Espressioni di COX-2 e VEGF-C nel carcinoma gastrico: correlazioni con linfoangiogenesi e implications

prognostico Espressioni di COX-2 e VEGF-C nel carcinoma gastrico: correlazioni con linfoangiogenesi e prognostici implicazioni
Abstract
sfondo
cicloossigenasi -2 (COX-2) è stata recentemente considerata per promuovere linfangiogenesi da up-regolazione della crescita endoteliale vascolare fattore-C (VEGF-C) nel cancro della mammella e del polmone. Tuttavia, l'impatto della COX-2 sul linfoangiogenesi di cancro gastrico è ancora chiaro. Questo studio ha lo scopo di testare l'espressione di COX-2 e VEGF-C nel cancro gastrico umano, e di analizzare la correlazione con la densità linfatico nave (LVD), le caratteristiche clinico-patologiche e la prognosi di sopravvivenza.
Metodi
Utilizzando immunoistochimica, COX -2, VEGF-C e il livello di LVD sono stati analizzati in 56 R0 resezione-adenocarcinomi gastrici primarie, mentre paracancerous mucose normali sono stati raccolti anche come controllo di 25 pazienti concorrenti. Le relazioni tra COX-2 e VEGF-C, LVD e parametri clinico-patologici sono stati analizzati. Le correlazioni di COX-2, VEGF-C e il livello di LVD con la prognosi del paziente sono stati valutati anche da test univariata e multivariata di regressione di Cox.
Risultati
I tassi di espressione di COX-2 e VEGF-C erano 69.64% e 55.36%, rispettivamente, nel carcinoma gastrico. Peritumorale LVD era significativamente più alta rispetto a quella in entrambi i normali e intratumorale tessuto (P
< 0,05). E 'stato significativamente correlata con metastasi linfonodali e la profondità di invasione (P = 0.003
, P
= 0.05). VEGF-C era significativamente associato con LVD peritumorale (r = 0,308
, P = 0,021
). Tuttavia, COX-2 non è stata correlata con VEGF-C (r
= 0.110, p = 0,419
) o LVD (r = 0,042
, P = 0,758
). L'analisi univariata ha mostrato che il tempo di sopravvivenza è stata compromessa da una maggiore espressione di COX-2 e superiori LVD peritumorale. analisi di sopravvivenza multivariata ha mostrato che l'età, COX-2 e peritumorale LVD sono stati fattori prognostici indipendenti.
Conclusioni
Sebbene COX-2 è stato associato con il tempo di sopravvivenza, non è stata correlata con VEGF-C e LVD peritumorale. I nostri dati non hanno mostrato che la sovraespressione della COX-2 promuove linfoangiogenesi tumore attraverso un up-regolazione dell'espressione di VEGF-C nel carcinoma gastrico. Età, COX-2 e peritumorale LVD erano fattori prognostici indipendenti per carcinoma gastrico umano.
Sfondo
carcinoma gastrico è una delle neoplasie digestive più comuni nel mondo, soprattutto in Oriente e sud-est asiatico, compresa la Cina [1] . I linfonodi regionali sono il sito più comune di metastasi, mentre metastasi linfonodali è un importante fattore prognostico nei carcinomi gastrici. La comprensione dei meccanismi di metastasi linfatica rappresenta un passo cruciale e può risultare in un nuovo bersaglio terapeutico nel trattamento del cancro umano. Linfatico metastasi si credeva in precedenza per avvenire attraverso i vasi linfatici pre-esistenti [2, 3]. Tuttavia, recenti studi hanno suggerito che linfangiogenesi, la formazione di nuovi vasi linfatici indotta da tumori, è direttamente correlata con il grado di metastasi linfonodali di tumori solidi [4, 5]. Il grado di densità di vasi linfatici (LVD) in grado di quantificare linfoangiogenesi tumore.
LVD di tessuto tumorale è stato considerato uno dei fattori prognostici per la sopravvivenza risultato in vari tipi di cancro, tra cui il carcinoma gastrico [6, 7]. Vascolare fattore-C di crescita endoteliale (VEGF-C) è il più importante fattore di lymphangiogenic prodotta dalle cellule tumorali e stromali. Si è trovato che VEGF-C è fortemente espresso ed è diventato un importante predittore di linfoangiogenesi e la prognosi in numerosi tipi di cancro, compresi carcinoma gastrico [8-10]. VEGF-C può promuovere linfoangiogenesi e metastasi linfonodali di tumori attivando il suo recettore speciale fattore di crescita vascolare endoteliale recettore-3 (VEGFR-3) [11, 12].
Cicloossigenasi-2 (COX-2) è il Rate- limitando enzima nella sintesi delle prostaglandine ed è stato segnalato per essere overexpressed in diversi tumori umani. Durante la progressione di un tumore, COX-2 partecipa a molti processi patofisiologici, compresa la proliferazione cellulare, l'apoptosi, la modulazione del sistema immunitario, e l'angiogenesi [13-17]. Il ruolo della COX-2 nell'angiogenesi dei tumori umani è ben documentato e VEGF-A è stato identificato come un importante gene valle effettori dell'angiogenesi COX-2 indotta nei tumori umani [18, 19]. In contrasto con l'effetto di COX-2 su angiogenesi, gli effetti sulla linfoangiogenesi e metastasi linfatica ancora poco chiare. Di recente, alcuni studi hanno trovato che la COX-2 è fortemente correlata con metastasi linfonodali [20, 21]. Diverse linee di prove sperimentali hanno dimostrato che la COX-2 potrebbe stimolare VEGFR-3 per la promozione linfangiogenesi da up-regolazione di VEGF-C nelle cellule di cancro al seno e del polmone [22, 23].
Tuttavia, il ruolo della COX-2 in linfoangiogenesi di carcinoma gastrico rimane poco chiaro. Utilizzando immunoistochimica, il nostro studio ha lo scopo di rilevare l'espressione di COX-2 e VEGF-C delle proteine ​​e dei livelli di densità di vasi linfatici (LVD) nel carcinoma gastrico umano e analizzare le loro correlazioni con le caratteristiche clinico-patologici e la prognosi.
Metodi
pazienti e campioni
Cinquantasei pazienti con istologicamente provata adenocarcinoma gastrico e sottoposti a gastrectomia radicale al West Cina Hospital, Università di Sichuan, in Cina tra il gennaio 2001 e l'ottobre 2002, sono state incluse nella presente inchiesta. In questa indagine, paracancerous normali tessuti della mucosa da 25 pazienti sono stati raccolti come controllo. Sono stati esclusi i pazienti sottoposti a chemioterapia e /o radioterapia neoadiuvante. Stadiazione TNM è stata effettuata secondo il Comitato americano congiunto sul cancro (AJCC) la classificazione e inquadramento storico è stato eseguito secondo i criteri WHO. , fissati in formalina campioni chirurgici inclusi in paraffina sono stati preparati e raccolti per la colorazione immunoistochimica.
colorazione immunoistochimica
I campioni sono stati immunostained con il protocollo streptavidina-biotina standard di etichetta. In breve, dopo deparaffinizzazione e il recupero dell'antigene, sezioni di tessuto 4-micron sono state incubate con COX-2 anticorpi (monoclonali di coniglio anti-umane, 1: 100, Goldenbridge Biotechnology Co, Ltd, Pechino, Cina) e VEGF-C anticorpi (policlonale di coniglio anti -human, 1: 100, Goldenbridge Biotechnology Co., Ltd) a 37 ° C per 1 ora poi a 4 ° C durante la notte. Le sezioni sono state poi incubate con biotinilato di capra anti-coniglio immunoglobulina G (1: 200, Zymed Laboratories Inc, USA) e successivamente incubate con rafano streptavidina marcato (1: 200, Zymed Laboratories Inc). 3,3'-diaminobenzidina stato utilizzato come cromogeno e ematossilina come controcolorazione. Per la colorazione dei vasi linfatici, un coniglio anti-umano di anticorpi D2-40 policlonale (policlonale di coniglio, Dako Denmark A /S Co., Danimarca) è stato utilizzato. La procedura per la colorazione immunoistochimica di D2-40 è simile a quella della colorazione COX-2 ad una diluizione di 1:. 100 | Valutazione della colorazione immunoistochimica
Il punteggio immunoistochimica (IHS) in base al punteggio immunoreattiva tedesco era utilizzato per la COX-2 e VEGF-C valutazione immunoistochimica [24]. La IHS è calcolata combinando il punteggio di quantità (percentuale di cellule colorate positivi) con il punteggio di intensità della colorazione. Il punteggio quantità varia da 0 a 4, cioè 0, non immunostaining; 1, 1-10% delle cellule sono colorate; 2, 11-50% sono positivi; 3, 51-80% sono positivi; e 4, ≥81% delle cellule sono positivi. L'intensità della colorazione è stato segnato come: 0 (negativo), 1 (debole), 2 (moderato) e 3 (forte). I dati grezzi sono stati convertiti in IHS moltiplicando il punteggio di quantità (0-4) dal punteggio intensità di colorazione (0-3). Teoricamente, i punteggi possono variare da 0 a 12. IHS di 9-12 era considerato un forte immunoreattività; 5-8, moderata; 1-4, debole; e 0, negativo. In analisi statistiche, COX-2 e VEGF-C punteggi sono stati inseriti in un gruppo ad alto espressione (immunoreattività forte e moderata) e un gruppo espressione basso (immunoreattività debole e negativo). Immunoreattività è stato segnato da due ricercatori indipendenti.
LVD è stato rilevato da immunocolorazione per D2-40, secondo i criteri di Masakau et al.
[25]. In primo luogo, sono state individuate le aree con imbarcazioni altamente D2-40-positivo (hot spot) in peritumorale, intratumorale e tessuto normale, attraverso la scansione delle sezioni a basso ingrandimento (× 100); allora il numero di vasi positivi D2-40 è stato contato in cinque campi ad alto ingrandimento (× 400) per ogni singolo caso. Il valore medio dei cinque campi stato calcolato come la LVD per ogni tumore. Per valutare l'impatto di LVD sulla prognosi, abbiamo diviso i 56 casi in due gruppi in base al livello LVD media.
Analisi statistica
Le analisi statistiche sono state effettuate con SPSS 11.5 software (SPSS Inc., Chicago, USA). Le correlazioni tra l'espressione di COX-2, VEGF-C, i livelli di LVD, e le caratteristiche clinico-patologiche sono state calcolate t di Student
-test, test di correlazione chi-quadrato e il coefficiente di Spearman di correlazione a seconda dei casi. Il metodo di Kaplan-Meier è stato utilizzato per stimare la sopravvivenza in funzione del tempo, e differenze di sopravvivenza sono stati analizzati con il test log-rank. Un test multivariabile è stato eseguito per determinare il fattore correlato con lunghezza sopravvivenza mediante analisi di regressione Cox. Il livello di significatività statistica è stata definita come P
< 0.05
. Risultati
Informazioni per il paziente
I 56 pazienti (35 maschi e 21 femmine) avevano un'età media di 56,2 (27-74) anni intervallo. Ventisei dei casi visualizzata la perdita di peso, e il 17 presentato anemia con l'emoglobina (HGB) < 90 g /l. L'esame istologico ha mostrato che 4 visualizzati adenocarcinoma ben differenziato, 18 moderata e 34 poveri. Secondo il sesto di classificazione AJCC TNM, 16 pazienti erano in stadio I, 18 in fase II, 19 di fase III, e 3 in stadio IV. Dei 56 pazienti, 39 (69,6%) avevano metastasi linfonodali. Fino al 2008, ci sono stati 32 pazienti in totale, che erano morti
. COX-2, VEGF-C e di espressione D2-40 nel carcinoma gastrico
espressione positiva della COX-2 proteine ​​e VEGF-C hanno mostrato come un colore giallo o brunastro macchia gialla nel citoplasma delle cellule di carcinoma (figure 1 e 2). I tassi di espressione di COX-2 e VEGF-C erano 69.64% (39/56) e il 55.36% (31/56), rispettivamente, nel carcinoma gastrico. Tuttavia, il tessuto normale non ha mostrato alcuna immunoreattività per COX-2 e VEGF-C. Figura 1 colorazione immunoistochimica di Cox-2 nel carcinoma gastrico: l'espressione positiva della COX-2 proteina era macchiato come il giallo o marrone giallo nel citoplasma delle cellule di carcinoma (LSAB, × 400)
figura 2 la colorazione immunoistochimica di VEGF. -C nel carcinoma gastrico: l'espressione positiva di proteine ​​VEGF-C è stato macchiato da giallo giallo o marrone nel citoplasma delle cellule di carcinoma (LSAB, × 400).
immunoreattività di proteine ​​D2-40 è stata trovata nel citoplasma e membrana cellulare delle cellule endoteliali linfatiche. La distribuzione delle cellule D2-40-positivo è stato spesso trova nel tessuto peritumorale (hot spot) (Figura 3A). I mezzi di LVD nel tessuto peritumorale, intratumorale e normale dei 56 carcinomi gastrici erano 9.24 ± 4.51, 2.88 ± 2.04, 2.69 ± 1.78, rispettivamente. L'LVD in peritumorale, intratumorale (Figura 3B) e tessuto normale (Figura 3C) era significativamente differente da analisi della varianza del disegno a blocchi randomizzati. Rispetto tra loro da almeno prova differenza significativa (LSD), vi era una differenza significativa tra la LVD peritumorale e sia il LVD intratumorale e LVD di tessuto normale. Non vi era alcuna differenza significativa tra il LVD intratumorale e l'LVD di tessuto normale. Quando il LVD peritumorale media di 9,24 è stato scelto come punto di cut-off per la discriminazione dei 56 pazienti, 32 pazienti sono stati classificati nel gruppo a basso LVD e 24 nel gruppo ad alto LVD. Figura 3 colorazione immunoistochimica di D2-40: immunoreattività di proteine ​​D2-40 è stato trovato nel citoplasma e membrana cellulare delle cellule endoteliali linfatiche. A. Rilevamento dei vasi linfatici nel tessuto peritumorale di carcinoma gastrico è stato evidenziato da immunocolorazione contro D2-40 (LSAB, × 200). B. la colorazione immunoistochimica della D2-40 nel tessuto intratumorale di carcinoma gastrico (LSAB, × 200). C. la colorazione immunoistochimica della D2-40 del normale tessuto della mucosa gastrica (LSAB, × 200).
Correlazione tra COX-2, VEGF-C e LVD e le caratteristiche clinico-patologiche
La correlazione della COX-2, VEGF-C e LVD peritumorale con fattori clinico-patologiche in carcinoma gastrico è mostrato nella Tabella 1. non c'era alcuna correlazione significativa tra COX-2 ed eventuali caratteristiche clinico-patologici, tra cui sesso, età, metastasi linfonodali, la differenziazione istologica, la profondità di invasione e lo stadio TNM (P
> 0,05, test chi-quadrato). Allo stesso modo, l'espressione di VEGF-C non è stata correlata con tutte le caratteristiche clinico-patologiche (P
> 0,05, test chi-quadrato). L'LVD peritumorale è risultata significativamente correlata con metastasi linfonodali e la profondità di invasione. E 'stata più alta nel gruppo metastasi linfonodali (10,37 ± 4,61) rispetto al gruppo senza metastasi linfonodali (6.64 ± 3.01) (P = 0.003
, t-test
) ed era più alta nel T3, T4 gruppo (10,80 ± 5,24) rispetto al T1, T2 gruppo (8.37 ± 3.85) (P = 0.05
, t-test
). Nessuna correlazione significativa è stata osservata con il resto dei parametri clinico-patologici (P
> 0,05, t-test
) .table 1 Correlazione tra COX-2, VEGF-C, fattori LVD e clinicopatologici peritumorali nel carcinoma gastrico
Parametri
N
COX-2 espressione
VEGF-C
LVD


basso
alta
P valore
Low
valore alto valore

P
media ± SD
P
classificazione istologica
basso
34
11
23
0,916
16
18
0,703
9.03 ± 4.37
0.721
Moderato
18
5
13 Pagina 8 10
9.88 ± 5.15
ben 4
1 3
1 3
8.14 ± 2.69
profondità dell'invasione
T1 + T2
36
12
24
0,516
17
19
0,602
8.37 ± 3.85
0.052
T3 + T4
20
5
15 Pagina 8
12
10,80 ± 5,24
metastasi linfonodali
No
17
5
12
0,919 10
7
0.159
6.64 ± 3.01
0.003
Sì
39
12
27
15
24
10,37 ± 4,61
stadio TNM
I + II
34
11
23
0.686
18
16
0,12
8.40 ± 3.95
0,084
III + IV
22
6
16 7
15
10.53 ± 5.08
Correlazione tra COX-2, VEGF -C e LVD
L'espressione di COX-2 non è risultata significativamente correlata con l'espressione di VEGF-C (r
= 0.110, P
> 0,419) e peritumorale LVD (r = 0,042
, P
> 0,05). LVD peritumorale in VEGF-C espressione positiva carcinoma gastrico era 10,45 ± 5,11, che era significativamente più alta rispetto a quella in VEGF-C espressione negativa carcinoma gastrico (7,73 ± 3,09, p = 0,023
). Peritumorale LVD era significativamente associato con VEGF-C (r = 0,308
, P = 0,021
) (Tabella 2) .table 2 Correlazione tra COX-2 e VEGF-C, LVD peritumorale


COX-2
peritumorale LVD
VEGF-C
Coefficiente
0,110
0,308
valore P
0,419 0,021

COX-2
Coefficiente
0,042
P valore
0,758
sopravvivenza analisi univariata
analisi prognostiche
Entro un periodo totale di follow-up di 60 mesi, 32 dei 56 casi valutabili erano morti. La sopravvivenza globale a 5 anni (OS) per tutti i pazienti è stata del 42,9%. Analisi dell'impatto dello status di COX-2 è mostrato in Figura 4. Sei casi erano morti nel gruppo a basso espressione di COX-2 e il sistema operativo di 5 anni è stato del 64,7%, mentre 26 casi erano morti nel gruppo ad alto espressione di COX-2 e il sistema operativo di 5 anni è stata del 33,3%. I pazienti con elevata espressione di COX-2 tendevano ad avere prognosi peggiore rispetto ai pazienti con bassa espressione di COX-2 (P = 0.026
, log-rank test). Il sistema operativo a 5 anni dei pazienti con espressione bassa e alta VEGF-C è stata del 48% e del 38.71%, rispettivamente. Le curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale stratificata per stato di VEGF-C sono mostrati in figura 5. Il tempo di sopravvivenza dei pazienti in gruppi diversi di espressione non ha mostrato alcuna differenza significativa (P
> 0,05, log-rank test). Analisi dell'impatto dello status LVD è mostrato in Figura 6. Il 5-anno OS di pazienti con bassa e alta LVD era 59,4% e 20,8% rispettivamente. I pazienti con alta LVD peritumorale tendevano ad avere prognosi peggiore rispetto ai pazienti con bassa LVD peritumorale (p = 0,001
, log-rank test). Figura 4 Kaplan-Meier curve di sopravvivenza complessiva per i 56 pazienti con carcinoma gastrico pazienti con COX-2 positivo avevano una OS significativamente peggiore rispetto a quelli con COX-2 negativo.
Figura 5 Kaplan-Meier curve di sopravvivenza complessiva per i 56 pazienti con carcinoma gastrico: i pazienti con l'espressione di VEGF-C aveva alcuna associazione con il tempo di sopravvivenza del carcinoma gastrico.
Figura 6 Kaplan-Meier curve di sopravvivenza complessiva per i 56 pazienti con carcinoma gastrico: pazienti con alta LVD peritumorale avevano un sistema operativo significativamente peggiore rispetto a quelli con bassa LVD peritumorale. analisi
multivariata di Cox e proporzionale modello di rischio
in regressione di Cox per OS tra cui l'età del paziente, il sesso, metastasi linfonodali, la differenziazione istologica, la profondità di invasione, palcoscenico, COX-2, VEGF-C, e peritumorale LVD , solo l'età (P = 0,015
, RR = 2.891, 95% intervallo di confidenza, 1,228-6,805), COX-2 (P = 0,021
, RR = 3.244, 95% intervallo di confidenza, 1,192-8,828) e LVD peritumorale (p = 0,001
, RR = 4.292, 95% intervallo di confidenza, 1,778-10,360) è rimasto fattori prognostici indipendenti.
Discussione
Il verificarsi di linfangiogenesi può essere rilevato utilizzando diversi linfatico vaso-specifici marcatori. In precedenza, la mancanza di specifici marcatori molecolari linfatici per endotelio linfatico è il principale ostacolo allo studio linfangiogenesi tumore. D2-40, un romanzo anticorpo monoclonale, è un marcatore selettivo di endotelio linfatico. Specificamente è espresso sulle cellule endoteliali vascolari linfatici ma non, rispetto ai marcatori endoteliali linfatiche tradizionali [26-28]. In questo studio, come mostrato nei risultati, D2-40 viene espresso solo in linfatici ed è negativo nei vasi sanguigni e la distribuzione di D2-40 cellule positive è esclusivamente nel tessuto peritumorale.
Nel presente studio, l'LVD di tessuto peritumorale era significativamente più alta rispetto a quella in entrambi tessuto normale e intratumorale. Peritumorale LVD è significativamente correlata alla profondità di invasione, metastasi linfonodali e la prognosi. I pazienti con alta LVD peritumorale tendono ad avere una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con bassa LVD peritumorale. Il ruolo di intratumorale contro linfatici peritumorali per metastasi linfonodali rimane controverso. Molti studi hanno trovato un aumento LVD nel tessuto peritumorale e linfoangiogenesi peritumorale è significativamente correlata con metastasi linfonodali e la prognosi nel cancro solido umano [2, 29-33]. Tuttavia, la presenza o assenza di linfoangiogenesi intratumorale e il significato funzionale dei vasi linfatici intratumorali rimangono controversi [3]. Diversi studi hanno trovato linfatici solo nel tessuto peritumorale [34, 35]. Padera et al.
Hanno riportato che le cellule tumorali non sono in grado di metastasi da vasi linfatici intratumorali [2], ma altri studi hanno dimostrato che la presenza di linfoangiogenesi intratumorale e LVD intratumorale sono correlati con metastasi linfonodali e la prognosi in molti tumori [36-38]. Con gli i sistemi di trasduzione riportati in linfoangiogenesi negli esseri umani, il VEGF-C VEGFR-3 assi /è il sistema principale [12, 39]. VEGF-C è di vitale importanza per il processo di lymphangiogenic supportato da modelli animali transgenici e delezione del gene [40-42]. E 'stato dimostrato di essere espresso altamente e ha un'influenza negativa sulla prognosi e una correlazione positiva con metastasi linfonodali compresi carcinoma gastrico [8-10, 43, 44]. Tuttavia, Arinaga et al.
Ha rilevato che non vi era alcuna correlazione significativa tra VEGF-C e metastasi linfonodali nel carcinoma non a piccole cellule del polmone [45]. In un'analisi univariata, Möbius et al.
Riferito che tumorale VEGF-C espressione di adenocarcinoma dell'esofago non è stato un fattore prognostico significativo [46]. I nostri risultati hanno dimostrato che il tessuto carcinoma gastrico primario elevato l'espressione di VEGF-C. Tuttavia, non vi era alcuna associazione significativa tra il tasso di espressione dei parametri clinico-patologici VEGF-C e. Probabilmente, queste discrepanze sono stati influenzati da eterogeneità intratumorale e la dimensione della popolazione. Ma, in questo studio, vi era una correlazione positiva tra l'espressione di VEGF-C e LVD peritumorale.
Il iperespressione della COX-2 è stata rilevata in diversi tipi di tumori umani tra cui colon, polmone, stomaco, pancreas e della mammella cancro e di solito è associata a prognosi sfavorevole prognosi. Cox-2 mRNA e di proteine ​​sono stati trovati prima di essere espresso nel carcinoma gastrico umano Ristimäki et al.
Nel 1997 [47]. Precedenti studi mostrano in conflitto significato prognostico della COX-2 nel carcinoma gastrico. Johanna et al.
Trovato che c'era una significativa associazione tra COX-2 e metastasi linfonodali e la profondità invasivo, e di alta COX-2 è un fattore prognostico indipendente nel carcinoma gastrico [48]. Tuttavia, contrariamente ai risultati di cui sopra, alcuni studi hanno dimostrato che non vi era alcuna associazione tra COX-2 e la prognosi [49]. Lim ha anche scoperto che non vi era alcuna correlazione tra le caratteristiche clinico-patologici di pazienti affetti da cancro gastrico e l'intensità di espressione della proteina COX-2 [50]. Nel nostro studio, abbiamo anche scoperto che la proteina COX-2 è stata espressa in casi di carcinoma gastrico, ma non abbiamo trovato una significativa associazione tra COX-2 e le caratteristiche clinico-patologici. In questo studio, dalle analisi univariata e multivariata, abbiamo trovato una significativa associazione tra COX-2 e una ridotta sopravvivenza dei pazienti con cancro gastrico. Queste discrepanze sono probabilmente influenzati dalle differenze in termini di dimensioni studio, metodi di rilevamento della COX-2, ei criteri per la COX-2 sovraespressione. Questi risultati garantiscono studi più ampi con l'analisi multivariata per chiarire l'associazione di COX-2 con caratteristiche clinico-patologici e scarsa prognosi nei pazienti con cancro gastrico.
In contrasto con l'effetto di COX-2 sul angiogenesi, l'effetto sulla linfoangiogenesi e metastasi linfatica rimane poco conosciuta. Studi recenti suggeriscono che la COX-2 può svolgere un ruolo nella linfoangiogenesi tumore attraverso un up-regolazione dell'espressione di VEGF-C. VEGF-C è il più importante fattore lymphangiogenic prodotta dalle cellule tumorali e stromali. Su et al.
[23] hanno riscontrato che le linee cellulari di adenocarcinoma polmonare trasfettate con Cox-2 gene o esposti alla prostaglandina E2 ha causato un significativo aumento di VEGF-C mRNA e di proteine. Gli autori suggeriva che Cox-2 up-regolata VEGF-C da un recettore EP1 prostaglandine e il fattore di crescita epidermico umano del recettore HER-2 pathway /Neu-dipendente. Inoltre, la colorazione immunoistochimica di 59 campioni di adenocarcinoma polmonare riflette una stretta associazione tra COX-2 e VEGF-C. Kyzas et al.
[51] hanno trovato che c'era una correlazione significativa tra COX-2 e VEGF-C, e metastasi linfonodali nel carcinoma della testa e del collo. Timoshenko et al.
[22] trovarono che espressione di VEGF-C e la secrezione potrebbe essere inibito da down-regulation di COX-2 con COX-2 siRNA nel cancro al seno umano. Diversi studi hanno anche rivelato che c'era una significativa associazione tra COX-2 e metastasi linfonodali, e l'espressione di COX-2 è stata correlata con l'espressione di VEGF-C nel carcinoma gastrico [20, 52]. Questi risultati indicano che un percorso lymphangiogenic, in cui COX-2 up-regolati VEGF-C, potrebbe esistere nel carcinoma umano. Tuttavia, contrariamente ai risultati di cui sopra, alcuni studi hanno dimostrato che non vi era alcuna associazione tra COX-2 e metastasi linfonodali in molti tipi di cancro, tra cui il carcinoma gastrico [50, 53-57]. Inoltre, alcuni studi hanno trovato che non vi era alcuna associazione tra COX-2 e l'espressione di VEGF-C o COX-2 e vendere i livelli di VEGF-C mRNA in diversi tipi di cancro [57-59]. Nel nostro studio, non abbiamo trovato correlazioni tra COX-2 e VEGF-C, o COX-2 e LVD. Anche se COX-2 è stato associato con il tempo di sopravvivenza, COX-2 non è stata correlata con VEGF-C o LVD. I nostri dati non hanno mostrato che la sovraespressione della COX-2 promuove linfoangiogenesi tumore attraverso un up-regolazione dell'espressione di VEGF-C nel carcinoma gastrico. Questa differenza si basa sul minor numero di campioni esaminati (per lo più n
< 100), una selezione di parte dei pazienti, diversi sistemi di punteggio, o anticorpi diversi utilizzati. Inoltre, la maggior parte degli studi sono stati retrospettiva.
Conclusioni
L'iperespressione di VEGF-C e COX-2 è stato trovato nei tessuti di carcinoma gastrico. Età, COX-2 e peritumorale LVD erano fattori prognostici indipendenti per carcinoma gastrico umano. Anche se COX-2 è stato associato con il tempo di sopravvivenza, non è stata correlata con VEGF-C o LVD peritumorale. I nostri dati non hanno mostrato che la sovraespressione della COX-2 promuove linfoangiogenesi tumore attraverso un up-regolazione dell'espressione di VEGF-C nel carcinoma gastrico. Questi risultati meritano ulteriori studi più grandi per chiarire l'associazione tra COX-2 e linfoangiogenesi nel carcinoma gastrico.
Note
Hong-Feng Gou, Xin-Chuan Chen contribuito in maniera uguale a questo lavoro.
Dichiarazioni
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di seguito sono riportati i link ai degli autori fascicoli presentati originali per immagini. 'file originale per la figura 1 13046_2010_434_MOESM2_ESM.tiff Autori 13046_2010_434_MOESM1_ESM.tiff autori file originale di' file originale per la figura 3 13046_2010_434_MOESM4_ESM.tiff Autori figura 2 13046_2010_434_MOESM3_ESM.tiff Autori file originale per la figura 4 file originale 13046_2010_434_MOESM5_ESM.tiff degli autori per la figura 5 file originale 13046_2010_434_MOESM6_ESM.tiff degli autori per la figura 6 Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

• L'esaurimento delle OLFM4 gene inibisce la crescita delle cellule e aumenta la sensibilizzazione di perossido di idrogeno e fattore di necrosi tumorale-alfa indotta-apoptosi nelle cellule di cancro ga…
• Metallothionein 2A inibisce l'attivazione NF-kB e predice l'esito clinico segregata con stadio TNM in pazienti affetti da cancro gastrico dopo resezione radicale