Las expresiones de la COX-2 y VEGF-C en el cáncer gástrico: correlaciones con Linfangiogénesis implicaciones pronósticas y

Las expresiones de la COX-2 y VEGF-C en el cáncer gástrico: correlaciones con Linfangiogénesis implicaciones pronósticas y
Resumen Antecedentes

ciclooxigenasa-2 (COX-2) ha sido considerado recientemente para promover la LI por hasta la regulación vascular factor C de crecimiento endotelial (VEGF-C) en cáncer de mama y de pulmón. Sin embargo, el impacto de la COX-2 en linfangiogénesis de cáncer gástrico sigue siendo poco clara. Este estudio tiene como objetivo probar la expresión de COX-2 y VEGF-C en el cáncer gástrico humano, y para analizar la correlación con la densidad de vasos linfáticos (LVD), características clínico y el pronóstico de supervivencia.
Métodos
El uso de inmunohistoquímica, la COX -2, VEGF-C y el nivel de LVD se analizaron en 56 adenocarcinomas gástricos primarios resecados-R0, mientras que los tejidos de las mucosas normales paracancerous también se recogieron como control de 25 pacientes concurrentes. Se analizaron las relaciones entre la COX-2 y la expresión de VEGF-C, LVD, y parámetros clínico. Las correlaciones de la COX-2, VEGF-C y el nivel de LVD con el pronóstico de los pacientes también fueron evaluados mediante pruebas univariante y multivariante de regresión de Cox.
Resultados
las tasas de expresión de la COX-2 y VEGF-C fueron 69.64% y 55,36%, respectivamente, en el carcinoma gástrico. Peritumoral LVD fue significativamente más alta que en tanto el tejido normal y intratumoral (P
< 0,05). Se correlacionó significativamente con la metástasis en los ganglios linfáticos y la profundidad de la invasión (P = 0,003
, P
= 0,05). VEGF-C se asoció significativamente con LVD peritumoral (r = 0,308
, P = 0,021
). Sin embargo, la COX-2 no se correlacionó con el VEGF-C (r = 0,110
, P = 0,419
) o LVD (r = 0,042
, P = 0,758
). El análisis univariado mostró que el tiempo de supervivencia se vio afectada por el aumento de la expresión de COX-2 y superior LVD peritumoral. análisis de supervivencia multivariante mostró que la edad, la COX-2 expresión y peritumoral LVD fueron factores pronósticos independientes.
Conclusiones
Aunque la expresión de COX-2 se asoció con el tiempo de supervivencia, no se correlacionó con el VEGF-C y LVD peritumoral. Nuestros datos no muestran que la sobreexpresión de la COX-2 promueve la LI tumor a través de una regulación de la expresión de VEGF-C en el carcinoma gástrico. La edad, la COX-2 y peritumoral LVD fueron factores pronósticos independientes para el carcinoma gástrico humano.
Antecedentes
carcinoma gástrico es una de las neoplasias digestivas más comunes en el mundo, especialmente en el este y sureste de Asia, incluyendo China [1] . Los ganglios linfáticos regionales son el sitio más común de metástasis de los ganglios linfáticos, mientras que la metástasis es un factor pronóstico importante en los carcinomas gástricos. La comprensión de los mecanismos de la metástasis linfática representa un paso crucial y puede resultar en una nueva diana terapéutica en el tratamiento del cáncer humano. Linfática metástasis Anteriormente se creía que se produzca a través de los vasos linfáticos preexistentes [2, 3]. Sin embargo, estudios recientes han sugerido que la linfangiogénesis, la formación de nuevos vasos linfáticos inducido por tumores, se correlaciona directamente con la extensión de la metástasis de los ganglios linfáticos de los tumores sólidos [4, 5]. El grado de densidad de los vasos linfáticos (LVD) puede cuantificar linfagiogénesis tumor.
LVD de tejido canceroso ha sido considerado uno de los factores pronósticos de los resultados de supervivencia en varios tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma gástrico [6, 7]. Vascular factor C de crecimiento endotelial (VEGF-C) es el factor más importante lymphangiogenic producido por las células tumorales y estroma. Se ha encontrado que VEGF-C se expresa fuertemente y se ha convertido en un importante predictor de linfangiogénesis y el pronóstico en numerosos tipos de cánceres, incluyendo carcinoma gástrico [8-10]. VEGF-C puede promover la linfangiogénesis y de los ganglios linfáticos metástasis de tumores mediante la activación de su receptor especial factor de crecimiento vascular endotelial receptor-3 (VEGFR-3) [11, 12].
La ciclooxigenasa-2 (COX-2) es el RATE enzima limitante en la síntesis de prostaglandinas y se ha informado que se sobreexpresa en varios cánceres humanos. Durante la progresión de un cáncer, la COX-2 participa en muchos procesos fisiopatológicos, incluyendo la proliferación celular, apoptosis, modulación del sistema inmune, y la angiogénesis [13 a 17]. El papel de la COX-2 en la angiogénesis de los cánceres humanos está bien documentado y VEGF-A fue identificado como un importante gen aguas abajo efector de la angiogénesis inducida por la COX-2 en el cáncer humano [18, 19]. En contraste con el efecto de la COX-2 en la angiogénesis, los efectos sobre la linfangiogénesis y la metástasis linfática siguen siendo poco conocidos. Recientemente, algunos estudios han encontrado que la COX-2 de expresión está altamente correlacionado con la metástasis de los ganglios linfáticos [20, 21]. Varias líneas de evidencia experimental han demostrado que la COX-2 puede estimular VEGFR-3 para promover la linfangiogénesis por hasta la regulación de VEGF-C en células de cáncer de mama y de pulmón [22, 23].
Sin embargo, el papel de COX-2 en linfagiogénesis de carcinoma gástrico sigue siendo poco clara. El uso de inmunohistoquímica, nuestro estudio dirigido para detectar la expresión de la proteína COX-2 y VEGF-C y los niveles de densidad de los vasos linfáticos (LVD) en el cáncer gástrico humano y analizar sus correlaciones con características clinicopatológicas y el pronóstico.
Métodos
pacientes y muestras
Cincuenta y seis pacientes con diagnóstico histológico de adenocarcinoma gástrico y que fueron sometidos a una gastrectomía radical en el hospital de china Occidental, la Universidad de Sichuan, china entre enero de 2001 y octubre de 2002, fueron incluidos en la presente investigación. En esta investigación, paracancerous tejidos de las mucosas normales de 25 pacientes se recogieron como control. Se excluyeron los pacientes sometidos a quimioterapia y /o radioterapia neoadyuvante. Estadificación TNM se llevó a cabo de acuerdo con el Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) la clasificación y la clasificación histórica se realizó de acuerdo a criterios de la OMS. , especímenes quirúrgicos fijados con formalina embebidos en parafina se prepararon y se recogieron para la tinción inmunohistoquímica.
tinción inmunohistoquímica
Las muestras se inmunotiñeron con el protocolo de estreptavidina-biotina estándar marcado. En pocas palabras, después de la desparafinación y la recuperación de antígenos, las secciones de tejido de 4 micras se incubaron con anticuerpos de la COX-2 (conejo monoclonal anti-humanos, 1: 100, Goldenbridge Biotecnología Co, Ltd, Beijing, China) anticuerpos y VEGF-C (anti policlonal de conejo -humanos, 1: 100, Goldenbridge Biotecnología Co., Ltd) a 37 ° C durante 1 hy luego a 4 ° C durante la noche. Las secciones fueron incubadas con inmunoglobulina de cabra biotinilado anti-conejo G (1: 200, Zymed Laboratories Inc, EE.UU.) y posteriormente se incubaron con rábano picante estreptavidina marcada (1: 200, Zymed Laboratories Inc). 3,3'-diaminobencidina se utilizó como cromógeno y hematoxilina como contratinción. Para la tinción de los vasos linfáticos, un anticuerpo policlonal de conejo D2-40 anti-humana (policlonal de conejo, Dako Denmark A /S Co., Dinamarca) se utilizó. El procedimiento de tinción inmunohistoquímica de D2-40 es similar a la de la tinción de COX-2 a una dilución de 1:. 100
Evaluación de la tinción inmunohistoquímica
La puntuación inmunohistoquímica (IHS), basado en la puntuación inmunorreactiva era alemán utilizado para la COX-2 y VEGF-C evaluación inmunohistoquímica [24]. El IHS se calcula mediante la combinación de la puntuación cantidad (porcentaje de células teñidas positivas) con la puntuación de intensidad de la tinción. La puntuación cantidad varía de 0 a 4, es decir, 0, no inmunotinción; 1, 1-10% de las células se tiñen; 2, 11-50% son positivos; 3, 51-80% son positivos; y 4, ≥81% de las células son positivas. La intensidad de la tinción se puntuó como: 0 (negativo), 1 (débil), 2 (moderada) y 3 (fuerte). Los datos en bruto se convirtieron en IHS multiplicando la puntuación cantidad (0-4) por la puntuación de intensidad de la tinción (0-3). En teoría, los resultados pueden variar de 0 a 12. Un IHS de 9 a 12 se considera un fuerte inmunoreactividad; 5-8, moderada; 1-4, débil; y 0, negativo. En el análisis estadístico, la COX-2 y VEGF-C puntajes fueron colocados en un grupo de alta expresión (fuerte y moderada inmunorreactividad) y un grupo baja expresión (débil y negativa inmunorreactividad). La inmunorreactividad se anotó por dos investigadores independientes.
LVD fue detectado por la inmunotinción para D2-40, de acuerdo con los criterios de Masakau et al.
[25]. En primer lugar, se identificaron áreas con buques de gran D2-40-positivo (hot spots) en peritumoral, intratumoral y el tejido normal, mediante el escaneo de las secciones a bajo aumento (x 100); a continuación, el número de buques D2-40 positivos se contó en cinco campos de gran aumento (x400) para cada caso. El valor medio de los cinco campos se calculó como la DBT para cada tumor. Para evaluar el impacto de LVD en el pronóstico, se dividió a los 56 casos en dos grupos según el nivel de LVD media.
El análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS 11.5 (SPSS Inc., Chicago, EE.UU.). Las correlaciones entre la expresión de COX-2, VEGF-C, los niveles de LVD, y las características clinicopatológicas se calcularon por la t de Student
-test, prueba de correlación de chi-cuadrado y el coeficiente de correlación de Spearman de según sea apropiado. El método de Kaplan-Meier se utilizó para estimar la supervivencia en función del tiempo, y se analizaron las diferencias de supervivencia con la prueba de log-rank. Se realizó una prueba multivariable para determinar el factor correlacionado con la longitud de la supervivencia en un análisis de regresión de Cox. El nivel de significación estadística se definió como P Hotel < 0.05.
Resultados
Información al paciente Empresas El 56 pacientes (35 hombres y 21 mujeres) tenían una edad media de 56,2 (27-74) años de rango. Veintiséis de los casos muestran la pérdida de peso, anemia y 17 presentó con la hemoglobina (HGB) < 90 g /l. El examen histológico mostró que 4 muestra un adenocarcinoma bien diferenciado, 18 moderada y 34 pobres. De acuerdo con la sexta clasificación TNM de la AJCC, 16 pacientes se encontraban en estadio I, 18 en estadio II, 19 en estadio III y 3 en estadio IV. De los 56 pacientes, 39 (69,6%) tenían metástasis en los ganglios linfáticos. Hasta 2008, había 32 pacientes en total que habían muerto.
La COX-2, VEGF-C y la expresión D2-40 en el carcinoma gástrico
expresión positiva de la COX-2 y la proteína VEGF-C mostraron como un amarillo o mancha amarilla pardusca en el citoplasma de las células de carcinoma (Figuras 1 y 2). Las tasas de expresión de COX-2 y VEGF-C eran 69,64% (39/56) y 55,36% (31/56), respectivamente, en el carcinoma gástrico. Sin embargo, el tejido normal no mostró inmunoreactividad para COX-2 y VEGF-C. Figura 1 Tinción inmunohistoquímica de Cox-2 en el carcinoma gástrico: la expresión positiva de la proteína COX-2 se tiñó como amarillo o amarillo pardusco en el citoplasma de las células de carcinoma (LSAB, × 400) guía Figura 2 Tinción inmunohistoquímica de VEGF. -C en el carcinoma gástrico: la expresión positiva de la proteína VEGF-C se tiñó como amarillo amarillo o marrón en el citoplasma de las células de carcinoma (LSAB, × 400).
La inmunorreactividad de las proteínas D2-40 se encuentra en el citoplasma y la membrana celular de las células endoteliales linfáticas. La distribución de las células D2-40-positivo se encuentra con frecuencia en el tejido peritumoral (punto caliente) (Figura 3A). Los medios de LVD en el tejido peritumoral, intratumoral y normal de los 56 carcinomas gástricos fueron 9.24 ± 4.51, 2.88 ± 2.04, 2.69 ± 1.78, respectivamente. El DVL en peritumoral, intratumoral (Figura 3B) y el tejido normal (Figura 3C) fue significativamente diferente por análisis de varianza de diseño de bloques al azar. Cuando se compara el uno al otro por la prueba de diferencia mínima significativa (LSD), había una diferencia significativa entre el peritumoral LVD y tanto el intratumoral LVD y el LVD de tejido normal. No hubo diferencia significativa entre el LVD intratumoral y el LVD de tejido normal. Cuando el LVD peritumoral media de 9,24 fue elegido como el punto de corte para la discriminación de los 56 pacientes, 32 pacientes fueron clasificados en el grupo de bajo LVD y 24 en el grupo de alto LVD. Figura 3 Tinción inmunohistoquímica de D2-40: La inmunorreactividad de D2-40 proteínas se encuentra en el citoplasma y la membrana celular de las células endoteliales linfáticas. A. Detección de los vasos linfáticos en el tejido peritumoral de carcinoma gástrico se puso de relieve por inmunotinción contra D2-40 (LSAB, × 200). B. Tinción inmunohistoquímica de D2-40 en el tejido intratumoral de carcinoma gástrico (LSAB, × 200). C. Tinción inmunohistoquímica de D2-40 el tejido normal de la mucosa gástrica (LSAB, × 200).
Correlación entre la COX-2, VEGF-C y LVD y características clínico
La correlación de la COX-2, VEGF-C y LVD peritumoral con factores clínico-patológicas en el carcinoma gástrico se muestra en la Tabla 1. no hubo correlación significativa entre la expresión de COX-2 y cualquier características clínico, incluyendo el género, la edad, la metástasis en los ganglios linfáticos, la diferenciación histológica, la profundidad de la invasión y estadio TNM (p
> 0,05, prueba de chi-cuadrado). Del mismo modo, la expresión de VEGF-C no se correlacionó con ningún características clínico (P Restaurant > 0,05, prueba de chi-cuadrado). El DVL peritumoral se correlacionó significativamente con la metástasis en los ganglios linfáticos y la profundidad de la invasión. Fue mayor en el grupo de metástasis de ganglios linfáticos (10,37 ± 4,61) que en el grupo sin metástasis ganglionar (6,64 ± 3,01) (P = 0,003
, t-test
) y fue mayor en el T3, T4 grupo (10,80 ± 5,24) que en el T1, T2 grupo (8,37 ± 3,85) (P = 0,05
, t-test
). No hay correlación significativa se observó con el resto de los parámetros clínico (P
> 0.05, t-test
) .Tabla 1 Correlación entre la COX-2, factores de LVD y clinicopatológicos peritumoral en carcinoma gástrico Parámetros
N
expresión COX-2
expresión de VEGF-C
LVD


bajo
alta
P valor
bajo
valor alto
valor
P
media ±
P
clasificación histológica
baja
34 página 11
23
0,916
16
18
0,703
9,03 ± 4,37 0,721

Moderado
18
5 página 13 página 8
10
9.88 ± 5.15
Bueno
4 de 1 página 3
1 página 3
8.14 ± 2.69
profundidad de la invasión
T1 + T2
36 página 12
24
0,516
17 página 19
0,602
8,37 ± 3,85 0,052

T3 + T4
página 5 20 15
página 8 página 12
10.80 ± 5.24
metástasis de ganglios linfáticos
Sin
17 página 5 página 12
0,919
10 página 7
0,159
6,64 ± 3,01 0,003

Sí
39 página 12
27 15

24
10,37 ± 4,61
estadio TNM
I + II
34 página 11
23
0.686
18
16
0,12
8,40 ± 3,95 0,084

III + IV
22 página 6
16 página 7
15
10.53 ± 5.08
Correlación entre la COX-2, VEGF -C y LVD
La expresión de la COX-2 no fue significativamente correlacionado con la expresión de VEGF-C (r = 0,110
, P Hotel > 0,419) y peritumoral LVD (r = 0,042
, P Hotel > 0,05). LVD peritumoral en VEGF-C expresión positiva carcinoma gástrico fue 10,45 ± 5,11, que fue significativamente mayor que la de VEGF-C expresión negativa carcinoma gástrico (7,73 ± 3,09, P = 0,023
). Peritumoral LVD se asoció significativamente con el VEGF-C (r = 0,308
, P = 0,021
) (Tabla 2) .Tabla 2 Correlación entre la COX-2 y VEGF-C, LVD peritumoral


la COX-2
peritumoral LVD
VEGF-C

Coeficiente de 0.110
0,308
P valor
0,419 0,021

la COX-2

Coeficiente de 0,042
valor de p 0,758

análisis de supervivencia
análisis con una variable de pronóstico
Dentro de un periodo total de seguimiento de 60 meses, 32 de los 56 casos evaluables habían muerto. La supervivencia global a los 5 años (OS) para todos los pacientes fue de 42,9%. Análisis del impacto del estado de la COX-2 se muestra en la Figura 4. Seis casos habían muerto en el grupo de la expresión de COX-2 baja y la SG a 5 años fue de 64,7%, mientras que 26 casos habían muerto en el grupo de alta expresión de COX-2 y la SG a 5 años fue del 33,3%. Los pacientes con alta expresión de la COX-2 tienden a tener peor pronóstico que los pacientes con baja expresión de la COX-2 (P = 0,026
, prueba de log-rank). La SG a 5 años de los pacientes con expresión baja y alta de VEGF-C fue del 48% y 38,71%, respectivamente. Las curvas de Kaplan-Meier de supervivencia global estratificado por VEGF-C se muestran en la Figura 5. El tiempo de supervivencia de los pacientes en diferentes grupos de expresión no mostró diferencias significativas (P Hotel > 0,05, prueba de log-rank). Análisis del impacto del estado de LVD se muestra en la Figura 6. La SG a 5 años de los pacientes con bajo y alto LVD fue de 59,4% y 20,8%, respectivamente. Los pacientes con alta LVD peritumoral tendían a tener peor pronóstico que los pacientes con baja LVD peritumoral (P = 0,001
, prueba de log-rank). Figura 4 de Kaplan-Meier de supervivencia global de los pacientes 56 pacientes con carcinoma gástrico con la COX-2 expresión positiva, tuvieron una SG significativamente peor en comparación con los que tienen la COX-2 expresión negativa.
Figura 5 de Kaplan-Meier de supervivencia global de 56 pacientes con carcinoma gástrico: pacientes con expresión de VEGF-C no tenía ninguna relación con el tiempo de supervivencia del carcinoma gástrico.
Figura 6 de Kaplan-Meier de supervivencia global de 56 pacientes con carcinoma gástrico: pacientes con alta LVD peritumoral, tuvieron una SG significativamente peor en comparación con aquellos con bajo LVD peritumoral. El análisis multivariado
y modelo de riesgos proporcionales de Cox
En la regresión de Cox para el sistema operativo incluyendo los de edad, el género, la metástasis en los ganglios linfáticos, la diferenciación histológica, la profundidad de la invasión, el escenario, la COX-2 de expresión, la expresión de VEGF-C, y peritumoral LVD , sólo la edad (P = 0,015
, RR = 2,891, 95% intervalo de confianza, 1,228-6,805), la expresión de la COX-2 (P = 0,021
, RR = 3,244, intervalo de confianza del 95%, 1,192-8,828) y LVD peritumoral (P = 0,001
, RR = 4,292, intervalo de confianza del 95%, 1,778 a 10,360) se mantuvo como factores pronósticos independientes.
Discusión Francia El ocurrencia de linfagiogénesis puede detectarse utilizando varios vasos linfáticos-específica marcadores. Anteriormente, la falta de marcadores moleculares específicos linfáticos del endotelio linfático era el principal obstáculo para el estudio de la LI tumor. D2-40, un anticuerpo monoclonal, es un marcador selectivo del endotelio linfático. Se expresa específicamente en las células endoteliales vasculares linfáticos pero no, en comparación con marcadores de endotelio linfático tradicionales [26-28]. En este estudio, como se muestra en los resultados, D2-40 sólo se expresa en los vasos linfáticos y es negativo en los vasos sanguíneos y la distribución de células positivas D2-40 es exclusivamente en el tejido peritumoral.
En el presente estudio, el LVD de tejido peritumoral fue significativamente más alta que en tanto el tejido normal y intratumoral. Peritumoral LVD está significativamente relacionado con la profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos y el pronóstico. Los pacientes con alta LVD peritumoral tienden a tener un peor pronóstico que los pacientes con baja LVD peritumoral. El papel de los vasos linfáticos intratumoral frente peritumoral para la metástasis de los ganglios linfáticos sigue siendo controvertido. Muchos estudios han encontrado un mayor LVD en el tejido peritumoral y linfagiogénesis peritumoral se correlaciona significativamente con metástasis en los ganglios linfáticos y el pronóstico en el cáncer sólido humano [2, 29-33]. Sin embargo, la presencia o ausencia de LI y la importancia funcional de los vasos linfáticos intratumorales siguen siendo controvertidos [3]. Varios estudios han encontrado vasos linfáticos sólo en el tejido peritumoral [34, 35]. Padera et al.
Han informado de que las células tumorales no son capaces de metástasis por vasos linfáticos intratumorales [2], pero otros estudios han demostrado que la presencia de LI y LVD intratumoral se correlacionan con metástasis en los ganglios linfáticos y el pronóstico en varios tumores [36-38].
Entre los sistemas de transducción reportados en linfangiogénesis en los seres humanos, el VEGF-C /eje VEGFR-3 es el sistema principal [12, 39]. VEGF-C es vital para el proceso lymphangiogenic el apoyo de modelos animales transgénicos y supresión de genes [40-42]. Se ha demostrado que se expresa altamente y tiene una influencia negativa en el pronóstico y una correlación positiva con la metástasis de los ganglios linfáticos, incluyendo carcinoma gástrico [8-10, 43, 44]. Sin embargo, Arinaga et al.
Encontró que no había una correlación significativa entre el VEGF-C y la metástasis de los ganglios linfáticos en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas [45]. En un análisis univariado, Möbius et al.
Informó que la expresión tumoral de VEGF-C de adenocarcinoma del esófago no fue un factor pronóstico significativo [46]. Nuestros resultados mostraron que el tejido carcinoma gástrico primario elevado la expresión de VEGF-C. Sin embargo, no hubo una asociación significativa entre la tasa de expresión de VEGF-C y parámetros clínico. Probablemente, estas discrepancias fueron influenciados por la heterogeneidad intratumoral y el tamaño de la población. Pero, en este estudio, no hubo una correlación positiva entre la expresión de VEGF-C y LVD peritumoral.
La sobreexpresión de COX-2 se ha detectado en varios tipos de cáncer humano como el de colon, pulmón, estómago, páncreas y mama cáncer y por lo general se asocia con resultado de pronóstico. Cox 2-mRNA y proteína se encontraron primero que se expresa en carcinoma gástrico humano por Ristimaki et al.
En 1997 [47]. Estudios previos muestran en conflicto importancia pronóstica de la COX-2 en el carcinoma gástrico. Johanna et al. Hola, ha encontrado que existe una asociación significativa entre la expresión COX-2 y la metástasis de los ganglios linfáticos y la profundidad invasiva y alta de la COX-2 es un factor pronóstico independiente en el cáncer gástrico [48]. Sin embargo, contrariamente a los resultados anteriores, algunos estudios han demostrado que no hubo asociación entre la COX-2 de expresión y el pronóstico [49]. Lim también encontró que no había correlación entre las características clínico-patológicas de los pacientes con cáncer gástrico y la intensidad de la COX-2 expresión de la proteína [50]. En nuestro estudio, también se encontró que la proteína COX-2 se expresa en los casos de carcinoma gástrico, pero no hemos encontrado una asociación significativa entre la COX-2 de expresión y las características clínico-patológicas. En este estudio, a partir de análisis univariante y multivariante, encontramos una asociación significativa entre la expresión de COX-2 y una reducción de la supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico. Estas discrepancias son probablemente influenciadas por las diferencias en el tamaño del estudio, los métodos de detección de la COX-2, y los criterios para la COX-2 sobreexpresión. Estos resultados justifican estudios más grandes con análisis multivariante para clarificar la asociación de la COX-2 con características clinicopatológicas y mal pronóstico en pacientes con cáncer gástrico.
En contraste con el efecto de la COX-2 en la angiogénesis, el efecto sobre la linfangiogénesis y la metástasis linfática sigue siendo poco conocida. Estudios recientes sugieren que la COX-2 puede jugar un papel en la linfangiogénesis tumor a través de una regulación de la expresión de VEGF-C. VEGF-C es el factor más importante lymphangiogenic producido por las células tumorales y estroma. Su et al.
[23] encontró que las líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón transfectadas con el gen de la Cox-2 o expuestas a la prostaglandina E2 causó una elevación significativa de VEGF-C ARNm y proteínas. Los autores sugirieron que la COX-2 hasta reguladas VEGF-C por un receptor EP1 prostaglandina y factor de crecimiento epidérmico humano receptor vía de HER-2 /Neu-dependiente. Además, la tinción inmunohistoquímica de 59 muestras de adenocarcinoma de pulmón refleja una estrecha asociación entre la COX-2 y VEGF-C. Kyzas et al.
[51] encontró que había una correlación significativa entre la expresión COX-2 y la expresión de VEGF-C y metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer de cabeza y cuello. Timoshenko et al.
[22] encontró que la expresión de VEGF-C y la secreción puede ser inhibida por la baja regulación de la COX-2 con la COX-2 siRNA en el cáncer de mama humano. Varios informes han revelado también que había una asociación significativa entre la expresión COX-2 y la metástasis de los ganglios linfáticos, y la COX-2 expresión se correlaciona con la expresión de VEGF-C en el carcinoma gástrico [20, 52]. Estos resultados indican que una vía lymphangiogenic, en el que la COX-2 hasta reguladas expresión de VEGF-C, puede existir en el carcinoma humano. Sin embargo, contrariamente a los resultados anteriores, algunos estudios han demostrado que no hubo asociación entre la COX-2 de expresión y la metástasis de los ganglios linfáticos en muchos tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma gástrico [50, 53-57]. Por otra parte, algunos estudios encontraron que no hubo asociación entre la expresión de COX-2 y la expresión de VEGF-C o la COX-2 y
niveles de mRNA de VEGF-C en varios tipos de cáncer [57-59]. En nuestro estudio, no se encontraron correlaciones entre la COX-2 y VEGF-C, o la COX-2 y LVD. Aunque la expresión de COX-2 se asoció con el tiempo de supervivencia, la COX-2 no se correlacionó con VEGF-C o LVD. Nuestros datos no muestran que la sobreexpresión de la COX-2 promueve la LI tumor a través de una regulación de la expresión de VEGF-C en el carcinoma gástrico. Esta diferencia se basa en el número más pequeño de los especímenes examinados (principalmente n
< 100), una selección sesgada de los pacientes, los diferentes sistemas de puntuación, o diferentes anticuerpos utilizados. Además, la mayoría de los estudios eran retrospectivos.
Conclusiones
La sobreexpresión de VEGF-C y COX-2 se ha encontrado en tejidos de carcinoma gástrico. La edad, la COX-2 y peritumoral LVD fueron factores pronósticos independientes para el carcinoma gástrico humano. Aunque la COX-2 expresión se asoció con el tiempo de supervivencia, no se correlacionó con VEGF-C o LVD peritumoral. Nuestros datos no muestran que la sobreexpresión de la COX-2 promueve la LI tumor a través de una regulación de la expresión de VEGF-C en el carcinoma gástrico. Estos resultados justifican estudios más grandes para aclarar la asociación entre la COX-2 y la LI en el cáncer gástrico.
Notas
Hong Feng-Gou, Xin-Chuan Chen contribuyeron igualmente a este trabajo.
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