Prognóza význam HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie v čínskych pacientov s kuratívny resekciou rakovinou žalúdka po Toga klinickej skúšky

Prognóza význam HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie v čínskych pacientov s kuratívne resekované rakoviny žalúdka po Toga klinického hodnotenia
abstraktné
pozadia
HER-2 /neu-cielená liečba bola úspešne použitá v pokročilom žalúdočných rakoviny, ale role HER-2 /neu v prognóze rakoviny žalúdka, nie je zatiaľ jasné. V tejto štúdii sme skúmali vzťah medzi HER-2 /neu expresie a amplifikácie, ako aj ich spojenie s klinikou výsledky u pacientov s kuratívny resekciou rakoviny žalúdka
metódy
postavené sme mikroskopické sústavy tkanív bloky s >. 70% žalúdočné tkaniva rakoviny a uzavreté priľahlé normálne žalúdočnej tkanive u 227 pacientov. Expresie HER-2 /neu proteín v týchto vzorkách bol analyzovaný pomocou imunohistochemického farbenia. Amplifikácia HER-2 /neu sa tiež analyzuje za rovnakých vzoriek za použitia fluorescenčnej in situ hybridizácia
. boli analyzované údaje o klinicko-funkcií a príslušných prognostických faktorov u týchto pacientov.
Výsledky
227 vzoriek karcinómu žalúdka, 11,89% bolo pozitívnych na Her-2 /neu nadmernej expresie /amplifikácie v rámci nového bodovacieho systému. HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácia úzko koreluje s typom Lauren, stupňom rozlíšenie, veľkosť nádoru a lymfatických uzlín. HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie predpovedal zlé prežitie u jednorozmerné analýzy, ale nie v Coxovho modelu proporčne rizík.
Záver
HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie nebol nezávislý prediktor pre prežitie u pacientov s kuratívny resekováno rakovina žalúdka.
Kľúčové
FISH karcinóm žalúdka HER-2 /neu IHC prognóza pozadí
Aj keď je výskyt rakoviny žalúdka klesá po celom svete, je stále relatívne vysoká v Číne s 420.000 novo diagnostikovaných pacientov ročne. Úmrtnosť na rakovinu žalúdka v Číne na treťom mieste medzi všetkými úmrtí na rakovinu, s 320.000 pacientov, pre obdobie rokov 2004 až 2005 [1]. Aj keď došlo k veľké zlepšenie v skorej diagnostike rakoviny žalúdka, v kombinácii s nedávnym pokrokom chirurgických techník a komplexné využitie chemoterapie a rádioterapie, miera prežitia 5 rokov pre rakovinu žalúdka je stále tak nízke, ako 20% až 30% [ ,,,0],2].
Cielená liečba je nový trend v liečbe rakoviny s cieľom zlepšiť celkové prežívanie u pacientov s rakovinou. Vo vzťahu k rakovine žalúdka, molekulárne cielená liečba je tiež stav získava. Antiangiogenetické terapie a terapie anti-receptor epidermálneho rastového faktora sa objavili ako novú nádej [3], a to najmä anti-Her-2 lieku, trastuzumab. V závislosti na klinickej štúdii Toga hlásené v roku 2010 [4], u pacientov s HER-2 /neu nadmerná expresia chemoterapiou a trastuzumabom malo významný dlhší medián celkového prežívania 13,8 mesiacov bez akýchkoľvek ďalších nežiaducich vedľajších účinkov. Shitara et al
. Tiež uviedol, že pacienti, ktorí boli HER-2 pozitívnym s pokročilým karcinómom žalúdka mal lepšiu prognózu než pacienti, ktorí boli negatívne na HER-2 pri liečbe trastuzumabom [5]. Všetky tieto naznačujú, že /liečba HER-2 neu cielené má veľký potenciál na zlepšenie liečby rakoviny žalúdka.
Onkogén HER-2 /neu bol pôvodne objavený v chemicky indukovaných potkanov neuroglioblastomas [6], a je lokalizovaný na chromozóme 17q21 a kóduje transmembránový glykoproteín 185kD. Proteín sa skladá z extracelulárnej ligand viažuci doménu 653 aminokyselín, čo je jediný membrány klenout oblasti 654 až 675 aminokyselín, a cytoplazmatickú tyrozín kinázovej doméne 675 až 1255 aminokyselín. Je to jeden z členov ľudskej receptor epidermálneho rastového faktora (HER) rodiny, ktorá zahŕňa HER-1 (receptor epidermálneho rastového faktora), HER-2 /neu, HER-3 a HER-4 [7]. Medzi nimi, HER-2 /neu hrá dôležitú úlohu v normálnom vývoji, diferenciáciu a apoptózu v bunke. Amplifikácia génu a zvýšená expresia HER-2 /neu boli popísané v mnohých typov rakoviny, vrátane vaječníkov [8], pľúc [9] a prostaty [10], okrem prsníka [11]. Napríklad, bolo preukázané, že HER-2 /neu nadmerná expresia bola zistená u 10% až 34% invazívnych karcinómov prsníka a bola spojená so zlou prognózou. Aj keď HER-2 /neu je považovaný za nezávislý prognostický faktor pre rakovinu prsníka, jeho prognostický úloha v karcinómu žalúdka je stále sporná, pretože niekoľko štúdií generované rozporuplné výsledky [12-16].
Pre posúdenie pridružení medzi stavu Her -2 /neu a prognóza čínskych pacientov s rakovinou žalúdka, sme vykonali (myslíme si, "the", je lepšie, to znamená, že táto štúdia) štúdia na skúmanie ako expresie a amplifikácie Her-2 /neu v nádoroch kuratívny resekované karcinómu žalúdka a korelovaná týchto meraní na klinicko a prognostických výsledkov pacientov.
Metódy
Pacienti a klinicko-zber informácií
celkom 227 pacientov s rakovinou žalúdka z patológie archívu Yangzhong ľudovej nemocnice boli zahrnuté do tejto štúdie medzi rokmi 2002 a 2004. Všetci pacienti (s výnimkou tých, klasifikované ako T1N0M0) podstúpila operáciu kuratívny a dostal podobný režim adjuvantnej chemoterapie (5-fluóruracilom a cisplatinou). Klinicko-premenných, vrátane veku, pohlavia, typu histologické a patologickej fáze boli zhromaždené kontrolou lekárskej grafy a patológie záznamy. Medzi týmito pacientmi, 157 boli muži a 70 boli ženy, s vekovom rozmedzí medzi 24 a 79 rokov (medián 60 rokov). Nádorové miesta zaradené 28 dutine, 50 korpus a 149 Cardia. Pacienti boli sledovaní od dátumu operáciu až do smrti, alebo Cenzurované 31. decembra 2008, ktorý vyústil v nadväzujúcom období od 1 do 108 mesiacov (medián 64 mesiacov). Štúdia bola schválená náš inštitucionálny etnické výboru (ekvivalent k inštitucionálnej etickou komisiou). Ako to bolo retrospektívnej štúdii s použitím archívnych vzoriek tkaniva, Institutional etnické výbor odpustiť, že je potrebné písomný informovaný súhlas
mikroskopické sústavy tkanív Zoznam Stavebníctvo V krátkosti, H &.; E-postriekané časti boli vyrobené z primárneho nádoru blokov definovať dve reprezentatívne nádorových regióny a priľahlé normálne žalúdočné tkaniva. Reprezentatívny nádorové oblasti boli definované ako nádorové plochách, ktoré obsahujú viac ako 75% nádorových buniek bez nekrózy. Normálny žalúdočné tkaniva boli náhodne vybrané v blízkosti nádoru sa vo vzdialenosti väčšej ako 5 cm, aby sa zabránilo krvácaniu oblasti. Tumor písanie a triedenie boli vykonané v súlade s Lauren a Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) kritérií. Všetci pacienti s rakovinou žalúdka boli predstavené pomocou siedmom ročníku nádoru-Node-metastázy (TNM) staging systému Medzinárodnej únie proti rakovine. Tkanivovej valca (1,5 mm v priemere) bola potom udrel z definovaných oblastí bloku za použitia tkaniva microarrayer (Agentúry, IL, USA) a uvedená do príjemcu parafínových blokov. boli vykonané dve sady troch do parafínu zaliate tkaniva microarray (TMA) bloky. Úseky výsledných TMA bloky boli prevedené na sklíčka. Tam bolo celkom z dvoch sád TMA, ktorý obsahuje 227 nádorové tkanivo škvrny a 135 priľahlé normálneho tkaniva škvrny žalúdočné každý, sú k dispozícii pre túto štúdiu (spolupracuje s Shanghai Biochip, Shanghai, Čína).
Imunohistochémia
imunohistochémia (IHC) farbenie pre HER-2 /neu bol vykonaný na TMA sekcií. Formalínom fixované, parafínové rezy boli zbavené vosku v xyléne a rehydratované pomocou odstupňované alkoholu. Endogénnej peroxidázy aktivita bola zastavená 3% peroxidu vodíka, potom sa časť sa premýva vodou a antigén vyvolané a umiestnené v citrátovom pufri. Rezy sa premyjú fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom, pH 7,2. Primárne protilátka monoklonálna myšou proti ľudskému HER-2 /neu proteínu (MAB 0198, Maxin Biotech, Fujian, Čína), bol aplikovaný po dobu 1 hodiny v inkubátore pri teplote 37 ° C. Anti-HER-2 protilátkou (Dako REAL, En Vison, HRP Rabbit /myš, Dako, Carpinteria, CA, USA) bola potom použitá. Diaminobenzidine roztok bol použitý ako chromogénu.
Fluorescenčné in situ hybridizácia
fluorescenčnej in situ hybridizácia (FISH
) analýza bola aplikovaná na sekciách. Amplifikácia HER
-2
génu bola určená za použitia FISH Vysis dual-farby, dual-fusion set translokácia sondy zakúpený od Abbott Molecular Inc. (DesPlaines, IL, USA). V stručnosti, boli rezy zbavené parafínu, dehydratáciu, a potom inkubované v 30% roztokom hydrogénsíranu sodného po dobu 20 minút pri teplote 45 ° C. Potom, čo bol premytý v 2 x SSC citrát sodný, kyselina chlorovodíková roztok pufra}, sklíčka boli ošetrené proteinázy K pri 37 ° C počas 25 min. Potom hybridizácia bola vykonávaná cez noc pri 42 ° C vo vlhkej komore, nasleduje post-hybridizačných premytí v denaturačnou roztoku a 0,1% NP-40 s 2 x SCC citrát sodný, kyselina chlorovodíková roztok pufra} pri teplote miestnosti. Nakoniec boli rezy premyté a kontrastne 0,2 umol /L 4'-6-diamidínov-2-fenylindolu a skúmané pod konfokálním laserovým skenovacím mikroskopu LSM 510 (Carl-Zeiss, Jena, Germany).
Scoring imunohistochémia a fluorescencie in situ hybridizácia
HER-2 immunostaining bola ktorého pomocou nasledujúceho bodovacieho systému podľa Hofmann bol prijatý v klinickej štúdii Toga: skóre 0, žiadny membránové farbenie alebo < 10% buniek zafarbených; 1+ Slabé /ťažko rozoznateľné reakcie na membráne u 10% buniek alebo vyšší, alebo reaktivity len v časti bunkovej membrány; 2+, slabý až stredne úplné alebo bazolaterální reakcie na membráne 10% nádorových buniek alebo vyšší; a 3+, silný úplné alebo bazolaterální reakcie na membráne 10% nádorových buniek alebo vyšší. Desiatky 0 a 1+, boli považované za negatívne na HER-2 /neu nadmernou expresiou, a skóre 3+ boli považované za pozitívne. Desiatky 2+ boli považované za nadmerné expresie, ak FISH potvrdila, zosilnenie [4, 17]. Amplifikácia génu bola definovaná ako nádorových bunkových jadier vykazujúce pomer HER-2 /neu na CEP17 (centromericky sonda 17) ≥2, alebo keď bola pozorovaná klastra HER-2 /neu signál.
Všetky vzorky na sekciách TMA z karcinómov žalúdka boli preskúmané dvoma patológmi nezávisle určovať skóre IHC. Pre nesúhlasných stanovísk, vzorky boli preskúmané dvoma patológmi dosiahnuť zhodu skóre.
Štatistická analýza
kategorické údaje boli analyzované pomocou χ
2
štatistiky. Je pravdepodobnosť prežitia rôznych podskupín sa vypočítal pomocou metódy Kaplan-Meierovej a štatistická významnosť bola analyzovaná pomocou log-rank testu. Viacrozmerná analýza bola vykonaná pomocou Coxovho modelu proporcionálneho rizika s úpravou pre kovariátov pre identifikáciu primárnych prognostických ukazovateľov, ktoré boli nezávisle spojené s prežitím. Všetky štatistiky boli obojstranné, na hladine významnosti P Hotel &0,05, pomocou štatistického softvérového balíka SPSS pre Windows (uvoľní 13,0 SPSS Inc., Chicago, il, USA)
Výsledky <. br> HER-2 /neu expresie proteínu stav a klinicko-patologické premenné v 227 prípadov karcinómu žalúdka
HER-2 /neu proteínu expresiu v karcinómu žalúdka tkanivách bola stanovená pre IHC 227 pacientov. Ako je znázornené na obrázku 1, imunologické ukázalo, že expresia bola detekovateľná len v bunkových membránach nádorových buniek, ale nie v normálnej žalúdočnej susedných buniek epitelu. Z týchto 227 nádorov, 189 prípadov (83,41%) zaznamenal 0; 4 prípady (1,75%) zaznamenal 1+; 11 prípadov (4,80%) zaznamenal 2+; a 23 prípadov (10,04%) zaznamenal 3+. Medzi 11 prípadov 2+, 4 prípadoch (36,4%) bolo pozitívnych na amplifikáciu. Z tohto dôvodu, 27 prípadov (11,89%) malo HER-2 /neu nadmerná expresia. Korelácia medzi HER-2 /neu proteín, expresné hladiny a klinicko-premenných sú zhrnuté v tabuľke 1. V porovnaní s nádormi bez nadmernej expresie, nádory karcinómu žalúdka s HER-2 /neu nadmerná expresia ukázala, prevažne dobre alebo stredne diferencované histológia podľa klasifikácie WHO ( P Hotel &0,05) a črevné typu histológia podľa klasifikácie Lauren (P
menšie ako 0,05). HER-2 /neu nadmerná expresia bola tiež spojená s veľkosťou nádoru a lymfatických uzlín (P
menšie ako 0,05). Avšak, žiadne rozdiely v expresných hladín podľa veku, pohlavia, umiestnenie nádoru, hĺbku invázie, TNM štádiu, inváziou ciev alebo typu Borrmann boli pre všetkých (0,05 P Hotel >) nájdený. Obrázok 1 Imunohistochemické farbenie na HER-2 /neu expresie v nádorových vzoriek od pacientov s rakovinou žalúdka. (A) membránové farbenie v normálnej žalúdočnej epitel pre HER-2 /neu (0+). (B) Faint membránové farbenie v > 10% nádorových buniek (1+). (C) Stredná kompletné membránové farbenie v > 10% nádorových buniek (2+). (D) Silné kompletné membrány sfarbením v > 10% nádorových buniek (3+). (H & E, pôvodné zväčšenie, × 4, × 40)
Tabuľka 1 Porovnanie klinicko-funkcií v súlade s HER-2 nadmernej expresie /amplifikácie
klinicko-funkcie
HER-2 nadmernej expresie /amplifikácie <. br>
HER-2 /neupositive (n = 27)
HER-2 /neunegative (n = 200)
P
Age
0,151 Hotel < 65 rokov
18
96
≥65 rokov
9
104
Sex
0,765
male
18
139
žena
9
61
Lauren
0,001
črevnej
26
118
difúzny
0
49
zmiešané
1
33
WHO klasifikácia
0,001
W /D
9
24
M /D
16
97
P /D
2
79
veľkosť nádoru
0,002
≥5 cm
18
72 Hotel < 5 cm
9.
128
Tumor Poloha
0,258
kardia
21
128
corpus
5 45
dutine
1
27
invázie hĺbku
0,322
T1
1
19
T2
4.
32
T3
22
149
uzlina
0,022
súčasnej
20
118
chýbajúce
7
82
TNM štádium
0,320
som Sims 3
43
II
6
52
III
18
105
Vessel invázie
0,241
súčasný
4
16
chýbajúce
23
184
Borrmann
0,133
Aj
4
26
II
17
102
III
6
64
IV
0
8
M /D: stredne diferencovaný; P /D: zle diferencované; W /D: dobre diferencovaný
WHO :. Svetová zdravotnícka organizácia
HER-2 /neu stav amplifikácie v 227 prípadov karcinómu žalúdka Br &analýzy FISH, amplifikácia génu bola detekovaná vo všetkých vzorkách nádoru (Obrázok 2 ). Keď výsledky FISH a IHC boli porovnané (tabuľka 2), IHC 0+ alebo 1+ vzorky nevykazovali zosilnenie (0%), zatiaľ čo 23 nádorov s 3+ imunologické farbenie všetky vykazujú zosilnenie (100%). Avšak, medzi 11 nádory s 2+ imunobarvení, preukázali len zosilnenie (36,37%). Tam bolo 27 prípadov (11,89%) z Her-2 /neu zosilnenie v rovnakých nádorov, ktoré mali zvýšenú expresiu. Obrázok 2 Fluorescenčné in situ hybridizácia HER-2 /neu zosilnenie (pôvodné zväčšenie, × 60).
Tabuľka 2 Korelácia medzi zvýšenou expresiou a zosilnenie pre HER-2 /neu FISH
IHC
0 n = 189
1+ n = 4

2+ n = 11
3+ n = 23
celkom n = 227
Žiadne amplification
189
4
7
0
227
Amplification
0
0
4
23
27
Amplification Miera (%) NETHRY.cz 0
0
36,40
100
11,89
FISH: fluorescencie in situ hybridizácia
; IHC :. Imunohistochémia
analýza prežitie
prežitie analýza bola vykonaná na týchto 227 pacientov. U pacientov s nádormi s HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie vyznačovali predovšetkým nižšie 5-ročné prežitie než u tých bez (27,3% oproti 42,8%, P Hotel &0,05). V našej analýze jednorozmerné, klasifikácia Laurena, diferencovaná histológie, veľkosť nádoru (≥5 cm) hĺbky invázie, lymfatických uzlín, TNM štádiu, invázne plavidlá a HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie boli všetky spojené so zlou prežitia (P
&0,05) (tabuľka 3). Finálny viac premennými Cox modelu proporcionálneho rizika identifikovaná Lauren klasifikácie, invázie loď, TNM štádium a veľkosť nádoru (≥ 5 cm) ako nosné prognostický význam (P Hotel < 0,05); Avšak, HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácia nie je nezávislý prognostický faktor v tomto modeli (tabuľka 3) .Table 3 Jednorozmerná a multivariačný analýzy celkové prežívanie u 227 pacientov s rakovinou žalúdka
premenné
jednorozmerných
Multivariate
5-ročné prežitie
P
Hazard pomer
P
Age
0,773
≥65 rokov
39,3 Hotel < 65 rokov
41,9
Sex
0,230
Muž
43,3
female
34,3
Lauren
< 0,001 0,006
črevnej
48,6
1
difúzne
18,4
1,467
zmiešané
38,2
1,201
WHO klasifikácie
0,001 0,003
W /D
63,6
M /D
45,1
P /D
24,7 veľkosť nádoru
0,001
≥5 cm
21,1
1,395 0,005
Hotel < 5 cm
53,9
1
umiestnenie nádoru
0,368 0,647
kardia
40,3
corpus
35,9
Antrum
50,0
hĺbky invázie Hotel < 0,001 0,604
T1
85,0
T2
66,7
T3
29,8
lymfatických uzlín Hotel < 0,001 Hotel < 0,001
prezentovať
25,4
chýba
64,0
TNM štádiu
0,007
< 0,001
Aj
76,1
1
II
51,7
1.364
III
22,0
1,571
Vessel invázie
0,001
0,016
prezentovať
15,0
1,916
chýba
43,0
1
Borrmann
0,471 0,221
som
73,3
II
39,5
III
32,9
IV
0
HER-2 nadexpresiou
0,351
pozitívny
27,3
0,031
negatívny
42,8
M /D: stredne diferencovaný; P /D: zle diferencované; W /D :.
Dobre diferencovaný Diskusia
Od zverejnenia štúdie Toga, štandard pre HER-2 /neu nadexpresiou zmenil z IHC 2+ alebo 3+, aby IHC 3+ alebo IHC 2+ sa zosilnením , čo znamená, že závery uvedené predtým v literatúre by mali byť znovu posúdené a môže sa líšiť v závislosti od nových kritérií. V našej štúdii sme hodnotili HER-2 /neu nadmerná expresia a amplifikácie v 227 kuratívny resekcii karcinómov žalúdka pomocou nových kritérií. Vykonali sme IHC a ryby na všetky vzorky a bolo zistené, že všetky prípady 3+ ukázali, zosilnenie, 4 z 11 prípadov 2+ ukázali, zosilnenie, ale všetky prípady 0+ a 1+ vystavoval žiadne zosilnenie. Vzhľadom k tomu, že bol v IHC žiadna zosilnenie 0+ a 1+ prípady nádorov s HER-2 /neu amplifikácie sa rovná prípady nádorov s nadmernou expresiou v tejto štúdii.
V literatúre existujú protichodné správy o koreláciu medzi IHC a zosilnenie. Napríklad, Kim et al.
[18] uvádzajú, že (4%), 101 prípadov skóroval 1+ sa amplifikácie meria FISH, ale Bang a kol.
[4] uvedené v multicentrickej štúdii Toga, že sa podiel IHC 0/1 + vzoriek pozitívna metódou FISH v 594 pacientov bol 23%. V našej štúdii sme nezistili žiadnu zosilnenie znamienko pri IHC 0/1 +. Myslíme si, že tento rozpor je pravdepodobné, že vzhľadom k veľkosti vzoriek a etnických skupín obsiahnutých v publikovaných štúdií, ale aj iné mechanizmy môžu tiež prispievať rozdiel, ako je polysomy 17. chromozómu, zmenenou dĺžku v 5'-netranslatované oblasti mRNA HER-2 /neu, niektoré post-transkripčný udalosti, alebo HER-2 /neu falošnej pozitivity nádorov [19, 20].
V našej štúdii miera HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácia bola 11,89%, ktorý klesol v rozmedzí od 9,3% do 22,6% [12, 13, 15, 18, 21-23] hlásená po roku 2005, s použitím starého bodovacieho systému. To bolo tiež v rozmedzí od 6% do 12% danej Hsu et al
. pomocou nového bodovacieho systému [24]; títo autori boli prvý používať nový bodovací systém vo veľkom meradle experimentu s udávanou 6,1% pre HER-2 /neu nadmernej expresie. Autori štúdie pripisujú ich zistená nízka pozitivitu na nových kritérií a niektorých iných dôvodov, napríklad geografické variácie, heterogenity nádoru, zamestnávanie rôznych protilátok, a inter-pozorovateľ variácii. . Avšak, jeden dôležitý dôvod je potrebné považovať za variácie v nadmernej expresii, ktorá je, čo Chung a kol
[25] nájdené v ich skríningového programu pre Toga: HER-2 ceny pozitivity líšili nádorovými miest a typov, príklad, sadzby boli v gastroezofageálneho spojenia vyššia ako u karcinómu žalúdka a vyššie v črevnej ako v difúzny alebo zmiešané rakoviny. V skupine pacientov študovanej Hsu et al.
16,4% pacientov malo nádor gastroezofageálneho spojenia a 79,8% pacientov má rakovinu žalúdka, ale 50,2% malo črevnú typ a 49,8% mal zmiešaný a rozptýlené typ, ktoré si myslíme, že bol priamy dôvod pre jeho nízkou mierou pozitivity 6,1%. Bola situácia opačná k Hofman et al.
[17], ktorý mal 71,5% pacientov s črevnou typu a 28,5% so zmiešaným a rozptýlené typu, s kombinovanou HER-2 /neu pozitivity rýchlosťou 13,6%. Mali sme relatívne vyšší podiel pacientov s refluxnou križovatky a rakovinou čriev typu v našich skupín pacientov; sme tak mali relatívne vyšší podiel HER-2 ceny pozitivity.
V našej štúdii sme zistili, že HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie bolo spojené s typom Lauren, WHO histologický grade, veľkosť nádoru a lymfatických uzlín. Pre združenia HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácia s klinicko-zistenie, že väčšina predchádzajúcich štúdiách hlásené vyššia HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie črevnej než v difúznych rakoviny. Napríklad, ako Tanner a kol
. [12] a Barros-Silva et al
. [13] uvádzajú podobné výsledky. Tógu [4] Štúdia ďalej potvrdila výsledky skríningom oveľa väčšej veľkosti vzorky. K dnešnému dňu, že nie je jasné, prečo HER-2 /neu je úzko spojená s rakovinou čriev, ale boli hlásené veľké množstvo molekulárnych rozdielov rakovinou histológiu. Napríklad E-cadherin bol zaznamenaný byť prevažne obmedzená na rakovinu difúzna [26, 27]. Črevná rakovina je zvyčajne dobre diferencovaný, ale difúzny rakovina je zle diferencované, čo znamená, že zvýšená expresia /amplifikácie HER-2 /neu sú v súlade s WHO klasifikácie a triedenie Lauren. Yonemura a kol.
[28] uvádzajú, že zvýšená expresia HER-2 /neu sa vzťahuje k veľkosti nádoru, hĺbku invázie, lymfatických uzlín a TNM fáze, zatiaľ čo Mizutani et al.
[29] zistili, že nadmerná expresia HER-2 /neu bolo spojené s inváziou hĺbkou a pečeňových metastáz, ale nie s lymfatických uzlín. Sme presvedčení, že najdôležitejším dôvodom rozdielu môže byť použitie rôznych štandardov získavali pacientov, navyše k výberu tkanivových vzoriek a kritériá pre IHC bodovania.
Aby sa minimalizoval dopad predstavovať faktor pri analýze prognóza, sme použili pacienti s liečebne resekciou rakoviny žalúdka. V našom jednorozmerné analýze, nadexpresiou alebo amplifikáciou HER-2 /neu bol prognostickým faktorom, ale štatistické výsledok takéhoto združenia nebolo prítomné v multivariačný Coxovho modelu pomerného rizika s úpravou veku a pohlavia. V súhrne publikovaných štúdií na HER-2 /neu prognózy po roku 2005, ako je uvedené v tabuľke 4, Park et al.
[15] použité tiež pacienti s liečebne resekciou rakovinou žalúdka a prijal starú normu a konštatoval rovnako ako je tá naša po podobných analýz, v ktorom našli HER-2 /neu, že je prognostickým faktorom v jednorozmerné analýze, ale nie v Cox pomerného rizika modelu. Neskôr Hsu et al.
[24] použil nový štandard, ale nedokázal priniesť nejaké pozitívne výsledky. Podobne Begnami et al.
[22], tiež zistil, HER-2 /neu zosilnenie, aby bol nezávislý prognostický faktor v jednorozmerné log-rank analýzy, ale nie v Cox pomerného rizika model.Table 4 literárna rešerše o prognóze HER -2 nadmerná expresia alebo amplifikácie u karcinómu žalúdka Referencie
N (celková analýza /survival)
% HER-2 /neu + definície
prognostický faktor

Jednorozmerná analýza /združenia
analýza s mnohými premennými
[12]
sto tridsať jedna sto tridsať jednotin
12,2 (FISH +)
áno /nie dve skupiny
urobil
[15]
sto osemdesiat dva sto osemdesiat dvaina
15,9 (IHC 2+ alebo 3+)
Áno /Nie dve skupiny
Kim MA (2007) [18]
248/96
7,7 (FISH +)
áno /črevné typ, ja fáze
Netransponované
[13]
463/256
9,3 (FISH +)
áno /Expanzívna typ
Netransponované
[21]
1414/582 (časť), 598/255 (TMA)
12,3 (časť), 17 (TMA) (IHC 2+ alebo 3+)
áno /diferenciácie (W + M)
nie (časť) /Yes (TMA)
[22]
221/221
15 (FISH +)
áno /nie dve skupiny
urobil
[23]
217/217
11 (IHC 3+)
áno /dve skupiny a typ črevnej
Netransponované
[24]
1036/1036
6,1 (IHC3 + alebo IHC 2+ a FISH +)
Nie
č ​​
FISH: fluorescencie in situ hybridizácia
; IHC: imunohistochémia; M: stredne diferencovaný; TMA: mikroskopické sústavy tkanív; W: .. Dobre diferencovaný
Naopak, Liu et al
[23] ukázali, že zvýšená expresia HER-2 predpokladá zlou prognózou u pacientov s karcinómov žalúdka, ale autori definované IHC 3+ ako nadmernou expresiou a zanedbané IHC 2+ v ich štatistickej analýzy. Stojí za zmienku, že bol Barros-Silva et al.
[13], MA Kim et al.
[18] a KC Kim et al.
[21] všetky dosiahli pozitívny záver svojej analýzy podskupín , najmä pre štúdie MC Kim. Urobili analýzu podskupina OS diferencovaným karcinómom žalúdka (dobrých životných i mierne odlišnú) s najväčším vzorky k dnešnému dňu (1.414 pacientov) a naopak v modeli Cox, ktorý Her-2 /neu nadmerná expresia bol prognostický faktor, ktorý nám snáď dal nový pohľad pozerať sa na Her-2 /neu nadmernej expresii u rakoviny žalúdka. V čase cielenú terapiu, ako rozpoznať ten správny cieľ a spravovať ten správny liek na správnej pacientov je veľkou výzvou pre oba lekármi a pacientmi. Skúšobné Toga viedla k záveru, že trastuzumab by mal byť používaný na liečbu pacientov s Her-2 /neu nadmernou expresiou, ale podľa vyššie uvedených údajov a analýz, čudujeme, či ďalšie veľké štúdie by malo byť vykonané na vyladenie správne pacientov pre použitie trastuzumab, droga, ktorá je príliš drahé pre každého pacienta, čím sa získa v Číne.
obmedzenie tejto štúdie bolo použitie mikroskopických polí, ktoré obmedzili posúdenie HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie na veľmi malé porcie nádoru , Hoci Marx et al
. [30] dospel k záveru, že HER-2 Amplifikácia bola veľmi homogénna rakoviny žalúdka, a dokonca aj časť celej tkaniva nemožno zaručiť, že obsahujú všetky HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie, to je fakt, že intratumorová heterogenita pre HER bolo zistené, že je častejšia u karcinómu žalúdka, ako u karcinómu prsníka -2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie. Tak, naše štúdie môžu podceniť celkovú pozitivitu HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácie u rakoviny žalúdka.
Závery
conclude sme, že HER-2 /neu nadmerná expresia /amplifikácia bola prítomná u 11,89% čínskych pacientov s žalúdočných rakoviny, a nezávislý prognostický faktor u pacientov s kuratívny resekciou rakoviny žalúdka nie je
Skratky
FISH :.
Fluorescenčné in situ hybridizácia
H & E:
hematoxylín a eozín
HER:
pre ľudský epidermálny rastový faktor receptor
IHC:
Imunohistochémia

TMA:
tkanivo microarray
TNM:
Tumor-Node-metastázy
WHO :.
svetová zdravotnícka organizácia
deklarácia
Poďakovanie
Táto práca bola podporená grantom z projektu Sponzor národné prírodné Science Foundation Číny (číslo 81071667) a grant od projektom sponzorovaným Science and Technology komisia magistrátu Šanghaja (No.09DZ1950100). Ďakujeme Dr. Lei Wang pre svoju technickú pomoc.
Autorov pôvodné predloženej súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov pôvodnej predložených súborov pre obrázky. "Pôvodný súbor pre Obrázok 1 12957_2012_1232_MOESM2_ESM.pdf autorského 12957_2012_1232_MOESM1_ESM.pdf autorov pôvodného súboru na obrázku 2 protichodnými záujmami
Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy. Príspevky
autorov
FZ vykonávané experiment a získavanie dát, a navrhol rukopis. NL pomáhal s experimentu a zber dát. WJ pomáhal s výskumom literatúry. ZH a LX zapojili do zhromažďovania vzoriek. QW pomáhal s písaním, diskusia o úpravách a rukopis. LW navrhol študovať a čítať a revidovaný rukopis. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Predoperačné Multidetektorová-row počítačová tomografia skenovanie predstavovať pre lymfatickú rakovinou žalúdka spread
• Súvislosť medzi trvania fluoropyrimidínov na báze adjuvantnej chemoterapie a prežitie v stupni II alebo III žalúdočné cancer