[18 F] fluorodeoxyglukózy akumulácie ako biologický marker hypoxické stave, ale nie pre transport glukózy schopností v karcinómu žalúdka

[18 F] fluorodeoxyglukózy akumulácie ako biologický marker hypoxické stave, ale nie pre transport glukózy schopnosť v karcinómu žalúdka
abstraktné
pozadia
Použitie [18F] 2-fluór-2-deoxy-D-glukózy emisií Positron tomografia (FDG-PET) pre detekciu karcinómu žalúdka je často diskutovaný, pretože FDG sa líši pre každého pacienta. Účelom tejto štúdie bolo objasniť molekulárne mechanizmy zapojené do vychytávania FDG.
Materiál a metódy
Päťdesiat pacientov s rakovinou žalúdka, ktorí podstúpili FDG-PET a gastrektómii boli študované. Snap-mrazené nádorové vzorky boli odobraté a skúmané real-time PCR pre vzťahy medzi maximálnou normalizované hodnoty príjmu (SUV) a mRNA expresie nasledujúcich génov: glukózy transportéra 1 (GLUT1), hexokináza 2 (VO2), hypoxiou indukovatelný faktor 1α (HIF1α) a jadrový antigén proliferujúce bunky (PCNA).
Výsledky
veľkosť nádoru bola jediná klinicko-parameter, ktorý významne koreluje s SUV. Prepisy pre génov hodnotených bolo asi trikrát v malígnych vzorkách vyššie ako v normálnej sliznici, aj keď len HIF1α významne koreluje s SUV. Pri rozdelení na črevných a non-črevných nádorov, bolo v črevných nádorov významná korelácia medzi SUV a veľkosti nádorov. Je zaujímavé, že slabé spojenie medzi SUV a expresie HIF1α v črevných nádorov bol v podstate silnejší v non-črevných nádorov. Nebola nájdená žiadna korelácia medzi SUV a mRNA expresiu iných génov v črevných alebo non-črevných nádorov.
Záver
SUV korelovala s HIF1α, ale nie PCNA, VO2 alebo GLUT1 výraz. akumulácia FDG by preto mohli predstavovať tkanivovú hypoxiu, skôr než glukózy dopravnú činnosť pre agresívne rast rakoviny.
kľúčové slová
18-fluorodeoxyglukóza pozitrónovej emisnej tomografie Karcinóm žalúdka glukózy transporter-1 hypoxiou indukovatelný faktor 1α pozadí
rádiologické vyšetrenie poskytujú dôležité informácie pre liečbu rakoviny, a [18F] 2-fluór-2-deoxy-D-glukózy pozitrónová emisná tomografia (FDG-PET) sa líši od bežného zobrazovania cez jeho použitie bunkových metabolických vlastností pre detekciu rôznych nádorov a metastáz [1, 2, ]. ceny pre detekciu FDG PET tendenciu sa veľmi líši na rakovinu žalúdka, však, s detekciou 0-44% v raných fázach a detekcie 34-94% v pokročilých štádiách [1, 3-5]. Pseudolesions z fyziologického FDG zabrániť presnejšie diagnózu [6]. Okrem toho, karcinóm pečatný prsteň buniek bol zaznamenaný významne znížiť štandardizovanú hodnotu spotreby kyslíka (SUV) FDG v porovnaní s papilárnej adenokarcinómy alebo rúrkových [1, 7, 8]. Užitočnosť detekciu FDG-PET pre rakovinu žalúdka je teda predmetom diskusie.
Okrem zisťovanie nádorov založené na absolútnej hodnote FDG-PET môže tiež vyhodnotiť odozvu na chemoterapiu založenú na relatívnych hodnotách pred a po liečbe rakoviny [1] , Predchádzajúce štúdie ukázali významný vzťah medzi metabolickým zmenám pozorovaným FDG-PET a klinickej či histopatologické odpovede [9-11]. Jedna správa najmä predpovedal prognózy pre pacientov pomocou detekcie skoré zmeny v príjme glukózy po chemoterapii, ktoré by mohli pomôcť zabrániť ďalšiemu neúčinné liečby. Ott et al. zistené, že zníženie vychytávania FDG o viac ako 35% metabolických responder predpovedá priaznivú odozvu u pacientov s karcinómom žalúdka dva týždne po začatí chemoterapie [11], zatiaľ čo metabolické nereagujúca alebo FDG non-zapálenými nádory získal nepriaznivú prognózu.
Rakovinové bunky teoreticky vyžadujú väčšie množstvo spotreby glukózy než zdravé tkanivá z dôvodu zvýšenej delenie buniek [12, 13] alebo anaeróbne respirácia v nádoroch [14]. Mnoho rakovín zvýšiť transport glukózy cez glukózy transportéra 1 (GLUT1) a glukózy fosforyláciou hexokinázou (HK) [15-17]. Korelácia medzi vychytávania FDG a GLUT1 expresie bola zistená u pacientov s rakovinou žalúdka [1, 3, 7, 8], ale tieto štúdie boli vykonávané pomocou non-kvantitatívnej analýzy imunohistochemického, ako negatívne alebo pozitívne farbenie, ktoré sa môžu líšiť podľa hodnotiteľa. Preto sme hodnotili expresiu proteínov glukózy metabolizmu súvisiacich s pomocou kvantitatívnej reverznej transkripcie PCR (QRT-PCR) a v porovnaní výsledkov na maximálnu SUV FDG PET. Okrem toho sme tiež analyzovali expresiu jadrový antigén proliferujúce bunky (PCNA) ako platný marker proliferácie [18] a hypoxiou indukovatelný faktor 1 alfa (HIF1α) ako markeru hypoxia [19] na účely vytvorenia jedného z týchto mechanizmov, tj, množenia nádorov alebo hypoxia, prispievajú k vychytávania FDG. Potom budeme diskutovať o význame a ťažkosti spojené s klinickým použitím FDG PET u rakoviny žalúdka kvôli vychytávania FDG mechanizmov.
Materiály a metódy
pacientov
Táto retrospektívnej štúdie bolo zapojených 50 pacientov (29 samec a samica 21; priemerný vek ± štandardné chyby merania [SEM] 65,8 ± 1,4 rokov) s rakovinou žalúdka, ktorí podstúpili rovnaký systém FDG PET pred gastrektómii v Kagawa University od júla 2005 do marca 2010. vzorky nádorov boli snap-zmrazený v čase chirurgického zákroku , a skladované pri -80 ° C. Účastníci boli rozdelení do 25 prípadov črevných nádorov a 25, pokiaľ nie sú črevných nádorov, na základe histopatologických diagnóz. Keď bol fokálnej vychytávania FDG nebol nájdený v žalúdku, SUV bola vypočítaná z lézie určí výsledky histológie ani v priebehu gastrektómia. Staging systém Medzinárodnej únie proti rakovine bola použitá pre určenie klinicko-parametre spojené s používaním vychytávania FDG. Protokol bol schválený inštitucionálnu etickou komisiou našej inštitúcie, a všetci pacienti poskytované písomný informovaný súhlas.
FDG PET imaging
FDG PET snímky boli nasnímané s PET skenera (ECAT EXACT HR +, Siemens /CTI, Knoxville, TN, USA). Pacienti na lačno aspoň päť hodín pred injekciou FDG. Snímky boli preskúmané na pracovnú stanicu Sun Microsystems (Siemens /CTI) pozdĺž priečnych, koronálnej a sagitálnej rovine s maximálnymi obrázkov intenzita projekciou. Snímky boli potom interpretované samostatne dvoma skúsenými nukleárnej medicíny lekári nepoznali klinických údajov. Nádorové lézie boli identifikované ako oblasti fokálne zvýšené vychytávanie FDG presahujúca že okolité zdravé tkanivo. Oblasť záujmu bola umiestnená nad každou léziu zahrnúť najvyššiu úroveň rádioaktivity. Maximálna SUV bola vypočítaná podľa nasledujúceho vzorca: SUV = CDC /(di /w), vyznačujúci sa tým, CDC je rozpad korigovaný tracer koncentrácia tkaniva (Bq /g), di je injikovanej dávky (Bq), a w je pacientovo telo hmotnosť (g). Imunohistochemické farbenie
Imunohistochemické farbenie sa uskutočňuje na stanovenie úrovne GLUT1 a HK2 v žalúdočných rakovinových nádorov. Stručne povedané, operaciindikováni vzorky boli fixované v 10% roztoku pufrovaného formalínu, vložené do parafínu a narezané v hrúbke 4 um. Sklíčka potom boli inkubované cez noc pri teplote miestnosti, s primárnou polyklonálne králičie protilátkou proti GLUT1 (1: 200), alebo VO2 (1: 100). Avidín-biotín-peroxidáza komplexu farbenie bolo vykonané v súlade s pokynmi výrobcu (Santa Cruz Biotechnology, CA, USA). Napokon, jadrá boli kontrastne hematoxylínom [20].
Real-time PCR
Celková RNA bola izolovaná zo vzoriek od guanidinium-isothiokyanátu, kyselinu extrakciou fenolom a kvantifikovaný pomocou absorbancie pri 260 nm. Celková RNA (1 ug) bol použitý pre reverzné transkripciu a výsledná cDNA bola analyzovaná pomocou real-time PCR s Power SYBR Green PCR Master Mix a ABI Prism 7000 (Applied Biosystems, Foster, CA, USA). Cieľovo špecifické oligonukleotidové primery a sondy boli predtým popísané [20, 21]. 18S rRNA bola použitá ako vnútorná kontrola. Priméry a sondy pre 18S rRNA boli získané v bloku vopred Vyvinutý TaqMan Assay Reagent (Applied Biosystems, Štokholm, Švédsko).
Štatistická analýza
Dáta sú vyjadrené ako priemer ± SEM. Spárované výsledky SUV boli porovnané t študenta
-test. Multiple jednosmerná analýza rozptylu bola použitá pre hodnotenie rozdielov v úrovni mRNA. Korelačný analýzy boli vykonané skúšky s korelačný analýza Spearmanův. P menšia ako 0,05 bola považovaná za štatisticky významnú
Výsledky
Vzťah medzi strednou SUV a klinicko dát v žalúdočnej rakoviny
z 50 lézií karcinómu žalúdka, 45 ukázal fokálne zvýšené vychytávanie FDG .. Väčšina pacientov mala pokročilou rakovinou žalúdka a stredná veľkosť tumoru 7,5 ± 0,5 cm, s 16 prípadmi sú klasifikované ako štádium 4. Priemerný SUV javiskových 4 pacientov bol 9,0 ± 1,3, zatiaľ čo stredná SUV stupňa 2 a fáze 3 pacientov kombinované 8,3 ± 0,6 (obrázok 1a). Keď boli nádory rozdelené do črevných a non-črevných nádorov, stredné SUV boli 7,8 ± 0,7 a 9,2 ± 1,0, v danom poradí (obrázok 1b). Pri deleno strednej lymfatických uzlín, 22 prípadov mal menej ako tri a 28 prípadov mal tri alebo viac; stredné SUV neboli významné pri 9,4 ± 1,0 a 7,8 ± 0,7, v danom poradí. Keď deleno maximálne stredného priemeru nádoru, 22 prípadov bolo menšie ako 7,0 cm a 28 prípadoch išlo o 7,0 cm alebo viac; Priemerné SUV boli 7,0 ± 0,6 a 9,7 ± 0,9, respektíve (P 0,05). Obrázok 1 Vzťah medzi priemernou hodnotou štandardizované príjmu a klinicko-dáta v karcinómu žalúdka. (A) Priemerná hodnota normalizovanej vychytávania (SUV), v stupni 4 u pacientov s karcinómom žalúdka nie oveľa vyššie ako v stupni 2 a fázy 3 pacientov. (B) strednej SUV v črevných nádorov bola významne vyššia ako u non-črevných nádorov. (C) korelačný analýza Spearmanův odhalila významnú koreláciu medzi veľkosťou nádoru a znamenajú SUV (RS = 0,33, P menšie ako 0,05). Hodnoty sú vyjadrené ako priemer ± SEM. int; Črevné Type, Non-Int; Non-črevné typ, SUV; Štandardizované Príjem hodnota.
Tieto výsledky ukazujú, že SUV nie je závislá od počtu lymfatických uzlín alebo fáze rakoviny. Maximálny priemer nádoru bol jediný parameter s významným rozdielom. Ak chcete presnejšie určiť jej koreláciu s SUV sme vykonali kvantitatívnu analýzu (obrázok 1C). korelačný analýza Spearmanův naznačila možný vzťah medzi faktormi (rs = 0,33, P < 0,05).
Vyjadrenie glukózy prepravcu a glukózy metabolizujúcich enzýmov v rakoviny žalúdka
GLUT1 farbenie bol pozorovaný v bunkových stenách, zatiaľ čo HK2 farbenie bolo pozorované v cytoplazme, z rúrkovité (obr 2A1, 2B1) a zle diferencované (obr 2a2, 2B2) adenokarcinóm. Na základe týchto výsledkov, vzorky boli hodnotené QRT-PCR pre stanovenie expresie génov metabolizmu glukózy v súvislosti s (HK1, HK2, GLUT1 a glukóza-6-fosfatázy (G6Pase)). HK2 a GLUT1 hladiny boli trikrát vyššie v rakovinové tkanive než v normálnej sliznici (P 0,001) (obrázok 2c). G6Pase je glukoneogenních enzýmov v pečeni, ktorá obracia reakciu metabolizuje HK (glukózy na glukóza-6-fosfát), [22]. Jeho expresia sa objavil k poklesu rakovinové tkanivá, ale nie do značnej miery. Napriek vysokej úrovni, žiadna významná korelácia bola pozorovaná medzi SUV a VO2 (Obrázok 2d) alebo GLUT1 (Obrázok 2e) expresiu. Je hladina glukózy v metabolických ciest v rakovinových tkanivách, môže byť príliš zložité pre reguláciu so zmenou jednej molekuly. Obrázok 2 Expresia transportér glukózy a glukózy metabolizujúcich enzýmov v karcinómu žalúdka. (A) Glukóza transportér 1 (GLUT1) farbenie bola silná v bunkových stenách rúrkové (a1) a zle diferencovaných adenokarcinómov (A2). (B) Farbenie na hexokinasové 2 (VO2) bol pozorovaný v cytoplazme rúrkové (b1) a zle diferencovaných adenokarcinómov (B2). (C) Zvýšenie mRNA expresie proteínov metabolizmu glukózy súvisiacich bola pozorovaná VO2 a GLUT1, ale nie HK1 a glukóza-6-fosfatázy (G6Pase). (D-e) korelačný analýza Spearmanův nájdený žiadny vzťah medzi štandardizovaným hodnoty príjmu (SUV) a VO2 (d) alebo expresie mRNA GLUT1 (e). Hodnoty sú vyjadrené ako priemer ± SEM. * P < 0.05. GLUT1; Glukóza transporter 1, G6Pase; Glukóza-6-fosfatázy, HK1; Hexokináza 1, HK2; Hexokináza 2, SUV; Štandardizovaná Príjem Value.
Vzťah medzi priemerným SUV a HIF1α alebo PCNA výrazu v žalúdku rakoviny
Ak chcete zistiť, či proliferácia nádoru alebo nádor hypoxia prispieva k vychytávanie FDG, PCNA expresia sa analyzovala ako proliferačnej marker a expresiu HIF1α ako hypoxia markeru , Hladiny mRNA pre oba gény boli asi tri krát vyššie u rakovinových buniek, ako v normálnej sliznici (P 0,001) (obrázok 3a). Presnejšie určiť združenia SUV s PCNA a expresie mRNA HIF1α, ich korelácia bola kvantitatívne analyzovaná. Nebola nájdená žiadna korelácia medzi expresiou PCNA a SUV (3b obrázku), ale HIF1α expresie bola v korelácii s tým, SUV Spearmanův korelačný analýzy (Rs = 0,53, P 0,01) (obrázok 3C). Nebola nájdená žiadna korelácia medzi expresiou PCNA a expresiu HIF1α (dáta nie sú uvedené). Obrázok 3 Vzťah medzi priemernou hodnotou štandardizované zavádzanie a hypoxiou indukovaného faktora 1α alebo výrazu nukleárnej antigén proliferujúce bunky rakoviny žalúdka. (A) mRNA pre oba gény boli asi tri krát vyššie u malígnych vzoriek ako v normálnej sliznici (p 0,001). (B) korelačný analýza Spearmanův nájdený žiadny vzťah medzi štandardizovaným hodnoty príjmu (SUV) a mRNA expresie jadrový antigén proliferujúce bunky (PCNA). (C) významná korelácia bola zistená medzi SUV a faktor 1α (HIF1α) expresie mRNA hypoxiou indukovateľných (r = 0,53, P 0,01). Dáta sú vyjadrené ako priemer ± SEM * P < 0.05. HIF1α; Hypoxiou indukovatelný faktor 1α, PCNA; Jadrový antigén proliferujúce bunky, SUV; Štandardizovaný vychytávania hodnotu.
Vyjadrenie HK1, HK2, GLUT1 a hladiny mRNA G6Pase v žalúdočnej rakoviny čriev a non-črevných
Hoci sa vyššie HK1 mRNA boli podobné hladiny mRNA VO2 boli vyššie u oboch vzoriek typov v porovnaní s bežným sliznicu (P 0,01). GLUT1 expresie bola v črevných vzoriek výrazne vyššia ako v normálnej sliznici (P 0,01), ale zostal bez zmeny v non-črevných vzoriek (obrázok 4). PCNA a vyjadrenie HIF1α zvýšil trojnásobne v črevných nádorov (P 0,01) v porovnaní s bežným sliznicu. Obrázok 4 Expresia proteínov glukózy metabolizmu súvisiacimi s žalúdočné rakoviny čriev a non-črevných. Hexokináza 1 úrovne (HK1) mRNA boli podobné tým, ktoré v normálnej sliznici, zatiaľ čo hladiny mRNA VO2 boli vyššie v oboch črevných a non-črevných karcinómov žalúdka (P 0,01). Glukóza transporter 1 (GLUT1) sa znížila expresie viac črevných nádorov, ako v normálnej sliznici (P < 0,01), ale boli v nezmenenej podobe non-črevných nádorov. Glukóza-6-fosfatázy (G6Pase) expresie sa znížil, ale rozdiel nebol významný. Expresia mRNA jadrový antigén proliferujúce bunky (PCNA) a hypoxii vyvolávajúceho faktora 1α (HIF1α) zvýšil viac ako trojnásobne v porovnaní s normálnou sliznice (P 0,01). Dáta sú vyjadrené ako priemer ± SEM * P < 0,05 (ANOVA). GLUT1; Glukóza transporter 1, G6Pase; Glukóza-6-fosfatázy, HIF1α; Hypoxiou indukovatelný faktor 1α, HK1; Hexokináza 1, HK2; Hexokináza 2, PCNA; Jadrový antigén proliferujúce bunky, SUV; Štandardizovaná Príjem Value.
Korelácia medzi strednou SUV a veľkosť nádoru, hladiny mRNA HIF1α alebo PCNA mRNA hladiny v žalúdočnej rakoviny čriev a non-črevných
Pre zistenie faktorov spojených s SUV v žalúdočných rakovín čriev a non-črevných, ich korelácia bola kvantitatívne analyzovaná. korelačný analýza Spearmanův uvedené možný vzťah medzi SUV a veľkosť tumoru u črevných vzoriek (rs = 0,50, P menšie ako 0,05) (obrázok 5a), ale nie non-črevné vzorky (obrázok 5d). Korelácia medzi HK2 alebo GLUT1 prejavu a SUV nenašiel v oboch typov rakoviny (dáta nie sú uvedené). Došlo v oboch typov rakoviny žiadna korelácia medzi SUV a expresie PCNA mRNA (obr 5b a 5e). Je zaujímavé, že slabé spojenie medzi SUV a HIF1α expresie mRNA v črevných vzoriek (Rs = 0,48, P menšie ako 0,05) (obrázok 5c) bol silnejší v non-črevných vzoriek (Rs = 0,56, P 0,01) (obr 5f). Obrázok 5 Korelácia medzi priemernou hodnotou štandardizovanú príjmu a veľkosť nádoru, hladiny mRNA faktora 1α hypoxiou indukovateľných alebo proliferujúce bunky nukleárna antigén hladiny mRNA v karcinómov žalúdka čriev a non-črevných. (A) korelačný analýza Spearmanův uvedená možná korelácia medzi štandardizovanú hodnotu príjmu (SUV) a veľkosť nádoru u rakoviny čriev (rs = 0,50, P 0,05). (B) Neboli nájdené súvislosť medzi SUV a mRNA expresie jadrový antigén proliferujúce bunky (PCNA). (C) slabá asociácia bola pozorovaná medzi SUV a faktor 1α (HIF1α) expresie mRNA hypoxiou indukovateľných (RS = 0,48, p 0,05). (D) vo vzorkách iných ako črevnej s rakovinou, SUV sa nezávislou na veľkosti nádoru. (E) Neboli nájdené súvislosť medzi SUV a PCNA prejavu. (F) významná korelácia medzi SUV a prejavu HIF1α mRNA bola pozorovaná (OP = 0,56, P < 0,01). Dáta sú vyjadrené ako priemer ± SEM. * P < 0.05. HIF1α; Hypoxiou indukovatelný faktor 1α, PCNA; Jadrový antigén proliferujúce bunky, SUV; Štandardizovaný vychytávania hodnotu.
Diskusia
FDG PET bola použitá na detekciu nielen rakovinové lézie, ale tiež predvídať terapeutickej odpovede po chemoterapii [1, 11, 23]. Existuje niekoľko možných mechanizmov za jeho schopnosť odhaliť malígny potenciál alebo rakovinových buniek aktivitu. Naše výsledky zistili, že SUV v stupni 4 pacientov s karcinómom žalúdka nebol vyšší ako v etape 2 a fáze 3 chorých, a hlavný nádor SUV neodráža počet metastáz do lymfatických uzlín. Iba veľkosť nádoru bola spojená s SUV, korelácie vykazujú rovnako v prsníku, pankreasu, hrubého čreva a konečníka a [20, 24, 25]. Tieto zistenia zúženie možnosti FDG PET mechanizmu, čo naznačuje, že SUV odráža veľkosť nádoru skôr než aktivity nádorových buniek pre každú fázu rakoviny.
Priebehu expresie proteínu glukózy metabolizmu súvisiacich s nádormi v
molekulárnej vysvetlenie pre vysokú FDG v rakovinové tkanivá je nadmernej expresie GLUT1 molekula označená byť zodpovedný za vychytávanie FDG v rôznych druhov rakoviny [20, 26]. Vychytávanie glukózy schopnosť ako bolo hodnotené FDG PET významne koreluje s dobou zdvojenia nádoru [27], pretože zvýšená spotreba môže poskytnúť ďalšiu energiu na podporu rastu nádoru. Yamada et al. [7] stanovuje z imunohistochémia, že GLUT1 výraz bol dôležitým faktorom pre vychytávania FDG a tiež prognostický nástroj na rakovinu žalúdka. Alakus et al. [3] podobné hlásil, že FDG v karcinómu žalúdka je závislá na stupni GLUT1 farbenie. Naše Imunohistochemické farbenie tiež ukázala silnú expresiu GLUT1 v bunkových membrán, ako aj GLUT1 expresiu mRNA 3,3-krát vyššia v nádore ako okolité sliznice; Avšak, korelačný analýza Spearmanův nenašiel vzťah medzi GLUT1 prejavu a SUV. HK2 tiež hrá dôležitú úlohu v FDG katabolizmu, s jeho zvýšená expresia významne spojené s SUV zhubných nádorov [15, 28]. Tiež sme zistili, VO2 nadmernú expresiu v rakovinových nádorov žalúdka, ale opäť žiadna korelácia medzi expresiou VO2 a SUV. Ďalšie komplikované mechanizmy, ako je prietok krvi, akumulácia zápalových buniek a celularity môže byť tiež prispievajú k intenzite vychytávania FDG založené na malígny energetickej náročnosti [20].
Hypotéz zvýšenej vychytávanie glukózy v nádore
Two hlavné hypotézy boli predložené vysvetliť zvýšené vychytávanie glukózy v rakovinovej tkanive, buď to, že zvýšená spotreba glukózy je spojená s nádorovým proliferačnej aktivitou [12, 13] alebo že tkanivové hypoxia indukuje anaeróbne glykolýzy k zvýšeniu hladiny glukózy metabolizmus [14]. Naše výsledky ukazujú, že FDG spojené významne s hypoxiou, odráža HIF1α výrazu, ale nie s proliferačnej aktivitou, vyjadrenú PCNA prejavu; Tieto nálezy rakovina žalúdka zodpovedajú našej predchádzajúcej správe o kolorektálnym karcinómom [20]. rýchly rast rakoviny indukuje hypoxické prostredie v nádoroch. HIF1α pôsobí ako senzor pre hypoxickom stresu a zvyšuje aktiváciu angiogénnych faktorov a podporuje transkripciu niekoľkých génov, vrátane transportérov glukózy a glykolytickej enzýmy, ako je a GLUT1 HK, pre prežitie tumoru [29]. HIF1α môže byť tiež zapojený s onkogénnym zmenami metabolizmu glukózy, pretože sa aktivuje súvisiace s rakovinou génovej transkripcie a ovplyvňuje ciest, ako je angiogenézy, prežitie buniek, metabolizmus glukózy, a invázie buniek [30]. HIF1α nadmerná expresia je spájaná so zvýšenou úmrtnosťou pacientov v rôznych druhov rakoviny, zatiaľ čo inhibovala expresiu znižuje rast nádoru v štúdii in vitro [30]. HIF1α by tak mohla zohrávať kľúčovú úlohu pri progresii rakoviny, že FDG zastupuje.
Histologických rozdiely v expresiu proteínov metabolizme glukózy súvisiacich s
non-črevných žalúdočných karcinómov, karcinóm pečatný prsteň bunky a mucinózní karcinóm, predstavila veľmi nízke vychytávania FDG v porovnaní s ich kolegami čreva v dôsledku nízkej GLUT1 výraz [1, 3, 7, 8]. Berger et al. uvádzajú, že FDG PET odhalila neobvykle vysoké percento (41%) vo falošne negatívnych výsledkov pri karcinóme s mucínu. Došlo k pozitívnej korelácie vychytávania FDG s nádorom bunkovom ale negatívne koreláciu s množstvom mucínu [31]. Z tohto dôvodu, non-črevné žalúdočné rakoviny, ktoré majú znaky nízke bunkovom a /alebo vysoko mucínu obsahom, nebudú vykazujú vysokú absorpciu FDG. Alakus et al. oznámil, že po expresiu v GLUT1 papilárnej /tubulárnej adenokarcinóm a karcinómu pečatný prsteň buniek bola 94% a 24%, v danom poradí [3]. Naše výsledky tiež ukazujú, že GLUT1 výraz v non-črevných karcinómov bola nižšia ako v roku črevných nádorov. Dôvodom, prečo tieto agresívne nádory vykazovali nízku expresiu GLUT1 nie je známy. Predchádzajúce štúdie zistila, že metabolizmus glutamín je up-regulovaná u karcinómu žalúdka [32]. Žalúdočné rakovinové bunky používať glutamín ako zdroj energie v hypoxické mikroprostredie nádoru, čo môže eliminovať nutnosť transportu glukózy. Táto metabolická zmena sprevádza malígny transformáciou bola hlásená u iných druhov rakoviny [33]. Je zaujímavé, že PET glutamínom báze je vyvíjaný; v prípade úspechu, tento rozpor by mohol byť vyvrátená v budúcnosti.
Na druhej strane, HIF1α expresiu v korelácii s SUV v oboch typov, aj keď ďalšia významná korelácia bola pozorovaná v non-črevných vzoriek. Non-črevné nádory môže byť viac hypoxiou odvodeného od nádorového fibrózou ovplyvnená v dôsledku štruktúry rastu nádoru rozptyl než hypoxie v dôsledku zvýšenej veľkosti nádoru. Bude potrebný ďalší výskum zistiť presný dôvod.
Obmedzenie tejto štúdie
Existuje niekoľko obmedzení v našej štúdii. Po prvé, sme skúmali 50 prípadov pacientov s rakovinou žalúdka. Stav niekoľkých prípadov má vplyv na štatistickú analýzu a robí to ťažké získať pevné výsledky v asociácii vychytávania FDG a expresie proteínov. Po druhé, nemôžeme vylúčiť možnosť príspevku fyziologické vychytávanie FDG v normálnom bruchu na rakovinové lézie. A konečne, naše výsledky neukázali priamy fyziologický vzťah medzi HIF1α ako marker hypoxické stave a akumulácia FDG.
Závery
užitočnosti FDG PET pri detekcii zhubných nádorov alebo predikciu prognózy bolo široko hlásil , Avšak, naše výsledky ukazujú, že miera akumulácie FDG nie je vždy nejaký prognózu rakoviny žalúdka. Táto štúdia je prvou, ktorá ukazuje vzťah vyhodnotením FDG v kvantitatívnom spôsobom. Upregulace transportu glukózy v dôsledku zvýšenej expresie GLUT1 nebol vysvetlenie pre rôzne FDG komínové šachty pozorované, keď nádor hypoxia a expresie HIF1α môže poskytnúť primeranú mechanizmus. Ďalšie vyšetrovanie je potrebné na potvrdenie týchto výsledkov, ale metabolická striedanie cez HIF1α indukcie v nádorovej hypoxie by mohlo zvýšiť FDG u karcinómu žalúdka.
Notes
Ryusuke Takebayashi, Kunihiko Izuishi prispelo rovnakou mierou na tejto práci.
Vyhlásenia
Poďakovanie
sme nesmierne vďačná všetkým klinických pracovníkov, ktorí sa starali o týchto pacientov. Sme tiež vďační dr Shoji Kimura pre jeho spoľahlivé experimentálne návrh.
Autorov pôvodné predloženej súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov pôvodnej predložených súborov pre obrázky. "Pôvodný súbor na obrázku 1 13046_2013_670_MOESM2_ESM.tif autorského 13046_2013_670_MOESM1_ESM.tif autorov pôvodného súboru pre" pôvodného súboru pre Obrázok 3 13046_2013_670_MOESM4_ESM.tif autorského Obrázok 2 13046_2013_670_MOESM3_ESM.tif autorského pôvodného súboru na Obrázok 4 pôvodného súboru 13046_2013_670_MOESM5_ESM.tif autorského na obrázku 5 konkurenčné záujmy
autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy príspevky
autorov
RT :. analýze dát, experimentálne práce a príprave článku. KI: Koncepcia, dizajn, experimentálne práce a získavanie dát. YY: Získavanie a analýza dát FDG PET. RK: Získanie a analýzu dát z FDG PET. HM: Získanie klinické údaje. TM: Revízia rukopis, a štatistické analýzy. YS: Posilnenie jeho intelektuálny obsah. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Osteoblastov svetlice u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka po liečbe pemetrexedom a oxaliplatiny: dôsledky pre vyhodnotenie odozvy s kritériami riečiskom
• Zasunutom Článok: Spoločné detekcia ERCC1 TUBB3 a TYMS výber vedenie docetaxelu, 5-fluorouracilom a cisplatinou (DDP) individuálne chemoterapii liečbu pokročilého karcinómu žalúdka patient…