínom (1: 200, Zymed Laboratories Inc.). 3,3'-Diaminobenzidine bol použitý ako chromogén a hematoxylínom ako kontrastný. Na farbenie lymfatických ciev, králičie anti-ľudský D2-40 polyklonálnou protilátkou (králičie polyklonálne, Dako Denmark A /S Co., Dánsko) bol použitý. Postup pre imunohistochemické farbenie D2-40 je podobná ako u farbenie COX-2 pri riedení 1 :. 100
Vyhodnotenie imunohistochemické farbenie
imunohistochemické skóre (IHS) na základe nemeckej imunoreaktívnych polčas používa pre COX-2 a VEGF-C imunohistochemické hodnotenie [24]. IHS sa vypočíta tým, že kombinuje množstvo bodov (percento pozitívnych zafarbených buniek) s skóre intenzity farbenia. Skóre množstvo sa pohybuje v rozmedzí od 0 do 4, tj. 0, žiadne imunologické; 1, 1 až 10% buniek sa zafarbia; 2, 11 - 50% sú pozitívne; 3, 51 - 80% sú pozitívne; a 4, ≥81% buniek sú pozitívne. Intenzita sfarbenia bola hodnotená ako: 0 (negatívne), 1 (slabý), 2 (stredná) a 3 (silný). Hrubé údaje boli prevedené na IHS vynásobením množstva skóre (0-4) pomocou skóre intenzity farbenia (0-3). Teoreticky, skóre sa môže pohybovať od 0 do 12. IHS 9-12 bol považovaný za silný imunoreaktivita; 5-8, stredné; 1-4, slabý; a 0, negatívne. Pri štatistickej analýze, COX-2 a VEGF-C skóre boli umiestnené vo vysokej expresie skupiny (silné a stredne imunoreaktivity) a nízku expresiu skupiny (slabý a negatívne imunoreaktivity). Imunoreaktivita bola hodnotená dvoma nezávislými výskumníkmi.
LVD bola zistená imunobarvením za D2-40, v súlade s kritériami Masakau et al.
[25]. Po prvé, boli identifikované oblasti s veľmi D2-40-pozitívna ciev (hot spots) v peritumorálního, intratumorová a normálneho tkaniva, skenovaním sekcií pri malom zväčšení (x 100); potom počet D2-40 pozitívnych plavidiel bolo počítané v piatich s veľkým zväčšením polí (× 400) pre každý prípad. Stredná hodnota z piatich polí bola vypočítaná ako nízke napätie pre každý nádor. Pre vyhodnotenie vplyvu LVD na prognózu, sme rozdelili 56 prípadov do dvoch skupín podľa úrovne priemernej LVD.
Štatistická analýza
Štatistické analýzy boli vykonané s SPSS 11.5 softvér (SPSS Inc., Chicago, USA). Korelácia medzi expresiou COX-2, VEGF-C, úroveň LVD a patologickým charakteristiky boli vypočítané študentovým t-test
, chi-kvadrát korelačný test a Spearmanův koeficient korelácie podľa potreby. Spôsob podľa Kaplan-Meiera bola použitá na odhad prežitie ako funkcie času, a rozdiely v prežitie boli analyzované pomocou log-rank testu. S viac premennými test bol vykonaný na stanovenie faktora koreluje s dĺžkou prežitia regresnej analýzy Cox. Štatistická hladina významnosti bola definovaná ako P Hotel < 0,05.
Výsledky
Informácie o pacientovi
56 pacientov (35 mužov a 21 žien) bol priemerný vek 56,2 (rozmedzie 27-74) rokov. Dvadsať šesť prípadov zobrazený úbytok na váhe, a 17 prezentované anémia s hemoglobínom (HGB) < 90 g /l. Histologické vyšetrenie ukázalo, že štyri zobrazí dobre diferencovaný adenokarcinóm, 18 mierne a 34 zlý. Podľa šiesteho klasifikácie AJCC TNM, 16 pacientov bolo v stupni I, 18 vo fáze II, 19 v štádiu III, a 3 v štádiu IV. Z celkového počtu 56 pacientov, 39 (69,6%) malo lymfatických uzlín. Až do roku 2008 bolo 32 pacientov celkom, že zomreli.
COX-2, VEGF-C a D2-40 expresie v karcinómu žalúdka
Pozitívne expresie COX-2 proteínu a VEGF-C ukázal ako žltá alebo žltohnedej farby škvŕn v cytoplazme buniek karcinómu (obrázky 1 a 2). Expresné rýchlosti COX-2 a VEGF-C, bolo 69,64% (39/56) a 55,36% (tridsať jedna päťdesiat šestina), v tomto poradí, v karcinómu žalúdka. Avšak, normálne tkanivo nevykazovali žiadnu imunoreaktivitu pre COX-2 a VEGF-C. Obrázok 1 Imunohistochemické farbenie COX-2 v karcinómu žalúdka: pozitívny expresie COX-2 proteín bol zafarbený ako žlté alebo žltohnedej farby v cytoplazme buniek karcinómu (LSAB, × 400)
Obrázok 2 Imunohistochemické farbenie VEGF. C v karcinómu žalúdka: pozitívny expresie VEGF-C proteín bol zafarbený ako žlté alebo žltohnedej farby v cytoplazme buniek karcinómu (LSAB, x 400).
Imunoreaktivita D2-40 proteínov bol nájdený v cytoplazme a bunkovej membrány lymfatických endoteliálnych buniek. Distribúcia D2-40-pozitívnych buniek sa často nachádza v peritumorálního tkaniva (hot spot) (obrázok 3A). Prostriedky pre nízke napätie v peritumorálního, intratumorální a normálneho tkaniva 56 žalúdočné karcinómy boli 9,24 ± 4,51, 2,88 ± 2,04, 2,69 ± 1,78, resp. LVD v peritumorálního, intratumorová (obrázok 3B) a normálne tkanivo (3C) bola výrazne odlišná od rozptylu analýza randomizovanej blokovom prevedení. V porovnaní s navzájom najmenej významný rozdiel (LSD) testu, bol významný rozdiel medzi peritumorálního LVD a ako intratumoural LVD a nízke napätie normálneho tkaniva. Nebol žiadny významný rozdiel medzi intratumorální LVD a LVD normálneho tkaniva. Ak je priemerná peritumorálního LVD o 9,24 bol vybraný ako cut-off bod pre diskrimináciu z 56 pacientov, 32 pacientov boli kategorizované v nízkom LVD skupine a 24 vo vysokom LVD skupiny. Obrázok 3 Imunohistochemické farbenie D2-40: Imunoreaktivita D2-40 proteínov bol nájdený v cytoplazme a bunkovej membrány lymfatických endoteliálnych buniek. A. Detekcia lymfatických ciev v peritumorálního tkanive karcinómu žalúdka bola zdôraznená imunobarvením proti D2-40 (LSAB, x 200). B. Imunohistochemické farbenie D2-40 v intratumorální tkanive karcinómu žalúdka (LSAB, x 200). C. Imunohistochemické farbenie D2-40 normálne žalúdočnej sliznice tkaniva (LSAB, x 200).
Korelácia medzi COX-2, VEGF-C a LVD a patologickým charakteristikám
korelácie COX-2, VEGF-C a peritumorálního LVD s patologickým faktory karcinómu žalúdka je uvedený v tabuľke 1. nebol žiadny významný vzťah medzi expresie COX-2 a všetky patologickým vlastnosti, vrátane pohlavia, veku, lymfatických uzlín, histologické diferenciácie, hĺbku invázie a TNM fázy (P
> 0,05, chi-kvadrát test). Podobne výraz VEGF-C nebola korelované s žiadnymi patologickým vlastnosťami (P Hotel &0,05, chi-kvadrát test). Peritumorálního LVD významne koreluje s lymfatických uzlín a hĺbkou invázie. Bolo to v lymfatických uzlín skupine (10,37 ± 4,61) vyššie ako v žiadnej lymfatických uzlín skupine (6,64 ± 3,01) (P
= 0,003, t
-test) a bol vyšší u T3, T4 skupina (10,80 ± 5,24) než u T1, T2 skupina (8,37 ± 3,85) (P
= 0,05, t-test
). Žiadna významná korelácia bola pozorovaná s ostatnými patologickým parametrov (P Hotel &0,05, t-test
) .Table 1 Korelácia medzi COX-2, VEGF-C, peritumorálního LVD a patologickým faktory karcinómu žalúdka
Parameters
N
expresie COX-2 výraz
VEGF-C
LVD


Low
Najvyššieho
P hodnota
Low
vysoká
hodnota P
Stredná ± SD
P hodnotu
Histologické triedenie
Nízka
34
11
23
0,916
16
18
0,703
9,03 ± 4,37
0,721
Stredná
18
5
13
8
10
9,88 ± 5.15
Well
4
1 Sims 3
1 Sims 3
8,14 ± 2,69
hĺbkou invázie
T1 + T2
36
12
24
0,516
17
19
0,602
8,37 ± 3,85
0,052
T3 + T4
20
5
15
8
12
10,80 ± 5,24
lymfatických uzlín
Nie
17
5
12
0,919
10
7
0,159
6,64 ± 3,01
0,003
Áno
39
12
27
15
24
10,37 ± 4,61
TNM štádium
I + II
34
11
23
0,686
18
16
0,12
8,40 ± 3,95
0,084
III + IV
22
6
16
7
15
10,53 ± 5,08
korelácia medzi COX-2, VEGF -C a LVD
expresiu COX-2 nebola významne koreluje s expresiou VEGF-C (r
= 0,110, P Hotel > 0,419) a peritumorálního LVD (r
= 0,042, P Hotel &0,05). Peritumorálního LVD vo VEGF-C, pozitívne expresie karcinómu žalúdka bol 10,45 ± 5,11, čo bolo významne vyššie ako vo VEGF-C negatívne expresie karcinómu žalúdka (7,73 ± 3.09, P = 0,023)
. Peritumorálního LVD boli významne spojené s VEGF-C (r
= 0,308, p = 0,021
) (tabuľka 2) .Table 2 Korelácia medzi COX-2 a VEGF-C, peritumorálního LVD


COX-2
peritumorálního LVD
VEGF-C
Koeficient
0,110
0,308
P hodnota
0,419 0,021
COX-2
Koeficient
0,042 P hodnotu
0,758
Survival analyzuje
jednorozmerných prognostické analýzy
v rámci celkovej follow-up obdobie 60 mesiacov, 32 z 56 hodnotiteľných prípadov zomrel. 5-ročné celkové prežívanie (OS) u všetkých pacientov bola 42,9%. Analýza vplyvu stavu COX-2, je znázornený na obrázku 4. šiestich prípadoch zomrel na COX-2 s nízkou expresiu skupinu a 5-ročnej OS bol 64,7%, zatiaľ čo 26 prípadov zomrel na COX-2, vysoká expresie skupiny a 5-ročnej OS bol 33,3%. Pacienti s vysokým expresie COX-2 tendenciu mať horšiu prognózu ako u pacientov s nízkou expresiou COX-2 (P = 0,026
, log-rank test). 5-ročnej OS pacientov s expresiou nízke a vysoké VEGF-C bola 48% a 38,71%, resp. Kaplan-Meierove krivky celkového prežitia stratifikácii stavu VEGF-C sú znázornené na obrázku 5. doba prežitia pacientov v rôznych expresných skupín ukázalo, žiadny významný rozdiel (P Hotel &0,05, log-rank test). Analýza vplyvu stavu LVD je znázornené na obrázku 6. 5 rokov OS pacientov s nízkou a vysokou LVD bola 59,4% a 20,8%, v uvedenom poradí. Pacienti s vysokým peritumorálního LVD tendenciu mať horšiu prognózu než pacienti s nízkym peritumorálního LVD (P
= 0,001, log-rank test). Obrázok 4 Kaplan-Meierove krivky celkového prežitia 56 pacientov s pacientmi karcinóm žalúdka s COX-2 pozitívne expresiou mal výrazne horšie OS v porovnaní s pacientmi s COX-2 negatívne expresie.
Obrázok 5 Kaplan-Meierove krivky celkového prežitia 56 pacientov s karcinómom žalúdka: U pacientov s expresiou VEGF-C nemal žiadnu spojitosť s dobou prežitia karcinómu žalúdka.
Obrázok 6 Kaplan-Meierove krivky celkového prežitia 56 pacientov s karcinómom žalúdka: pacientov s vysokým peritumorálního LVD mala výrazne horšie OS v porovnaní s tými, s nízkou peritumorálního LVD.
Analýza s mnohými premennými a Cox proporcionálny model riziká
V Cox regresie pre OS vrátane pacientov podľa veku, pohlavia, lymfatických uzlín, histologické diferenciácie, hĺbkou invázie, javisko, expresie COX-2, VEGF-C prejavu, a peritumorálního LVD iba vek (P
= 0,015, RR = 2,891, 95% interval spoľahlivosti, 1,228-6,805), expresie COX-2 (P
= 0,021, RR = 3,244, 95% interval spoľahlivosti, 1,192 - 8,828) a peritumorálního LVD (P = 0,001
, RR = 4,292, 95% interval spoľahlivosti, 1,778 až 10,360) zostal ako nezávislé prognostické faktory.
Diskusia
výskyt Lymfangiogeneze môžu byť detekované za použitia niekoľkých lymfatická nádoba špecifické markery. Predtým nedostatok špecifických lymfatických molekulárnych markerov pre lymfatický endotel bol hlavnou prekážkou k štúdiu nádoru lymfangiogeneze. D2-40, nová monoklonálna protilátka je selektívny marker lymfatického endotelu. Je špecificky exprimovaný v lymfatických ale nie vaskulárnych endotelových bunkách, v porovnaní s tradičnými lymfatického endotelu markerov [26-28]. V tejto štúdii, ako je ukázané na výsledkoch, D2-40 je exprimovaný iba v lymfatických ciev, a je negatívny v krvných cievach a rozdelenie D2-40 pozitívnych buniek je výhradne v peritumorálního tkanive.
V tejto štúdii, nízke napätie z peritumorálního tkanivo bola významne vyššia ako u normálnej aj intratumorální tkaniva. Peritumorálního LVD je významne súvisí s hĺbkou invázie, lymfatických uzlín a prognózu. Pacienti s vysokým peritumorálního LVD mávajú horšiu prognózu než pacienti s nízkym peritumorálního LVD. Úloha intratumorová proti peritumorálního lymfatických ciev lymfatických uzlín ostáva kontroverzný. Mnoho štúdií bolo zistené zvýšené LVD v peritumorálního tkanive a peritumorálního Lymfangiogeneze významne koreluje s lymfatických uzlín a prognózy v ľudskom pevnej rakovine [2, 29-33]. Avšak, prítomnosť alebo neprítomnosť intratumorální Lymfangiogeneze a funkčný význam nitronádorových lymfatických ciev zostáva kontroverzné, [3]. Niekoľko štúdií bolo zistené, lymphatics iba v peritumorálního tkanive [34, 35]. Paděra et al.
Uvádzajú, že nádorové bunky nie sú schopné metastáz pomocou nitronádorových lymfatických ciev [2], ale iné štúdie preukázali, že prítomnosť intratumorální Lymfangiogeneze a intratumorální LVD sú v korelácii s lymfatických uzlín a prognózou u niekoľkých nádorov [36-38].
Medzi pozorovaných transdukčných systémov Lymfangiogeneze u ľudí, VEGF-C /VEGFR-3 os je hlavný systém [12, 39]. VEGF-C je životne dôležitá pre lymphangiogenic postup podporený transgénnych a delécie génu zvieracích modeloch [40-42]. Bolo dokázané, ktorý má byť exprimovaný a má veľmi negatívny vplyv na prognózu a pozitívnu koreláciu s lymfatických uzlín, vrátane karcinómu žalúdka [8-10, 43, 44]. Avšak, Arinaga et al.
Zistené, že došlo v nemalobunkového karcinómu pľúc [45] žiadna významná korelácia medzi VEGF-C a lymfatických uzlín. V jednorozmerné analýze, Möbius et al.
Uvádzajú, že nádorové VEGF-C expresie adenokarcinóm pažeráka nebola významným prognostickým faktorom [46]. Naše výsledky ukazujú, že primárna rakovina žalúdka tkanivo zvýšenej expresiu VEGF-C. Avšak, neexistuje žiadny významný vzťah medzi mierou expresie VEGF-C a patologickým parametrov. Pravdepodobne tieto nezrovnalosti boli ovplyvnené intratumorální rozmanitosti a veľkosti populácie. Ale, v tejto štúdii, bola pozitívna korelácia medzi expresiou VEGF-C a peritumorálního LVD.
Zvýšenú expresiu COX-2 bola zistená v niekoľkých typoch ľudskej rakoviny vrátane rakoviny hrubého čreva, pľúc, žalúdka, pankreasu a prsníka rakovina a je zvyčajne spojená so zlou prognostický výsledok. COX-2 mRNA a proteín bol najprv zistené, že je exprimovaný v ľudskom karcinómu žalúdka podľa Ristimäki et al.
V roku 1997 [47]. Predchádzajúce štúdie ukazujú, konfliktné prognostický význam COX-2 v karcinómu žalúdka. Johanna et al.
Zistené, že došlo k významnému spojenie medzi expresie COX-2 a lymfatických uzlín a invazívne hĺbky, a vysoko COX-2 je nezávislý prognostický faktor u rakoviny žalúdka [48]. Avšak, na rozdiel od vyššie uvedených výsledkov, niektoré štúdie ukázali, že nebol zistený žiadny vzťah medzi expresie COX-2 a prognózu [49]. Lim tiež zistili, že neexistuje žiadny vzťah medzi klinicko charakteristiky pacientov s rakovinou žalúdka a intenzita expresie COX-2 proteín [50]. V našej štúdii sme tiež zistili, že COX-2 proteín bol vyjadrený v prípadoch karcinómu žalúdka, ale my sme nenašli významný vzťah medzi expresie COX-2 a klinicko-charakteristikami. V tejto štúdii, z jednorozmerné a viacrozmerné analýzy sme zistili, že významný vzťah medzi expresie COX-2 a zníženej prežitie u pacientov s karcinómom žalúdka. Tieto rozdiely sú pravdepodobne ovplyvnené rozdiely vo veľkosti štúdie, metód detekcie COX-2, a kritériá pre COX-2 nadexpresiou. Tieto zistenia vyžadujú väčšiu štúdie s viacrozmerné analýzy objasniť vzťah COX-2 s klinicko vlastnosti a zlou prognózou u pacientov s rakovinou žalúdka.
Na rozdiel v tom zmysle, COX-2 na angiogenézu, vplyv na Lymfangiogeneze a lymfatické metastázy zostáva zle pochopený. Nedávne štúdie naznačujú, že COX-2 môže hrať úlohu v nádorovom Lymfangiogeneze prostredníctvom up-regulácia expresie VEGF-C. VEGF-C, je najdôležitejším faktorom lymphangiogenic produkovaný nádorovými a stromálne bunky. Su et al.
[23] zistili, že bunkové línie adenokarcinómu pľúc transfekované Cox-2 génu, alebo bola vystavená prostaglandínu E2 spôsobila významné zvýšenie VEGF-C mRNA a proteínu. Autori naznačujú, že COX-2 up-regulované VEGF-C pomocou EP1 prostaglandínov receptor a ľudský receptor epidermálneho rastového faktora HER-2 /Neu-dependentný dráhy. Navyše imunohistochemické farbenie 59 adenokarcinóme pľúc vzoriek odráža blízky vzťah medzi COX-2 a VEGF-C. Kyzas et al.
[51] zistilo, že došlo v karcinómu hlavy a krku významná korelácia medzi expresie COX-2 a VEGF-C expresie, a lymfatických uzlín. Timošenko et al.
[22] zistili, že VEGF-C expresiu a sekréciu by mohla byť inhibovaná down-reguláciu COX-2 s COX-2 siRNA v karcinómu prsníka u človeka. Niektoré štúdie tiež ukázali, že existuje korelovala s expresiou VEGF-C v karcinómu žalúdka [20, 52] významná súvislosť medzi expresie COX-2 a lymfatických uzlín, a expresie COX-2. Tieto výsledky naznačili, že lymphangiogenic dráha, v ktorej COX-2 up-regulovaná expresia VEGF-C, môže existovať v ľudskom karcinómu. Avšak, na rozdiel od vyššie uvedených výsledkov, niektoré štúdie ukázali, že nebol zistený žiadny vzťah medzi expresie COX-2 a lymfatických uzlín u mnohých typov rakoviny, vrátane karcinómu žalúdka [50, 53-57]. Ďalej zistili, niektoré štúdie, že nebol zistený žiadny vzťah medzi expresie COX-2 a VEGF-C expresie alebo COX-2 a
hladiny VEGF-C mRNA v niekoľkých typov rakoviny [57-59]. V našej štúdii sme nezistili korelácia medzi COX-2 a VEGF-C, alebo COX-2 a LVD. Hoci expresia COX-2 bola spojená s dobou prežitia, COX-2 nebola korelované s VEGF-C, alebo nízke napätie. Naše dáta nepreukázala, že nadmerná expresia COX-2 podporuje nádoru lymfangiogeneze cez up-regulácia expresie VEGF-C v karcinómu žalúdka. Tento rozdiel je založený na menší počet vzoriek skúmaných (väčšinou n
< 100), vychýlený výber pacientov, rôzne bodovacie systémy, alebo rôzne protilátky používať. Okrem toho, väčšina štúdií boli retrospektívne.
Závery
nadmerná expresia VEGF-C a COX-2 bola zistená v karcinómu žalúdka tkanivách. Vek, COX-2 a peritumorálního LVD boli nezávislé prognostické faktory pre ľudskú karcinómu žalúdka. Aj keď expresia COX-2 bola spojená s dobou prežitia, to nebolo v korelácii s VEGF-C, alebo peritumorálního LVD. Naše dáta nepreukázala, že nadmerná expresia COX-2 podporuje nádoru lymfangiogeneze cez up-regulácia expresie VEGF-C v karcinómu žalúdka. Tieto nálezy vyžadujú ďalšie rozsiahlejšie štúdie, aby objasnila spojitosť medzi COX-2 a Lymfangiogeneze v rakoviny žalúdka.
Poznámky
Hong-Feng Gou, Xin-Chuan Chen prispeli rovnakou mierou k tejto práci.
Vyhlásenia
Autori "pôvodné predložené súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov pôvodných predložených súborov pre obrázky. "Pôvodný súbor na obrázku 1 13046_2010_434_MOESM2_ESM.tiff autorského 13046_2010_434_MOESM1_ESM.tiff autorov pôvodného súboru pre" pôvodného súboru pre Obrázok 3 13046_2010_434_MOESM4_ESM.tiff autorského Obrázok 2 13046_2010_434_MOESM3_ESM.tiff autorského pôvodného súboru na Obrázok 4 pôvodného súboru 13046_2010_434_MOESM5_ESM.tiff autorského na obrázku 5 pôvodný súbor 13046_2010_434_MOESM6_ESM.tiff autorov na obrázok 6 protichodnými záujmami
autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy.

• Vyčerpanie OLFM4 gén inhibuje bunkový rast a zvyšuje senzibilizáciu na peroxid vodíka a faktor nekrózy nádorov-alfa indukovanej-apoptózy v rakovinových bunkách žalúdku
• Metalothioneín 2A inhibuje aktiváciu NF-kB dráhu a predpovedá klinický výsledok po radikálnej resection