Udtryk af COX-2 og VEGF-C i mavekræft: korrelationer med lymphangiogenese og prognostiske implikationer

Expressions of COX-2 og VEGF-C i gastrisk cancer: korrelationer med lymphangiogenese og prognostiske implikationer
Abstract
Baggrund
cyclooxygenase-2 (COX-2) er for nylig blevet anset for at fremme lymfangiogenese ved opregulering vaskulære endotelvækstfaktor-C (VEGF-C) i bryst- og lungecancer. Men virkningen af ​​COX-2 på lymfangiogenese af mavekræft er fortsat uklart. Denne undersøgelse har til formål at teste ekspressionen af ​​COX-2 og VEGF-C i human gastrisk cancer, og at analysere sammenhængen med lymfekar densitet (LVD), clinicopathologic funktioner og overlevelse prognose.
Metoder
hjælp immunhistokemi, COX -2, VEGF-C og niveau LSD blev analyseret i 56 R0-resektion primære gastriske adenokarcinomer, mens paracancerous normale slimhindevæv også blev opsamlet som kontrol fra 25 samtidige patienter. Relationerne mellem COX-2 og VEGF-C-ekspression, LVD, og ​​clinicopathologic parametre blev analyseret. Korrelationerne COX-2, VEGF-C og niveau LVD med patientens prognose blev også vurderet af univariate tests og multivariate Cox regression.
Resultater Salg The ekspressionshastigheder af COX-2 og VEGF-C var 69,64% og 55.36% i henholdsvis gastrisk carcinom. Peritumoral LVD var signifikant højere end i både normale og intratumoral væv (P
< 0,05). Det var signifikant korreleret med lymfeknude metastaser og invasion dybde (P
= 0,003, P
= 0,05). VEGF-C blev signifikant associeret med peritumoral LVD (r
= 0,308, P
= 0,021). Imidlertid blev COX-2 ikke korreleret med VEGF-C (r
= 0,110, P
= 0,419) eller LVD (r
= 0,042, P
= 0,758). Univariate analyse viste, at overlevelsestiden blev forringet af højere COX-2-ekspression og højere peritumoral LSD. Multivariat overlevelse analyse viste, at alder, COX-2-ekspression og peritumoral LVD var uafhængige prognostiske faktorer.
Konklusioner
Selvom COX-2-ekspression var forbundet med overlevelse tidspunkt blev det ikke korreleret med VEGF-C og peritumoral LSD. Vores data viste ikke, at overekspression af COX-2 fremmer tumor lymfangiogenese gennem en opregulering af VEGF-C-ekspression i gastrisk karcinom. Age, COX-2 og peritumoral LSD var uafhængige prognostiske faktorer for menneskelig gastrisk karcinom.
Baggrund
gastrisk karcinom er en af ​​de mest almindelige fordøjelsesforstyrrelser maligniteter i verden, især i Øst- og Sydøstasien, herunder Kina [1] . Regionale lymfeknuder er de mest almindelige sted for metastase mens lymfeknudemetastase er en vigtig prognostisk faktor i gastriske carcinomer. Forstå mekanismerne i det lymfatiske metastaser er et afgørende skridt og kan resultere i en ny terapeutisk mål i behandlingen af ​​human cancer. Lymfe metastaser var tidligere menes at ske gennem allerede eksisterende lymfekar [2, 3]. Imidlertid har nyere undersøgelser antydet, at lymfangiogenese, dannelsen af ​​nye lymfekar induceret af tumorer, er direkte korreleret med omfanget af lymfeknudemetastase af faste tumorer [4, 5]. Graden af ​​lymfekar densitet (LVD) kan kvantificere tumor lymfangiogenese.
LVD af kræft væv er blevet betragtet som en af ​​de prognostiske faktorer for overlevelse resultat i forskellige kræftformer, herunder gastrisk karcinom [6, 7]. Vaskulær endotelvækstfaktor-C (VEGF-C) er den vigtigste lymfangiogene faktor produceret af tumor og stromaceller. Det har vist sig, at VEGF-C er stærkt udtrykt og er blevet en vigtig prædiktor for lymfangiogenese og prognose i talrige cancertyper, herunder gastrisk carcinom [8-10]. VEGF-C kan fremme lymfangiogenese og lymfeknude metastase af tumorer ved at aktivere sin særlige receptor vaskulær endotelvækstfaktor-receptor-3 (VEGFR-3) [11, 12].
Cyclooxygenase-2 (COX-2) er den sats- enzym i prostaglandinsyntesen og er blevet rapporteret at være overudtrykt i forskellige humane cancere. Under udviklingen af ​​en cancer, COX-2 tager del i mange patofysiologiske processer, herunder celleproliferation, apoptose, modulering af immunsystemet, og angiogenese [13-17]. Rollen af ​​COX-2 i angiogenese af humane cancere er veldokumenteret og VEGF-A blev identificeret som en vigtig nedstrøms effektor-gen af ​​COX-2-induceret angiogenese i human cancer [18, 19]. I modsætning til virkningen af ​​COX-2 på angiogenese, forbliver virkningerne på lymphangiogenese og lymfe metastase dårligt forstået. For nylig har nogle undersøgelser vist, at COX-2-ekspression er stærkt korreleret med lymfeknudemetastaser [20, 21]. Adskillige eksperimentelle beviser har vist, at COX-2 kan stimulere VEGFR-3 at fremme lymfangiogenese ved opregulering VEGF-C i bryst- og lungekræft celler [22, 23].
Rolle dog af COX-2 i lymfangiogenese af gastrisk karcinom er fortsat uklart. Brug af immunhistokemi, vores undersøgelse havde til formål at påvise ekspressionen af ​​COX-2 og VEGF-C-protein og niveauerne af lymfekar densitet (LVD) i human gastrisk cancer og analysere deres korrelationer med klinisk-patologiske karakteristika og prognose.
Metoder
patienter og prøver
Fifty-seks patienter med histologisk påvist gastrisk adenocarcinom og som gennemgik radikal gastrektomi på West China Hospital, Sichuan University, Kina fra januar 2001 og oktober 2002 indgik i denne undersøgelse. I denne undersøgelse blev paracancerous normale slimhinde væv fra 25 patienter indsamlet som en kontrol. Patienter i neoadjuverende kemoterapi og /eller strålebehandling blev udelukket. TNM mellemstationer blev udført i henhold til den amerikanske Blandede Cancer (AJCC) klassificering, og historisk sortering blev udført i overensstemmelse med WHO kriterier. Paraffin-embedded, formalinfikserede kirurgiske prøver blev forberedt og indsamles til immunhistokemisk farvning.
Immunhistokemisk farvning
Prøver blev immunfarvet med standard mærket streptavidin-biotin protokol. Kort fortalt, efter afparaffinering og antigen-genvinding, blev 4-um vævssnit inkuberet med COX-2-antistoffer (monoklonalt kanin-anti-humane, 1: 100, Goldenbridge Biotechnology Co., Ltd, Beijing, Kina) og VEGF-C-antistoffer (polyklonale kanin anti -human, 1: 100, Goldenbridge Biotechnology Co., Ltd) ved 37 ° C i 1 time og derefter ved 4 ° C natten over. Snittene blev derefter inkuberet med biotinyleret gede-anti-kanin-immunoglobulin G (1: 200, Zymed Laboratories Inc., USA) og efterfølgende inkuberet med peberrod mærket streptavidin (1: 200, Zymed Laboratories Inc.). 3,3'-diaminobenzidin blev anvendt som et chromogen og hematoxylin som en kontrastfarve. For farvningen af ​​lymfekar, et kanin-anti-humant D2-40 polyklonalt antistof (kanin polyklonalt, Dako Danmark A /S Co., Danmark) blev anvendt. Proceduren for immunhistokemisk farvning af D2-40 svarer til den for COX-2-farvning i en fortynding på 1:. 100
Evaluering af immunhistokemisk farvning
immunhistokemisk score (IHS) baseret på den tyske immunoreaktive nu var anvendes til COX-2 og VEGF-C immunhistokemisk evaluering [24]. IHS beregnes ved at kombinere mængden score (procentdelen af ​​positive farvede celler) med farvningsintensitet score. Den mængde score går fra 0 til 4, dvs. 0, ingen immunfarvning; 1, er 1-10% af cellerne farvet; 2, 11-50% er positive; 3, 51-80% er positive; og 4, ≥81% af cellerne er positive. Den farvningsintensitet blev scoret som: 0 (negativ), 1 (svag), 2 (moderat) og 3 (kraftig). Rådata blev omdannet til IHS ved at multiplicere mængden score (0-4) af farvningsintensitet score (0-3). Teoretisk set kan de scores går fra 0 til 12. En IHS på 9-12 blev betragtet som en stærk immunoreaktivitet; 5-8, moderat; 1-4, svag; og 0, negativ. I statistisk analyse blev COX-2 og VEGF-C scores placeret i en høj ekspression gruppe (stærk og moderat immunoreaktivitet) og en lav udtryk gruppe (svag og negativ immunoreaktivitet). Immunreaktivitet blev scoret af to uafhængige forskere.
LVD blev detekteret ved immunofarvning for D2-40, ifølge kriterierne i Masakau et al.
[25]. Først blev områder med stærkt D2-40-positive skibe (hot spots) i peritumoral, intratumoral og normale væv identificeret, ved at scanne sektionerne ved lav forstørrelse (x 100); så antallet af D2-40 positive fartøjer blev talt i fem stor forstørrelse felter (× 400) for hvert enkelt tilfælde. Den gennemsnitlige værdi for de fem områder blev beregnet som LVD for hver tumor. For at evaluere virkningen af ​​LSD på prognose, vi delte de 56 sager i to grupper efter den gennemsnitlige LVD niveau.
Statistisk analyse
Statistiske analyser blev udført med SPSS 11.5 software (SPSS Inc., Chicago, USA). Korrelationerne blandt ekspressionen af ​​COX-2 blev VEGF-C, niveauer af LSD, og ​​clinicopathologic karakteristika beregnet af Students t-test
, chi-square korrelation testen og Spearman s korrelationskoefficient er relevant. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at estimere overlevelse som en funktion af tiden, og overlevelse forskelle blev analyseret med log-rank test. En multivariable test blev udført for at bestemme den faktor korreleret med overlevelse længde af Cox regressionsanalyse. Den statistiske signifikans niveau blev defineret som P
< 0.05.
Resultater
Patientinformation
Den 56 patienter (35 mænd og 21 kvinder) havde en gennemsnitsalder på 56,2 (spændvidde 27-74) år. Tyve-seks af tilfældene viste vægttab, og 17 præsenteret anæmi med hæmoglobin (HGB) < 90 g /l. Histologisk undersøgelse viste, at 4 viste godt differentieret adenocarcinom, 18 moderat og 34 fattige. Ifølge sjette AJCC TNM klassifikation, 16 patienter var i fase I, 18 i fase II, 19 i fase III, og 3 i fase IV. Af de 56 patienter, 39 (69,6%) havde lymfeknudemetastase. Op til 2008 var der 32 patienter i alt, der var døde.
COX-2, VEGF-C og D2-40 udtryk i gastrisk karcinom
Positiv udtryk for COX-2-protein og VEGF-C viste som en gul eller brunlig gule plet i cytoplasmaet i carcinomceller (figur 1 og 2). De ekspressionshastigheder af COX-2 og VEGF-C var 69,64% (39/56) og 55.36% (31/56) i henholdsvis gastrisk carcinom. Imidlertid viste normalt væv ingen immunreaktivitet for COX-2 og VEGF-C. Figur 1 Immunohistokemisk farvning af Cox-2 i det gastriske carcinoma: den positive ekspression af COX-2-protein blev farvet som gul eller brunlig gul i cytoplasmaet i carcinomceller (LSAB, × 400)
Figur 2 Immunohistokemisk farvning af VEGF. -C i den gastriske carcinoma: den positive ekspression af VEGF-C-protein blev farvet som gul eller brunlig gul i cytoplasmaet i carcinomceller (LSAB, × 400).
immunreaktivitet D2-40 proteiner blev fundet i cytoplasmaet og cellulære membran af lymfatiske endotelceller. Fordelingen af ​​D2-40-positive celler blev ofte placeret i peritumoral væv (hot spot) (figur 3A). Midlerne til LVD i peritumoral, intratumoral og normale væv af de 56 gastriske carcinomer var 9,24 ± 4,51, 2,88 ± 2,04, 2,69 ± 1,78 hhv. LVD i peritumoral, intratumoral (figur 3B) og normalt væv (figur 3C) var signifikant forskellig ved variansanalyse af randomiseret blokdesign. Sammenlignet med hinanden ved mindste signifikante forskel (LSD) -test, var der en signifikant forskel mellem den peritumoral LVD og både intratumoral LVD og LVD af normalt væv. Der var ingen signifikant forskel mellem intratumoral LVD og LVD af normalt væv. Når gennemsnittet peritumoral LVD af 9,24 blev valgt som cut-off point for diskrimination af de 56 patienter blev 32 patienter kategoriseret i den lave LSD gruppen og 24 i den høje LVD gruppen. Figur 3 Immunhistokemisk farvning af D2-40: immunreaktivitet D2-40 proteiner blev fundet i cytoplasmaet og cellulære membran af lymfatiske endotelceller. A. Påvisning af lymfekar i peritumoral væv af gastrisk karcinom blev fremhævet af immunfarvning mod D2-40 (LSAB, × 200). B. Immunohistokemisk farvning af D2-40 i intratumoral væv af gastrisk karcinom (LSAB, × 200). C. Immunohistokemisk farvning af D2-40 den normale gastriske slimhindevævet (LSAB, × 200).
Korrelation mellem COX-2, VEGF-C og LVD og clinicopathologic karakteristika
korrelationen af ​​COX-2, VEGF-C og peritumoral LVD med clinicopathologic faktorer i gastrisk karcinom er vist i tabel 1. Der var ingen signifikant korrelation mellem COX-2-ekspression og eventuelle clinicopathologic egenskaber, herunder køn, alder, lymfeknudemetastase, histologisk differentiering, invasion dybde og TNM stadie (P
> 0,05, chi-square test). Tilsvarende blev VEGF-C-ekspression ikke korreleret med nogen clinicopathologic egenskaber (P
> 0,05, chi-square test). Den peritumoral LSD var signifikant korreleret med lymfeknude metastaser og invasion dybde. Det var højere i lymfeknude metastaser gruppe (10,37 ± 4,61) end i nogen lymfeknude metastaser gruppe (6,64 ± 3,01) (P
= 0,003, t
-test) og var højere i T3, T4 gruppe (10,80 ± 5,24) end i T1, T2 gruppe (8,37 ± 3,85) (P
= 0.05, t
-test). Ingen signifikant korrelation blev observeret med resten af ​​clinicopathologic parametre (P
> 0,05, t
-test) .table 1 Korrelation mellem COX-2, VEGF-C, peritumorale LVD og clinicopathologic faktorer i gastrisk karcinom
Parametre
N
COX-2-ekspression
VEGF-C-ekspression
LVD


lav
høj
P værdi
lav
høj
P-værdi
Mean ± SD
P-værdi
Histologisk grading
lav
34
11
23
0,916
16
18
0,703
9.03 ± 4.37
0,721
Moderat
18
5
13
8
10
9,88 ± 5.15
Nå
4
1
3
1
3
8,14 ± 2,69
dybde invasion
T1 + T2
36
12
24
0,516
17
19
0,602
8,37 ± 3,85
0,052
T3 + T4
20
5
15
8
12
10.80 ± 5.24
lymfeknudemetastase
Ingen
17
5
12
0,919
10
7
0,159
6,64 ± 3,01
0,003
Ja
39
12
27
15
24
10.37 ± 4.61
TNM stadie
I + II
34
11
23
0,686
18
16
0,12
8,40 ± 3,95
0,084
III + IV
22
6
16
7
15
10,53 ± 5,08
Sammenhæng mellem COX-2, VEGF -C og LVD
ekspressionen af ​​COX-2 blev ikke signifikant korreleret med VEGF-C-ekspression (r
= 0.110, P
> 0,419) og peritumoral LVD (r
= 0,042, P
> 0,05). Peritumoral LVD i VEGF-C positivt udtryk gastrisk karcinom var 10,45 ± 5,11, hvilket var betydeligt højere end i VEGF-C negative udtryk gastrisk karcinom (7,73 ± 3,09, P
= 0,023). Peritumoral LVD var signifikant associeret med VEGF-C (r
= 0,308, P
= 0,021) (tabel 2) .table 2 Korrelation mellem COX-2 og VEGF-C, peritumoral LVD


COX-2
peritumoral LVD
VEGF-C
Koefficient
0,110
0,308
P værdi
0,419
0,021
COX-2
Koefficient
0,042
P værdi
0,758
Overlevelse analyserer
Univariate prognostiske analyser
Inden for en samlet opfølgning på 60 måneder, 32 af de 56 evaluerbare sager var død. Det 5-års samlet overlevelse (OS) for alle patienter var 42,9%. Analyse af virkningen af ​​COX-2-status er vist i figur 4. Seks sager var døde i COX-2 lave udtryk gruppen og 5-års OS var 64,7%, mens 26 tilfælde var døde i COX-2 høj ekspression gruppe og den 5-årige OS var 33,3%. Patienter med høj COX-2-ekspression tendens til at have dårligere prognose end patienter med lav COX-2-ekspression (P
= 0,026, log-rank test). 5-års OS af patienter med lav og høj VEGF-C-ekspression var 48% og 38.71%, hhv. Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse stratificeret med VEGF-C status er vist i figur 5. overlevelsestiden for patienter i forskellige ekspressionssystemer grupper viste ingen signifikant forskel (P
> 0,05, log rank test). Analyse af virkningen af ​​LSD-status er vist i figur 6. Den 5-års OS af patienter med lav og høj LVD var 59,4% og 20,8%, hhv. Patienter med højt peritumoral LVD tendens til at have dårligere prognose end patienter med lav peritumoral LVD (P
= 0,001, log-rank test). Figur 4 Kaplan-Meier samlede overlevelse kurverne for 56 patienter med gastrisk karcinom patienter med COX-2 positivt udtryk havde en signifikant dårligere OS sammenlignet med dem med COX-2 negative udtryk.
Figur 5 Kaplan-Meier samlede overlevelse kurverne for 56 patienter med gastrisk karcinom: patienter med VEGF-C-ekspression havde ingen sammenhæng med overlevelsestid af gastrisk karcinom.
Figur 6 Kaplan-Meier samlede overlevelse kurverne for 56 patienter med gastrisk karcinom: patienter med højt peritumoral LVD havde en signifikant dårligere OS sammenlignet med dem med lav peritumoral LSD.
Multivariat analyse og Cox 'proportionale hazard model Salg In Cox regression til OS til patientens alder, køn, lymfeknude metastaser, histologisk differentiering, invasion dybde, scene, COX-2-ekspression, VEGF-C-ekspression, og peritumoral LVD , kun alder (P
= 0,015, RR = 2,891, 95% konfidensinterval, 1,228-6,805), COX-2-ekspression (P
= 0,021, RR = 3,244, 95% konfidensinterval, 1,192-8,828) og peritumoral LVD (P
= 0,001, RR = 4,292, 95% konfidensinterval, 1,778 til 10,360) forblev som selvstændige prognostiske faktorer.
diskussion
forekomsten af ​​lymfangiogenese kan påvises ved hjælp af flere lymfekar-specifikke markører. Tidligere manglen på specifikke lymfatisk molekylære markører for lymfatisk endotel var den største hindring for at studere tumor lymfangiogenese. D2-40, et hidtil ukendt monoklonalt antistof, er en selektiv markør for lymfatisk endotel. Det er specifikt udtrykkes på lymfatiske men ikke vaskulære endotelceller sammenlignet med traditionelle lymfatiske endotel markører [26-28]. I denne undersøgelse som vist i resultaterne, D2-40 kun udtrykkes i lymfekarrene og er negativ i blodkar og fordelingen af ​​D2-40 positive celler udelukkende i peritumoral væv.
I den foreliggende undersøgelse, LVD af peritumoral væv var signifikant højere end i både normale og intratumoral væv. Peritumoral LVD er signifikant relateret til dybden af ​​invasion, lymfeknudemetastase og prognose. Patienter med højt peritumoral LVD tendens til at have en dårligere prognose end patienter med lav peritumoral LSD. Rolle intratumoral versus peritumorale lymfekar for lymfeknudemetastaser forbliver kontroversiel. Mange undersøgelser har fundet en øget LSD i peritumoral væv og peritumoral lymfangiogenese er signifikant korreleret med lymfeknude metastaser og prognose i human solid cancer [2, 29-33]. Tilstedeværelsen eller fraværet af intratumoral lymfangiogenese og den funktionelle betydning af intratumorale lymfekar forbliver kontroversiel [3]. Adskillige undersøgelser har fundet lymfekar kun i peritumoral væv [34, 35]. Padera et al.
Har rapporteret, at tumorceller ikke kan metastase af intratumorale lymfekar [2], men andre undersøgelser har vist, at tilstedeværelsen af ​​intratumoral lymfangiogenese og intratumoral LVD er korreleret med lymfeknudemetastaser og prognose i flere tumorer [36-38].
Blandt de rapporterede transduktion systemer i lymfangiogenese hos mennesker, VEGF-C /VEGFR-3 akse er hovedsystemet [12, 39]. VEGF-C er afgørende for lymfangiogene proces understøttes af transgene og gen-sletning dyremodeller [40-42]. Det er blevet vist at blive udtrykt stærkt og har en negativ indflydelse på prognose og en positiv korrelation med lymfeknudemetastaser herunder gastrisk carcinom [8-10, 43, 44]. , Arinaga et al.
Fandt imidlertid, at der ikke var nogen signifikant korrelation mellem VEGF-C og lymfeknudemetastaser i ikke-småcellet lungekræft [45]. I en univariat analyse Möbius et al.
Rapporteret, at tumoral VEGF-C ekspression af adenocarcinom i spiserøret ikke var en betydelig prognostisk faktor [46]. Vores resultater viste, at den primære gastrisk carcinom væv forhøjede ekspressionen af ​​VEGF-C. Der var imidlertid ikke signifikant sammenhæng mellem ekspressionen hastigheden af ​​VEGF-C og clinicopathologic parametre. Sandsynligvis blev disse afvigelser påvirket af intratumoral heterogenitet og befolkningsstørrelse. Men, i denne undersøgelse, der var en positiv korrelation mellem ekspressionen af ​​VEGF-C og peritumoral LSD.
Overekspression af COX-2 er blevet påvist i flere typer af human cancer, herunder tyktarms-, lunge-, mave, bugspytkirtel og bryst kræft og er normalt forbundet med dårlig prognostisk resultat. Cox-2 mRNA og protein blev først fundet at blive udtrykt i human gastrisk karcinom ved Ristimäki et al.
I 1997 [47]. Tidligere undersøgelser viser modstridende prognostisk betydning af COX-2 i gastrisk karcinom. Johanna et al.
Fandt, at der var en signifikant sammenhæng mellem COX-2-ekspression og lymfeknudemetastaser og invasive dybde, og høj COX-2 er en uafhængig prognostisk faktor i gastrisk cancer [48]. I modsætning til de ovennævnte resultater, har nogle undersøgelser vist, at der ikke var nogen sammenhæng mellem COX-2-ekspression og prognose [49]. Lim fandt også, at der ikke var nogen sammenhæng mellem klinisk-patologiske karakteristika gastrisk kræftpatienter og intensiteten af ​​COX-2-protein udtryk [50]. I vores undersøgelse fandt vi også, at COX-2-protein blev udtrykt i tilfælde af gastrisk karcinom, men vi kunne ikke finde en signifikant sammenhæng mellem COX-2-ekspression og klinisk-patologiske karakteristika. I denne undersøgelse fra univariate og multivariate analyser, fandt vi en signifikant sammenhæng mellem COX-2-ekspression og en reduceret overlevelse af patienter med gastrisk cancer. Disse uoverensstemmelser er sandsynligvis påvirket af forskelle i studiet størrelse, COX-2 detektionsmetoder, og kriterier for COX-2 overekspression. Disse resultater berettiger større undersøgelser med multivariat analyse at klarlægge associeringen af ​​COX-2 med klinisk-patologiske karakteristika og dårlig prognose for patienter med gastrisk cancer.
I modsætning til virkningen af ​​COX-2 på angiogenese, virkningen på lymphangiogenese og lymfe metastase forbliver dårligt forstået. Nylige undersøgelser tyder på, at COX-2 kan spille en rolle i tumor lymfangiogenese gennem en opregulering af VEGF-C-ekspression. VEGF-C er den vigtigste lymfangiogene faktor produceret af tumor og stromaceller. Su et al.
[23] fandt, at lungeadenocarcinom cellelinier transficeret med Cox-2-genet eller udsat for prostaglandin E2 forårsagede en signifikant forhøjelse af VEGF-C-mRNA og protein. Forfatterne foreslog, at Cox-2 opreguleret VEGF-C ved en EP1 prostaglandin-receptor og human epidermal vækstfaktor receptor HER-2 /Neu-afhængige vej. Desuden immunhistokemisk farvning af 59 lungeadenocarcinom prøver afspejlede en tæt forbindelse mellem COX-2 og VEGF-C. Kyzas et al.
[51] fandt, at der var en signifikant sammenhæng mellem COX-2-ekspression og VEGF-C-ekspression, og lymfeknude metastaser i hoved og halscancer. Timoshenko et al.
[22] fandt, at VEGF-C-ekspression og sekretion kunne inhiberes ved nedregulering af COX-2 med COX-2 siRNA i human brystcancer. Adskillige rapporter har også vist, at der var en signifikant sammenhæng mellem COX-2-ekspression og lymfeknudemetastaser, og COX-2-ekspression blev korreleret med VEGF-C-ekspression i gastrisk carcinom [20, 52]. Disse resultater indikerede, at en lymfangiogene pathway, i hvilken COX-2 opreguleret VEGF-C-ekspression, kan eksistere i human carcinom. I modsætning til de ovennævnte resultater, har nogle undersøgelser vist, at der ikke var nogen sammenhæng mellem COX-2-ekspression og lymfeknudemetastaser i mange typer cancer, herunder gastrisk carcinom [50, 53-57]. Endvidere fandt nogle undersøgelser, at der ikke var nogen sammenhæng mellem COX-2-ekspression og VEGF-C-ekspression eller COX-2 og
VEGF-C-mRNA-niveauer i flere typer af kræft [57-59]. I vores undersøgelse har vi ikke finde korrelationer mellem COX-2 og VEGF-C, eller COX-2 og LVD. Selvom COX-2-ekspression var associeret med overlevelsestid, COX-2 blev ikke korreleret med VEGF-C eller LVD. Vores data viste ikke, at overekspression af COX-2 fremmer tumor lymfangiogenese gennem en opregulering af VEGF-C-ekspression i gastrisk karcinom. Denne forskel er baseret på det mindre antal prøver undersøgt (for det meste n
< 100), en forudindtaget udvalg af patienter, forskellige pointsystemer eller forskellige antistoffer anvendes. Desuden har de fleste undersøgelser var retrospektiv.
Konklusioner
overekspression af VEGF-C og COX-2 er blevet fundet i gastriske carcinoma væv. Age, COX-2 og peritumoral LSD var uafhængige prognostiske faktorer for menneskelig gastrisk karcinom. Selvom COX-2-ekspression var forbundet med overlevelse tidspunkt blev det ikke korreleret med VEGF-C eller peritumoral LSD. Vores data viste ikke, at overekspression af COX-2 fremmer tumor lymfangiogenese gennem en opregulering af VEGF-C-ekspression i gastrisk karcinom. Disse resultater berettiger yderligere større undersøgelser for at klarlægge sammenhængen mellem COX-2 og lymfangiogenese i mavekræft.
Noter
Hong-Feng Gou, Xin-Chuan Chen bidraget ligeligt til dette arbejde.
Erklæringer
Forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 13046_2010_434_MOESM1_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 1 13046_2010_434_MOESM2_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 2 13046_2010_434_MOESM3_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 3 13046_2010_434_MOESM4_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 4 13046_2010_434_MOESM5_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 5 13046_2010_434_MOESM6_ESM.tiff forfatternes oprindelige fil til figur 6 konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Udtømning af OLFM4 genet inhiberer cellevækst og forøger sensibilisering over for hydrogenperoxid og tumornekrosefaktor-alfa-induceret apoptose i gastriske cancerceller
• Metallothionein 2A hæmmer NF-KB-aktivering og forudsiger kliniske resultat adskilt med TNM stadie i mavecancerpatienter efter radikal resection