[18F] Fluorodeoxyglucose Akkumulation als biologische Marker von hypoxischen Status aber nicht Transportfähigkeit im Magen cancer

[18F] Fluorodeoxyglucose Akkumulation als biologische Marker von hypoxischen Status Glukose aber nicht Transportfähigkeit bei Magenkrebs
Hintergrund Zusammenfassung Glukose
Die Verwendung von [18F] 2-fluor-2-deoxy-D-glucose Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) für den Nachweis von Magenkrebs häufig diskutiert, weil FDG Aufnahme für jeden Patienten variiert. Der Zweck dieser Studie war es, die molekularen Mechanismen in FDG-Aufnahme beteiligt zu klären.
Material und Methoden
Fünfzig Patienten mit Magenkrebs, die unterzog FDG-PET und wurden Gastrektomie untersucht. Schockgefroren Tumorproben wurden gesammelt und durch real-time PCR für Beziehungen zwischen maximaler standardisierte Aufnahme-Wert (SUV) untersucht und die mRNA-Expression der folgenden Gene: Glukosetransporters 1 (GLUT1), Hexokinase 2 (HK2), Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α (HIF1α) und wuchernden cell nuclear antigen (PCNA).
Ergebnisse | Tumorgröße war der einzige klinisch-pathologischen Parameter, die signifikant mit SUV korreliert. Transkripte für die evaluierten Gene waren etwa drei Mal höher bei malignen Proben als in normalen Schleimhaut, obwohl nur HIF1α signifikant mit SUV korreliert. Wenn intestinalen und nicht-intestinalen Tumoren unterteilt ist, gab es eine signifikante Korrelation zwischen SUV und die Tumorgröße in Darmtumoren. Interessanterweise war die schwache Assoziation zwischen SUV und HIF1α Expression in Darm-Tumoren wesentlich stärker in nicht-Darm-Tumoren. Es wurde keine Korrelation zwischen SUV und mRNA-Expression von anderen Genen in intestinalen oder nicht-Darm-Tumoren gefunden.
Schlussfolgerung
SUV wurde mit HIF1α korreliert, aber nicht PCNA, HK2 oder GLUT1-Expression. FDG Akkumulation könnte daher Gewebshypoxie statt Glukose-Transportaktivität für aggressive Krebswachstum darstellen.
Schlüsselwörter 18-Fluorodeoxyglucose Positronen-Emissions-Tomographie Magenkrebs Glukosetransporter-1 Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α Hintergrund
Radiologie Untersuchungen wichtige Informationen liefern zur Krebsbehandlung, und [18F] 2-fluor-2-deoxy-D-glucose Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) unterscheidet sich von herkömmlichen Bildgebung durch die Verwendung von zellulären metabolischen Eigenschaften einer Vielzahl von Tumoren und Metastasen zu erkennen [1, 2 ]. FDG-PET-Erkennungsraten eher allgemein für Magenkrebs zu variieren, jedoch mit 0-44% Erkennung in frühen Stadien und 34-94% Erkennung in fortgeschrittenen Stadien [1, 3-5]. Pseudolesions von physiologischen FDG-Aufnahme zu verhindern, eine genauere Diagnose [6]. Außerdem wurde berichtet, Siegelring Zellkarzinom signifikant die standardisierte Aufnahme-Wert (SUV) von FDG senken im Vergleich zu papillären oder Rohr Adenokarzinome [1, 7, 8]. Der Nutzen der FDG-PET-Erkennung für Magenkrebs ist also eine Frage der Debatte.
Daneben zählt auch die Reaktion auf Chemotherapie beurteilen können Tumoren basiert auf absoluten Wert, FDG-PET Erkennung auf Basis von relativen Werten vor und nach der Krebsbehandlung [1] . Frühere Studien haben eine signifikante Assoziation zwischen den metabolischen Veränderungen beobachtet durch FDG-PET und klinischen oder histopathologischen Reaktion [9-11] vorgeschlagen. Ein Bericht insbesondere vorhergesagten Patienten Prognosen von frühen Veränderungen der Glukoseaufnahme nach einer Chemotherapie zu erfassen, die die Fortsetzung der unwirksame Behandlungen vermeiden helfen könnte. Ott et al. festgestellt, dass eine positive Reaktion bei Magenkrebs-Patienten zwei Wochen nach Beginn der Chemotherapie [11] von mehr als 35% für das metabolische Responder eine Verringerung der FDG-Aufnahme vorhergesagt, während metabolische Non-Responder oder FDG nicht eifriger Tumoren eine ungünstige Prognose erhalten.
Cancer Zellen theoretisch erfordern eine größere Menge an Glucoseverbrauch als gesundes Gewebe aufgrund der erhöhten Zellteilung [12, 13] oder anaerobe Atmung in Tumoren [14]. Viele Krebsarten erhöhen Glukosetransport durch Glukosetransporter 1 (GLUT1) und Glukose-Phosphorylierung durch Hexokinase (HK) [15-17]. Eine Korrelation zwischen FDG Aufnahme und GLUT1-Expression wurde festgestellt, in Magenkrebs-Patienten [1, 3, 7, 8], aber diese Studien wurden durchgeführt durch nicht-quantitative Analyse Immunhistochemie wie negative oder positive Färbung, die durch Auswerter variieren. Wir untersuchten daher die Expression von Glukosestoffwechsel verwandte Proteine ​​durch quantitative reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) und verglichen die Ergebnisse maximalen SUV von FDG-PET. Zusätzlich untersuchten wir auch die Expression cell nuclear antigen (PCNA) als gültiger Marker der Proliferation von proliferierenden [18] und Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 alpha (HIF1α) als Marker der Hypoxie [19] entweder dieser Mechanismen aufzuklären, dh Tumorproliferation oder Tumorhypoxie, tragen zur FDG-Aufnahme. Wir diskutieren dann die Bedeutung und die Schwierigkeiten bei der klinischen Anwendung der FDG-PET bei Magenkrebs aufgrund FDG Aufnahmemechanismen.
Materialien und Methoden
Patienten
Diese retrospektive Studie 50 Patienten beteiligt (29 männlich und 21 weiblich; Alter ± Standardfehler der Messung bedeuten [SEM], 65,8 ± 1,4 Jahre) mit Magenkrebs, die zum Zeitpunkt der Operation gleichen FDG-PET-System vor Gastrektomie in Kagawa Universität von Juli 2005 bis März 2010 Tumorproben wurden schockgefroren unterzog und bei -80 ° C gelagert. Die Teilnehmer wurden in 25 Fällen von Darmtumoren aufgeteilt und 25 Fälle von nicht-Darm auf histopathologischen Diagnosen basierten Tumoren. Wenn fokale FDG-Aufnahme im Magen nicht gefunden wurde, wurde SUV von einer Läsion durch Histologie Ergebnisse nach Gastrektomie bestimmt berechnet. Die Internationale Union Against Cancer Staging-System wurde verwendet, klinisch-pathologischen Parameter mit FDG-Aufnahme assoziiert zu bestimmen. Das Protokoll wurde von der Institutional Review Board unserer Institution genehmigt, und alle vorgesehenen Patienten schriftliche Einverständniserklärung.
FDG-PET-Bildgebung
FDG-PET-Bilder mit einem PET-Scanner (ECAT EXACT HR +, Siemens /CTI erworben wurden, Knoxville, TN, USA). Die Patienten fasteten mindestens fünf Stunden vor FDG Injektion. Die Bilder wurden auf einer von Sun Microsystems Workstation (Siemens /CTI) entlang der Quer, koronalen und sagittalen Ebene mit maximaler Intensität Projektionsbilder überprüft. Die Bilder wurden dann auf die klinischen Daten verblendet unabhängig durch zwei erfahrene Nuklearmediziner interpretiert. Tumor-Läsionen wurden als Gebiete von fokal erhöhte FDG-Aufnahme identifiziert mehr als das normale Gewebe umgibt. Eine Region von Interesse wurde über jede Läsion platziert den höchsten Grad an Radioaktivität enthalten. Maximum SUV mit der folgenden Formel berechnet wurde: SUV = cdc /(di /w), wobei cdc die Zerfallskorrigierten ist tracer Gewebekonzentration (Bq /g), di ist der injizierten Dosis (Bq) und w den Körper des Patienten Gewicht (g).
Immunhistochemische Färbung
Immunhistochemische Färbung wurde durchgeführt, um GLUT1 und HK2 Ebenen bei Magenkrebs Tumoren bestimmen. Kurz gesagt, reseziert Proben wurden bei einer Dicke von 4 &mgr; m in 10% gepuffertem Formalin-Lösung, in Paraffin eingebettet, geschnitten und fixiert. Die Objektträger wurden dann über Nacht bei Raumtemperatur mit primärem polyklonalem Kaninchen-Antikörpers gegen GLUT1 inkubiert (1: 200) oder HK2 (1: 100). Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex-Färbung wurde nach den Anweisungen des Herstellers durchgeführt (Santa Cruz Biotechnology, CA, USA). Schließlich wurden die Zellkerne mit Hämatoxylin [20] gegengefärbt.
Real-time PCR
Gesamt-RNA aus Proben von Guanidinium-Isothiocyanat-Säure Phenol-Extraktion und quantifiziert durch Absorption bei 260 nm wurde isoliert. Gesamt-RNA (1 ug) wurde für die reverse Transkription verwendet wird, und die sich ergebende cDNA durch Echtzeit-PCR mit Power SYBR Green PCR Master Mix und ABI Prism 7000 (Applied Biosystems, Foster, CA, USA) analysiert. Target-spezifischen Oligonukleotid-Primern und Sonden wurden zuvor beschrieben [20, 21]. 18S rRNA wurde als endogene Kontrolle verwendet. Primer und Sonden für 18S rRNA wurden in einem vorentwickelte TaqMan-Assay-Reagenz-Kit (Applied Biosystems, Stockholm, Schweden).
Statistische Analyse erhalten
Daten sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Gepaart SUV Ergebnisse wurden von Studenten t
-test. Mehrere Einweg-Analyse der Varianz wurde verwendet, Unterschiede in der mRNA-Spiegel zu beurteilen. Korrelationsanalysen wurden mit Spearman-Korrelationsanalyse-Test durchgeführt. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen
Ergebnisse | Beziehung zwischen der mittleren SUV und klinisch-pathologischen Daten in Magenkrebs
Von den 50 Magenkrebs Läsionen, 45 zeigten erhöhte fokal FDG-Aufnahme.. Die Mehrzahl der Patienten hatte fortgeschrittenem Magenkrebs und eine mittlere Tumorgröße von 7,5 ± 0,5 cm, mit 16 Fällen klassifiziert als Stufe 4. Die mittlere SUV der Stufe 4 Patienten betrug 9,0 ± 1,3, während mittlere SUV der Stufe 2 und Stufe 3 Patienten kombiniert betrug 8,3 ± 0,6 (Abbildung 1a). Bei Tumoren in Darm und nicht-Darm-Tumoren eingeteilt, mittlere SUVs waren 7,8 ± 0,7 und 9,2 ± 1,0 bzw. (Abbildung 1b). Wenn durch mittlere Lymphknotenmetastasen geteilt hatten 22 Fälle weniger als drei und 28 Fälle hatten drei oder mehr; mittlere SUVs waren nicht signifikant bei 9,4 ± 1,0 und 7,8 ± 0,7 auf. Wenn durch maximale mittlere Tumordurchmesser geteilt, 22 Fälle waren weniger als 7,0 cm und 28 Fälle waren 7,0 cm oder größer ist; mittlere SUVs waren 7,0 ± 0,6 und 9,7 ± 0,9 (p < 0,05). Abbildung 1 Beziehung zwischen der mittleren standardisierten Aufnahmewert und klinisch-pathologischen Daten in Magenkrebs. (A) standardisierte Aufnahme-Wert Mittelwert (SUV) im Stadium 4 Magenkrebs-Patienten war nicht signifikant höher als in Stufe 2 und 3 Patienten. (B) Mittlere SUV in Darmtumoren war nicht signifikant höher als bei nicht-Darm-Tumoren. (C) Spearman-Korrelationsanalyse ergab eine signifikante Korrelation zwischen der Größe des Tumors und die mittlere SUV (rs = 0,33, P < 0,05). Die Werte sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. Int; Intestinalen Typ, Nicht-Int; Nicht-Darm-Typ, SUV; Standardisierte Uptake-Wert.
Diese Ergebnisse zeigen, dass SUV auf die Anzahl der Lymphknotenmetastasen oder Krebsstadium nicht abhängig war. Maximale Tumordurchmesser war der einzige Parameter, der mit einem wesentlichen Unterschied. Um genauer gesagt ihre Korrelation mit SUV bestimmen, führten wir eine quantitative Analyse (Abbildung 1c) aus. Spearman-Korrelationsanalyse zeigte eine mögliche Beziehung zwischen den Faktoren (rs = 0,33, P < 0,05).
Expression des Glukosetransporters und Glukose Enzyme im Magen-Krebs Metabolisierung
GLUT1-Färbung wurde in den Zellwänden zu sehen, während HK2 Färbung wurde in das Zytoplasma, der röhrenförmige (Figur 2a1, 2b1) und schlecht differenzierten (Abbildung 2a2, 2b2) Adenokarzinomen beobachtet. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden die Proben durch qRT-PCR untersucht, die Expression des Glukosestoffwechsels im Zusammenhang mit Genen (HK1, HK2, GLUT1 und Glucose-6-Phosphatase (G6Pase)) zu bestimmen. HK2 und GLUT1-Spiegel waren drei-fach höher in Krebsgewebe als in normaler Schleimhaut (P < 0,001) (Abbildung 2c). G6Pase ist ein gluconeogenetischen Enzym in der Leber, die die Reaktion von HK (Glucose zu Glucose-6-phosphat) [22] metabolisiert umkehrt. Seine Expression erschienen in Krebsgewebe zu verringern, aber nicht in einem signifikanten Ausmaß. Trotz der hohen, wurde keine signifikante Korrelation zwischen SUV und HK2 (2d) oder GLUT1 (Figur 2e) Expression beobachtet. Die Glucose-Stoffwechselweges in Krebsgewebe können zu kompliziert mit der Änderung eines einzelnen Moleküls zu regulieren. Abbildung 2 Expression des Glukosetransporters und Glukosestoffwechselenzyme bei Magenkrebs. (A) Glukosetransporters 1 (GLUT1) Anfärbung war stark in den Zellwänden von Rohr (a1) und schlecht differenzierten Adenokarzinomen (a2). (B) Die Färbung für Hexokinase 2 (HK2) wurde in das Cytoplasma von röhrenförmigen (b1) und schlecht differenzierten Adenokarzinomen (b2) gesehen. (C) Erhöhung der mRNA-Expression des Glukosestoffwechsels verwandten Proteine ​​wurde mit HK2 und GLUT1 beobachtet, aber nicht HK1 und Glucose-6-Phosphatase (G6Pase). (D-e) Spearman-Korrelationsanalyse fand keinen Zusammenhang zwischen standardisierten Aufnahmewert (SUV) und HK2 (d) oder GLUT1 (e) mRNA-Expression. Die Werte sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. * P < 0,05. GLUT1; Glucose-Transporter 1, G6Pase; Glucose-6-phosphatase, HK1; Hexokinase 1, HK2; Hexokinase 2, SUV; Standardisierte Uptake-Wert.
Beziehung zwischen der mittleren SUV und HIF1α oder PCNA-Expression in
Magenkrebs Um zu bestimmen, ob Tumorproliferation oder Tumorhypoxie trägt zur FDG-Aufnahme, PCNA-Expression wurde als Proliferationsmarker und HIF1α Ausdruck als Hypoxie-Marker analysiert . Die mRNA-Spiegel für beide Gene waren etwa dreifach höher in Krebszellen als in normalen Schleimhaut (P < 0,001) (Figur 3a). Um genauer die Assoziation von SUV mit PCNA und HIF1α mRNA-Expression zu bestimmen, wurde deren Korrelation quantitativ analysiert. Es gab keine Korrelation zwischen PCNA-Expression und SUV (Abbildung 3b), aber HIF1α Expression korreliert SUV von Spearman-Korrelationsanalyse (rs = 0,53, P < 0,01) (Abbildung 3c). Es gab keine Korrelation zwischen PCNA-Expression und HIF1α Expression (Daten nicht gezeigt). Abbildung 3 Verhältnis zwischen der mittleren standardisierten Aufnahmewert und Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α oder wuchernde Zellexpressions nuclear antigen in Magenkrebs. (A) mRNA-Spiegel für beide Gene waren etwa dreifach höher in malignen Proben als in normaler Schleimhaut (P < 0,001). (B) Spearman-Korrelationsanalyse fand keinen Zusammenhang zwischen standardisierten Aufnahmewert (SUV) und wuchernden cell nuclear antigen (PCNA) mRNA-Expression. (C) Eine signifikante Korrelation wurde zwischen SUV und Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α (HIF1α) mRNA-Expression (; 0,01 r = 0,53, P <) gefunden. Daten sind als Mittelwert ± SEM * P <ausgedrückt; 0,05. HIF1α; Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α, PCNA; nuclear antigen wuchernden Zellen, SUV; Standardisierte Uptake-Wert.
Expression von HK1, HK2, GLUT1 und G6Pase mRNA-Spiegel in Darm und nicht-Darm-Magen-Krebs
Obwohl HK1-mRNA-Spiegel waren ähnlich, waren HK2-mRNA-Spiegel höher in beiden Probenarten im Vergleich zu normalen Schleimhaut (P < 0,01). GLUT1-Expression war signifikant höher in Darmproben als in normaler Schleimhaut (P < 0,01), jedoch blieb unverändert in nicht-Darmproben (Abbildung 4). PCNA und HIF1α Expression erhöht das Dreifache in Darmtumoren (P < 0,01) im Vergleich zu normaler Schleimhaut. Figur 4 Expression des Glukosestoffwechsels-verwandten Proteinen in Darm- und nicht-intestinalen Magenkarzinome. Hexokinase 1 (HK1) mRNA-Spiegel waren ähnlich denen in normalen Schleimhaut, während HK2 mRNA-Spiegel höher waren in beiden Darm und nicht-intestinalen Magenkarzinome (P < 0,01). Glukosetransporters 1 (GLUT1) -Expression erhöht mehr in intestinalen Tumoren als in normaler Schleimhaut (P < 0,01), jedoch waren unverändert in nicht-intestinalen Tumoren. Glucose-6-Phosphatase (G6Pase) expression verringert, aber der Unterschied war nicht signifikant. Die mRNA-Expression von Zellkernantigen proliferierender (PCNA) und Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α (HIF1α) um mehr als das Dreifache im Vergleich zu normaler Schleimhaut (P < 0,01). Daten sind als Mittelwert ± SEM * P <ausgedrückt; 0,05 (ANOVA). GLUT1; Glucose-Transporter 1, G6Pase; Glucose-6-phosphatase, HIF1α; Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α, HK1; Hexokinase 1, HK2; Hexokinase 2, PCNA; nuclear antigen wuchernden Zellen, SUV; Standardisierte Uptake-Wert.
Korrelation zwischen der mittleren SUV und Größe des Tumors, HIF1α mRNA-Spiegel, oder PCNA-mRNA-Spiegel in Darm und nicht-Darm-Magen-Krebs
Faktoren mit SUV in Darm und nicht-Darm-Magen-Krebs verbunden sind, zu untersuchen, ihre Korrelation wurde quantitativ analysiert. Spearman-Korrelationsanalyse zeigte eine mögliche Beziehung zwischen SUV und Tumorgröße in Darmproben (rs = 0,50, P < 0,05) (5a), aber nicht nicht-Darm-Proben (Abbildung 5d). Die Korrelation zwischen HK2 oder GLUT1-Expression und SUV nicht in beiden Krebsarten gefunden (Daten nicht gezeigt). Es gab keine Korrelation zwischen SUV und PCNA-mRNA-Expression in jedem Krebstyp (Abbildung 5b und 5e). Interessanterweise ist die schwache Assoziation zwischen SUV und HIF1α mRNA-Expression in Darmproben (rs = 0,48, P < 0,05) wurde (Abbildung 5c) stärker in nicht-Darm-Proben (rs = 0,56, P < 0,01) (5f). Abbildung 5 Korrelation zwischen der mittleren standardisierten Aufnahmewert und Größe des Tumors, Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α-mRNA-Spiegel, oder Zellkern-Antigen-mRNA-Spiegel in Darm und nicht-Darm-Magen-Krebs ausbreiten. (A) Spearman-Korrelationsanalyse eine mögliche Korrelation zwischen standardisierte Aufnahme-Wert angegeben (SUV) und die Tumorgröße in Darm-Krebs (rs = 0,50, P < 0,05). (B) Es wurde kein Zusammenhang zwischen SUV und wuchernden cell nuclear antigen (PCNA) mRNA-Expression gefunden. (C) Eine schwache Assoziation zwischen SUV und Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α (HIF1α) mRNA-Expression (rs = 0,48, P < 0,05) beobachtet. (D) In ​​nicht-Darm-Krebs Proben wurde SUV nicht zu Tumorgröße korreliert. (E) Es wurde kein Zusammenhang zwischen SUV und PCNA Ausdruck gefunden. (F) eine signifikante Korrelation zwischen SUV und HIF1α-mRNA-Expression beobachtet wurde (rs = 0,56, P < 0,01). Daten sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. * P < 0,05. HIF1α; Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α, PCNA; nuclear antigen wuchernden Zellen, SUV; Standardisierte Uptake-Wert.
Diskussion
FDG-PET verwendet wurde nur Krebsläsionen nicht erkennen, sondern auch vorhersagen Ansprechen auf die Therapie nach der Chemotherapie [1, 11, 23]. Es gibt mehrere mögliche Mechanismen hinter seiner Fähigkeit maligne Potential oder Krebszellaktivität zu offenbaren. Unsere Ergebnisse, dass die SUV im Stadium 4 Magenkrebs-Patienten war nicht höher als in Stufe 2 und 3 Patienten und der Haupttumor SUV nicht die Anzahl der Lymphknotenmetastasen zu reflektieren. Nur die Tumorgröße wurde auch in Brust-, Pankreas- und Darmkrebs [20, 24, 25] berichtet, mit SUV, eine Korrelation zugeordnet ist. Diese Suche nach der FDG-PET-Mechanismus Möglichkeiten einschränken, indem darauf hindeutet, dass SUV Tumorgröße spiegelt eher als Tumor-Zellaktivität für jeden Krebsstadium.
Überexpression des Glukosemetabolismus-verwandtes Protein in Tumoren
Eine molekulare Erklärung für die hohe FDG-Aufnahme in Krebsgewebe die Überexpression von GLUT1 ist, berichtet das Molekül für FDG-Aufnahme in verschiedenen Krebsarten verantwortlich zu sein [20, 26]. Glukoseaufnahme Fähigkeit, als bewertet durch FDG-PET war signifikant mit der Verdopplungszeit von Tumoren korreliert [27], da erhöhte Aufnahme zusätzlicher Energie zur Verfügung stellen kann das Tumorwachstum zu unterstützen. Yamada et al. [7] von Immunhistochemie festgestellt, dass GLUT1 Ausdruck ein prognostisches Werkzeug für Magenkrebs ein wichtiger Faktor für die FDG-Aufnahme und auch war. Alakus et al. [3] ähnlich berichtet, dass FDG-Aufnahme bei Magenkrebs auf den Grad der GLUT1-Färbung abhängig ist. Unsere immunhistochemische Färbung auch starke GLUT1-Expression in Zellmembranen zeigten sowie GLUT1-mRNA-Expression 3,3-fach höher in Tumoren als die umgebende Schleimhaut; Allerdings hat Spearman-Korrelationsanalyse keine Beziehung zwischen GLUT1 Ausdruck und SUV finden. HK2 spielt auch eine wichtige Rolle in FDG Katabolismus mit seiner Überexpression signifikant mit SUV assoziiert in malignen Tumoren [15, 28]. Wir fanden auch, HK2 Überexpression bei Magenkrebs Tumoren, aber es gab wieder keine Korrelation zwischen HK2 Ausdruck und SUV. Andere komplizierte Mechanismen, wie zum Beispiel den Blutfluss, die Akkumulation von Entzündungszellen und Zellularität könnte auch auf die Intensität der FDG-Aufnahme basiert auf maligne Energiebedarf [20] beitragen werden.
Hypotheses der erhöhten Glukoseaufnahme in Tumor
Zwei Haupt Hypothesen wurden präsentiert die erhöhte Glukoseaufnahme in Krebsgewebe zu erklären, entweder, dass eine verstärkte Glukoseverbrauch wird mit der Tumorproliferationsaktivität assoziiert [12, 13] oder dass Gewebshypoxie induziert anaerobe Glykolyse Glukose-Stoffwechsel zu erhöhen [14]. Unsere Ergebnisse zeigen, dass FDG-Aufnahme signifikant mit Hypoxie assoziiert, die sich durch HIF1α Ausdruck, aber nicht mit Proliferationsaktivität von PCNA Ausdruck reflektiert; diese Magenkrebs Ergebnisse entsprechen unseren früheren Bericht über Darmkrebs [20]. Schnelle Krebswachstum induziert eine hypoxische Umgebung in Tumoren. HIF1α wirkt als Sensor für hypoxischen Stress und upregulates angiogene Faktoren und fördert die Transkription mehrerer Gene, einschließlich Glukosetransporter und glykolytische Enzyme wie GLUT1 und HK, für die Tumor-Überleben [29]. HIF1α kann auch mit onkogenen Veränderungen beteiligt sein Metabolismus auf Glukose, weil es krebsbedingte Gentranskription und wirkt Wege wie Angiogenese, das Überleben der Zelle, den Glukosestoffwechsel und Zellinvasion [30] aktiviert. HIF1α Überexpression wurde mit erhöhten Patientensterblichkeit in verschiedenen Krebsarten assoziiert, während inhibiert die Expression von Tumorwachstum in einem in-vitro-Studie reduziert [30]. HIF1α könnte somit eine zentrale Rolle bei der Tumorprogression spielen, die FDG-Aufnahme darstellt.
Histologische Unterschiede in der Expression von Glukosemetabolismus-verwandte Proteine, Die nicht-Darm-Magen-Krebs, Siegelringzellkarzinom und muzinöse Karzinom, präsentierte eine sehr niedrige FDG-Aufnahme aufgrund der niedrigen GLUT1 Ausdruck zu ihren Darm-Pendants verglichen [1, 3, 7, 8]. Berger et al. berichtet, dass FDG-PET einen ungewöhnlich hohen Prozentsatz (41%) von falsch-negative Ergebnisse in Karzinom mit Mucin enthüllt. Es gab eine positive Korrelation von FDG-Aufnahme mit Tumor Zellularität aber eine negative Korrelation mit der Menge an Mucin [31]. Daher nicht-Darm-Magen-Krebs, die Zeichen von niedrigen Zellularität und /oder hohen Mucin Inhalt haben, zeigen keine hohe FDG-Aufnahme. Alakus et al. hat über die Expression von GLUT1 in papillär /Rohr Adenokarzinom und Siegelring-Karzinom 94% und 24% bzw. [3] berichtet, dass. Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass GLUT1-Expression in nicht-Darm-Krebs war niedriger als in Darm-Krebs. Doch der Grund, warum eine solche aggressive Krebsarten niedrig GLUT1 Expression zeigte, ist unbekannt. In einer früheren Studie festgestellt, dass Glutamin Stoffwechsel bei Magenkrebs hochreguliert wird [32]. Magenkrebszellen verwenden Glutamin als Energiequelle in einem hypoxischen Tumormikroumgebung, die die Notwendigkeit für Glucosetransport beseitigen kann. Diese metabolische Veränderung mit malignen Transformation begleitet wurde bei anderen Krebsarten [33] berichtet. Interessanterweise ist ein Glutamin-basierten PET entwickelt wird; wenn sie erfolgreich sind, könnte dieser Widerspruch in der Zukunft widerlegt werden.
Auf der anderen Seite, Ausdruck HIF1α korreliert mit SUV in beiden Typen, obwohl eine signifikante Korrelation in nicht-Darm-Proben zu sehen war. Die nicht-Darm-Tumoren durch Hypoxie wurde möglicherweise von Tumor Fibrose aufgrund einer Streuung von Tumorwachstum Muster als Hypoxie aufgrund einer erhöhten Tumorgröße abgeleitet beeinflusst. Weitere Forschung notwendig sein wird, den genauen Grund zu bestimmen.
Einschränkungen dieser Studie
Es gibt einige Einschränkungen in der Studie. Zunächst untersuchten wir 50 Fälle von Magenkrebs-Patienten. Die fewness der Fälle wirkt sich auf die statistische Analyse und macht es schwierig, feste Ergebnisse in Assoziation der FDG-Aufnahme und die Expression der Proteine ​​zu erhalten. Zweitens konnten wir nicht die Möglichkeit der Beitrag der physiologischen FDG-Aufnahme im normalen Magen auf Krebs Läsion auszuschließen. Schließlich zeigen unsere Ergebnisse nicht die direkte körperliche Beziehung zwischen HIF1α als Marker der Hypoxie und FDG Akkumulation.
Schlussfolgerungen
Der Nutzen der FDG-PET in der Detektion maligner Tumoren oder Vorhersage von Prognosen weithin berichtet wurde . Jedoch zeigen unsere Ergebnisse, dass der Grad der FDG Akkumulation nicht immer eine Prognose bei Magenkrebs vor. Diese Studie ist die erste, die die Korrelation durch die Auswertung FDG-Aufnahme in quantitativer Weise zu zeigen. Eine Hochregulierung des Glukosetransports aufgrund der erhöhten GLUT1 Ausdruck war keine Erklärung für die verschiedenen FDG uptakes beobachtet, obwohl Tumorhypoxie und HIF1α Ausdruck eines angemessenen Mechanismus zur Verfügung stellen kann. Weitere Untersuchungen erforderlich ist, um diese Ergebnisse zu bestätigen, aber metabolische Wechsel durch HIF1α Induktion in Tumorhypoxie könnte FDG-Aufnahme bei Magenkrebs erhöhen.
Hinweise
Ryusuke Takebayashi, Kunihiko Izuishi trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit.
Erklärungen
Danksagung kaufen Wir sind sehr dankbar, für alle klinischen Mitarbeiter, die für diese Patienten betreut. Wir sind auch dankbar, dass Dr. Shoji Kimura für seine zuverlässige experimentelle Vorschlag.
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Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben
Beiträge der Autoren
RT:. Analysieren von Daten, experimentelle Arbeiten und die Ausarbeitung Artikel. KI: Konzeption, Gestaltung, experimentelle Arbeit, und Erfassen von Daten. YY: Der Erwerb und die Daten der FDG-PET zu analysieren. RK: Erfassen und Analysieren von Daten von FDG-PET. HM: Erwerb von klinischen Daten. TM: Überarbeitung des Manuskripts und statistische Analyse. YS: Verbesserung seiner geistigen Inhalt. Alle Autoren gelesen und genehmigt haben das endgültige Manuskript.

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