Prognose betydning af HER-2 /neu overekspression /forstærkning i kinesiske patienter med kurativt resektion mavekræft efter ToGA kliniske trial

Prognose betydning af HER-2 /neu overekspression /forstærkning i kinesiske patienter med kurativt resektion mavekræft efter det kliniske ToGA forsøg
abstrakt
Baggrund
HER-2 /neu-målrettet terapi har været anvendt med succes i fremskreden mavekræft, men den rolle, HER-2 /neu i prognosen for mavekræft er endnu ikke klart. I denne undersøgelse undersøgte vi sammenhængen mellem HER-2 /neu udtryk og forstærkning samt deres tilknytning til klinikken resultater hos patienter med kurativt resektion mavekræft
Metoder
Vi konstruerede væv microarray blokke med >. 70% af gastrisk cancer væv og matches tilstødende normale gastrisk væv til 227 patienter. Ekspression af HER-2 /neu protein i disse prøver blev analyseret ved anvendelse immunhistokemisk farvning. Amplifikation af HER-2 /neu blev også analyseret for de samme prøver under anvendelse af fluorescens in situ hybridisering
. Data om klinisk-patologiske funktioner og relevante prognostiske faktorer i disse patienter blev analyseret.
Resultater
Af de 227 mavekræft prøver, 11,89% var positive for HER-2 /neu overekspression /forstærkning under det nye pointsystem. HER-2 /neu overekspression /amplifikation blev nøje korreleret til Lauren type, hvor differentiering, tumorstørrelse og lymfeknudemetastase. HER-2 /neu overekspression /amplifikation forudsagt ringe overlevelse i univariat analyse, men ikke i en Cox proportional hazards model.
Konklusion
HER-2 /neu overekspression /amplifikation ikke var en uafhængig prædiktor for overlevelse hos patienter med kurativt reseceret mavekræft.
Nøgleord
FISH mavekræft HER-2 /neu IHC Prognose Baggrund
Selvom forekomsten af ​​mavekræft er faldende over hele verden, er det stadig forholdsvis høj i Kina med 420.000 nydiagnosticerede patienter hvert år. Dødeligheden af ​​mavekræft i Kina rangerer tredje blandt alle kræftdødsfald, med 320.000 patienter for perioden 2004 til 2005 [1]. Selv om der har været stor forbedring i tidlig diagnosticering af mavekræft, i kombination med de seneste fremskridt i kirurgiske teknikker og omfattende brug af kemoterapi og strålebehandling, den 5-årige overlevelsesrate for mavekræft forbliver så lav som 20% til 30% [ ,,,0],2].
Målrettet terapi er en ny tendens i kræftbehandlingen at forbedre den samlede overlevelse hos patienter med cancer. Med hensyn til mavekræft, er molekylært målrettet terapi også vinder status. Antiangiogenisk terapi og anti-epidermal vækstfaktorreceptor terapi er opstået som et nyt håb [3], især den anti-HER-2 lægemiddel, trastuzumab. Ifølge den kliniske ToGA forsøg rapporteret i 2010 [4], patienter med HER-2 /neu overekspression kemoterapi og trastuzumab haft en betydelig længere overlevelse på 13,8 måneder uden yderligere bivirkninger. Shitara et al
. også rapporteret, at patienter, der var HER-2-positive med fremskreden mavekræft havde en bedre prognose end patienter, der var negative for HER-2 ved behandling med trastuzumab [5]. Alle disse viser, at HER-2 /neu-målrettet terapi har et stort potentiale i at forbedre behandlingen af ​​mavekræft.
Onkogen HER-2 /neu blev oprindelig opdaget i kemisk inducerede rotte neuroglioblastomas [6] og er beliggende på kromosom 17q21 og koder for et transmembrant glycoprotein på 185kD. Proteinet består af et ekstracellulært ligandbindende domæne af 653 aminosyrer, et enkelt membranspændende region på 654 til 675 aminosyrer, og et cytoplasmisk protein tyrosinkinasedomæne på 675 til 1.255 aminosyrer. Det er et af medlemmerne af human epidermal vækstfaktor receptor (HER) familie, der omfatter HER-1 (epidermal vækstfaktor receptor), HER-2 /neu, HER-3 og HER-4 [7]. Blandt disse HER-2 /neu spiller en vigtig rolle i normal udvikling, differentiering og apoptose af cellen. Genamplifikation og overekspression af HER-2 /neu er blevet rapporteret i mange cancertyper, herunder i æggestokkene [8], lunge [9] og prostata [10], ud over brystet [11]. For eksempel er det blevet vist, at HER-2 /neu overekspression er fundet i ca. 10% til 34% af invasive brystcancere og var forbundet med dårlig prognose. Selvom HER-2 /neu anses som uafhængigt prognostisk faktor for brystkræft, er stadig kontroversiel sin prognostisk rolle i gastrisk kræft, fordi flere undersøgelser har genereret modstridende resultater [12-16].
At vurdere sammenhængen mellem status Hendes -2 /neu og prognose af kinesiske patienter med mavekræft, gennemførte vi en (vi tror "de" er bedre, betyder det, denne undersøgelse) undersøgelse for at undersøge både udtryk og forstærkning af Her-2 /neu i tumorer i kurativt resekteres mavekræft og korrelerede disse målinger til de klinisk-patologiske og prognostiske resultater af patienterne.
Metoder
patienter og klinisk-patologisk informationsindsamling
En alt 227 patienter med mavekræft fra patologi arkiver Yangzhong Folkets Hospital blev inkluderet i denne undersøgelse mellem 2002 og 2004. Alle patienterne (undtagen dem klassificeret som T1N0M0) havde undergået helbredende operation og fik en lignende adjuverende behandlingsforløb med kemoterapi (5-fluorouracil og cisplatin). Klinisk-patologisk variabler, herunder alder, køn, histologiske type og patologisk stadium blev indsamlet ved at gennemgå medicinske diagrammer og patologi optegnelser. Blandt disse patienter, 157 var mænd og 70 var kvinder, med en alder på mellem 24 og 79 år (median 60 år). Tumor sites omfattede 28 antrum, 50 corpus og 149 Cardia. Patienterne blev fulgt fra datoen for operationen indtil døden, eller censureret den 31. december 2008, hvilket resulterede i en opfølgningsperiode på 1 til 108 måneder (en median på 64 måneder). Undersøgelsen blev godkendt af vores Institutional Etniske udvalg (svarende til en institutionel Review Board). Da dette var en retrospektiv undersøgelse ved hjælp arkiv vævsprøver, Institutional Etniske udvalg frafaldes behovet for skriftligt informeret samtykke
Tissue microarray byggeri
Kort fortalt H &.; E-farvede sektioner blev fremstillet fra primære tumorblokke at definere to repræsentative tumor regioner og tilstødende normale gastriske væv. Repræsentative tumor områder blev defineret som tumor farvelagte områder, der indeholder mere end 75% kræftceller uden nekrose. Normale gastriske væv blev tilfældigt udvalgt støder op til en tumor med en afstand på mere end 5 cm, undgå blødende områder. Tumor skrive og sortering blev udført i overensstemmelse med Lauren og World Health Organization (WHO) kriterier. Alle patienter med mavekræft blev iscenesat ved hjælp af den syvende udgave af Den Internationale Union Against Cancer Tumor-Node-Metastase (TNM) iscenesættelse system. Vævscylinderne (1,5 mm i diameter) blev derefter udstanset fra definerede regioner af blokken ved hjælp af et væv microarrayer (Gentury, IL, USA) og bringes i recipient paraffinblokke. To sæt af tre paraffin-indstøbt væv microarray (TMA) blokke blev foretaget. Dele af de resulterende TMA blokke blev overført til objektglas. Der var i alt to sæt TMA, som indeholder 227 tumor væv pletter og 135 tilstødende normale gastrisk væv pletter hver, til rådighed for denne undersøgelse (samarbejde med Shanghai Biochip, Shanghai, Kina).
Immunhistokemi
Immunhistokemi (IHC) farvning for HER-2 /neu blev udført på TMA sektioner. Formalinfikserede, paraffinindlejrede snit blev afvokset i xylen og rehydreret gennem gradueret alkohol. Endogen peroxidaseaktivitet blev standset med 3% hydrogenperoxid, derefter afsnittet blev vasket i vand og antigenet hentet og placeret i citratbuffer. Snittene blev vasket med phosphatbufret saltvand, pH 7,2. Det primære monoklonale muse-antistof mod humant HER-2 /neu protein (MAB-0198, Maxin Biotech, Fujian, Kina) blev påført i 1 time i inkubatoren ved 37 ° C. Anti-HER-2-antistof (Dako REAL, En Vision, HRP Kanin /Mus, Dako, Carpinteria, CA, USA) blev derefter anvendt. Diaminobenzidin opløsning blev anvendt som et chromogen.
Fluorescens in situ hybridisering

Fluorescens in situ hybridisering
(FISH) analyse blev anvendt til afsnittene. Amplifikation af HER
-2
genet blev bestemt ved FISH under anvendelse af en Vysis tofarvet, dual-fusion translokation probe sæt anskaffet fra Abbott Molecular Inc. (DesPlaines, IL, USA). Kort fortalt blev snit deparaffineret, dehydreret, og derefter inkuberet i 30% natriumbisulfat i 20 minutter ved 45 ° C. Efter at være blevet vasket i 2 x SSC Natriumcitrat-Saltsyre Bufferopløsning} blev objektglassene behandlet med proteinase K ved 37 ° C i 25 min. Så hybridisering blev udført natten over ved 42 ° C i et fugtigt kammer, efterfulgt af post-hybridiseringsbetingelser vaske i denatureringsopløsning og 0,1% NP-40 med 2 x SCC Natriumcitrat-Saltsyre Bufferopløsning} ved stuetemperatur. Endelig blev objektglassene vasket og modfarvet med 0,2 pmol /L 4'-6-diamidino-2-phenylindol og undersøges under et konfokalt laserscanningsmikroskop LSM 510 (Carl-Zeiss, Jena, Tyskland).
Scoring immunhistokemi og fluorescens in situ
hybridisering
HER-2-immunfarvning blev scoret med følgende pointsystem blev vedtaget af Hofmann i den kliniske ToGA forsøg: score 0, ingen membran farvning eller < 10% af celler farvet; 1+, svag /næppe synlig membranøs reaktivitet i 10% af cellerne eller højere eller reaktivitet i kun en del af cellemembranen; 2+, svag til moderat komplet eller basolaterale membranøs reaktivitet i 10% af tumorceller eller højere; og 3+, stærk fuldstændig eller basolaterale membranøs reaktivitet i 10% af tumorceller eller højere. Snesevis af 0 og 1+ blev anset negativ for HER-2 /neu overekspression, og snesevis af 3+ blev betragtet som positive. Snesevis af 2+ blev anset overekspression hvis FISK bekræftede forstærkning [4, 17]. Genamplifikation blev defineret som cancer cellekerner udviser et forhold på HER-2 /neu til CEP17 (centromeriske sonde 17) ≥2, eller når et HER-2 /neu signal klynge blev observeret.
Alle prøver på TMA sektioner fra gastrisk kræft blev revideret af to patologer uafhængigt at bestemme snesevis af IHC. For uharmoniske udtalelser blev prøverne til fornyet overvejelse af de to patologer at opnå en konsensus score.
Statistisk analyse
kategoriske data blev analyseret ved hjælp af χ
2
statistik. Sandsynligheden for overlevelse med forskellige undergrupper blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden, og statistisk signifikans blev analyseret ved hjælp af log-rank test. Multivariat analyse blev udført ved hjælp af Cox proportional hazard model med justering for kovariater at identificere primære prognostiske indikatorer, der blev uafhængigt forbundet med overlevelse. Alle statistikker var tosidet, på et betydeligt niveau af P
< 0,05, ved hjælp af SPSS statistisk programpakke til Windows
Resultater (13.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA frigive) <. br> HER-2 /neu protein ekspression status og klinisk-patologiske variabler i 227 tilfælde af gastrisk karcinom
HER-2 /neu protein ekspression i gastrisk cancer væv blev bestemt ved IHC for 227 patienter. Som vist i figur 1, den immunfarvning viste, at ekspression var påviselig kun i cellemembranerne i tumorceller, men ikke i de tilstødende normale gastriske epitelceller. Af disse 227 tumorer, 189 tilfælde (83,41%) scorede 0; 4 tilfælde (1,75%) scorede 1+; 11 tilfælde (4,80%) scorede 2+; og 23 tilfælde (10,04%) scorede 3+. Blandt 11 tilfælde af 2+, 4 tilfælde (36,4%) var positive for forstærkning. Derfor 27 tilfælde (11,89%) havde HER-2 /neu overekspression. Sammenhængen mellem HER-2 /neu protein udtryk niveauer og klinisk-patologiske variabler er sammenfattet i tabel 1. I forhold til tumorer uden overekspression, tumorer i mavekræft med HER-2 /neu overekspression viste overvejende vel- eller moderat differentieret histologi af WHO klassifikation ( P
< 0,05) og en tarm typen histologi af Lauren klassifikation (P
< 0,05). HER-2 /neu overekspression var også forbundet med tumorstørrelse og lymfeknudemetastaser (P
< 0,05). Dog blev der ikke fundet forskelle i ekspressionsniveauerne efter alder, køn, tumor placering, invasion dybde, TNM stadie, invasion fartøj eller BORRMANN type for alle (P
> 0,05). Figur 1 immunhistokemisk farvning for HER-2 /neu-ekspression i tumor prøver fra patienter med mavekræft. (A) Membran farvning i normal gastrisk epitel til HER-2 /neu (0+). (B) Svag membran farvning i > 10% tumorceller (1+). (C) Moderat komplet membran farvning i > 10% tumorceller (2+). (D) Stærke komplette membraner farvning i > 10% tumorceller (3+). (H &E, original forstørrelse, × 4, × 40)
Tabel 1 Sammenligning af klinisk-patologiske funktioner i henhold til HER-2 overekspression /forstærkning
klinisk-patologisk træk
HER-2 overekspression /forstærkning <. br>
HER-2 /neupositive (n = 27)
HER-2 /neunegative (n = 200)
P
Age
0,151
< 65 år
18
96
≥65 år
9
104
Sex
0,765
mandlige
18
139
kvindelige
9
61
Lauren
0,001
tarm
26
118
diffuse
0
49
blandet
1
33
WHO klassificering
0,001
W /D
9
24
M /D
16
97
P /D
2
79
Tumor størrelse
0,002
≥5 cm
18
72
< 5 cm
9
128
Tumor placering
0,258
Cardia
21
128
corpus
5
45
antrum
1
27
invasion dybde
0,322
T1
1
19
T2
4
32
T3
22
149
Lymfeknude
0,022
stede
20
118
fraværende
7
82
TNM stadie
0.320
jeg
3
43
II
6
52
III
18
105
Vessel invasion
0,241
nuværende
4
16
fraværende
23
184
BORRMANN
0.133
jeg
4
26
II
17
102
III
6
64
IV
0
8
M /D: moderat differentieret; P /D: dårligt differentieret; W /D: godt differentieret
WHO:. World Health Organization
HER-2 /neu forstærkning status i 227 tilfælde af gastrisk karcinom
I FISH analyse blev genamplifikation påvist i alle tumorprøver (figur 2 ). Når resultaterne af FISH og IHC blev sammenlignet (tabel 2), har IHC 0+ eller 1+ prøverne ikke udviser forstærkning (0%), mens 23 tumorer med 3+ immunfarvning alle viste forstærkning (100%). Alligevel blandt de 11 tumorer med 2+ immunfarvning, viste kun amplifikation (36.37%). Der var 27 tilfælde (11,89%) af HER-2 /neu-amplifikation i de samme tumorer, som havde overekspression. Figur 2 Fluorescens in situ hybridisering af HER-2 /neu-amplifikation (oprindelig forstørrelse, × 60).
Tabel 2 Sammenhæng mellem overekspression og forstærkning til HER-2 /neu
FISH
IHC
0 n = 189
1+ n = 4

2+ n = 11
3+ n = 23
Total n = 227
Nej amplification
189
4
7
0
227
Amplification
0
0
4
23
27
Amplification sats (%)
0
0
36,40
100
11,89
FISH: fluorescens in situ
hybridisering; IHC:. Immunhistokemi
Survival analyse
Survival analyse blev udført på disse 227 patienter. Patienter med tumorer med HER-2 /neu overekspression /forstærkning viste lavere 5-års overlevelsesrater end dem uden (27,3% versus 42,8%, P
< 0,05). I vores univariat analyse, Lauren klassificering, differentieret histologi, tumorstørrelse (≥5 cm), invasion dybde, lymfeknudemetastase, TNM stadie, invasion fartøj og HER-2 /neu overekspression /amplifikation blev alle forbundet med dårlig overlevelse (P
< 0,05) (tabel 3). En endelig multivariat Cox proportionel risiko model identificeret Lauren klassificering, invasion fartøj, TNM stadie og tumorstørrelse (≥ 5cm) som bærende prognostisk betydning (P
< 0,05); Men HER-2 /neu overekspression /forstærkning var ikke en selvstændig prognostisk faktor i denne model (tabel 3) .table 3 univariate og multivariate samlet overlevelse analyse for 227 patienter med gastrisk cancer
Variabler
univariat

Multivariate
5-års overlevelse
P
Hazard ratio
P
Alder
0,773
≥65 år
39,3
< 65 år
41,9
Sex
0.230
mandlige
43,3
kvindelige
34,3
Lauren
< 0,001
0,006
tarm
48,6
1
diffus
18,4
1,467
blandet
38,2
1,201
WHO klassifikation
0.001
0.003
W /D
63,6
M /D
45,1
P /D
24,7
Tumor størrelse
0,001
≥5 cm
21,1
1,395
0,005
< 5 cm
53,9
1
Tumor placering
0,368
0,647
Cardia
40.3
corpus
35,9
antrum
50,0
invasion dybde
< 0,001
0,604
T1
85,0
T2
66,7
T3
29,8
Lymfeknude
< 0,001
< 0,001
præsentere
25,4
fraværende
64,0
TNM stadie
0,007
< 0,001
jeg
76,1
1
II
51.7
1,364
III
22,0
1,571
Vessel invasion
0.001
0,016
præsentere
15,0
1,916
fraværende
43,0
1
BORRMANN
0,471
0,221
jeg
73,3
II
39,5
III
32,9
IV
0
HER-2 overekspression
0,351
positiv
27,3
0,031
negativ
42,8
M /D: moderat differentieret; P /D: dårligt differentieret; W /D:. Godt differentieret
Diskussion
Siden offentliggørelsen af ​​ToGA undersøgelsen, standarden for HER-2 /neu overekspression er ændret fra IHC 2+ eller 3+ til IHC 3+ eller IHC 2+ med forstærkning , hvilket betyder, at konklusioner før i litteraturen bør vurderes igen og kunne være anderledes i henhold til de nye kriterier. I vores undersøgelse vurderede vi HER-2 /neu overekspression og amplifikation i 227 kurativt resektion gastriske cancere under anvendelse af de nye kriterier. Vi udførte IHC og FISH på alle prøverne, og fandt, at alle de tilfælde af 3+ viste forstærkning, 4 af 11 tilfælde af 2+ viste forstærkning, men alle de tilfælde af 0+ og 1+ udviste ingen forstærkning. Fordi der ikke var nogen forstærkning i IHC 0+ og 1+, de tilfælde af tumorer med HER-2 /neu forstærkning svarer de tilfælde af tumorer med overekspression i nærværende undersøgelse.
I litteraturen er der modstridende rapporter om sammenhængen mellem IHC og forstærkning. For eksempel Kim et al.
[18] rapporterede, at (4%) af 101 tilfælde scoret 1+ havde amplifikation måles ved FISH, men Bang et al.
[4] rapporteret i multicenter ToGA forsøget, at andel af IHC 0/1 + prøver testet positive ved FISH i 594 patienter var 23%. I vores undersøgelse har vi ikke finde nogen forstærkning skilt i IHC 0/1 +. Vi mener, at dette misforhold skyldes sandsynligvis stikprøvestørrelser og etniske grupper, der indgår i de rapporterede undersøgelser, men andre mekanismer kan også bidrage uoverensstemmelsen, såsom polysomy 17 kromosom, ændret længde i 5'-utranslaterede område af mRNA af HER-2 /neu, de post-transkriptionelle begivenheder, eller HER-2 /neu falsk positivitet af tumorerne [19, 20].
i vores undersøgelse, hastigheden af ​​HER-2 /neu overekspression /amplifikation var 11,89%, som faldt inden for området fra 9,3% til 22,6% [12, 13, 15, 18, 21-23] rapporteret efter 2005 bruger den gamle pointsystem. Det var også i området fra 6% til 12% afgivet Hsu et al
. ved hjælp af den nye pointsystemet [24]; disse forfattere var de første til at bruge det nye pointsystem i en storstilet forsøg, med en rapporteret sats på 6,1% for HER-2 /neu overekspression. Forfatterne tildelt deres observeret lave positivitet til de nye kriterier og nogle andre årsager, såsom geografiske variationer, tumor heterogenitet, ansættelse af forskellige antistoffer og inter-observatør variation. . Dog skal man vigtig grund anses for variationen i overekspression, hvilket er, hvad Chung et al
[25] findes i deres screeningsprogram for ToGA: HER-2 positivitetsrater afveg tumor steder eller typer, for eksempel, var højere i gastroøsofageal krydset end i mavekræft og højere i tarmen end i diffust eller blandet kræft. I patientgruppen undersøgt af Hsu et al.
, 16,4% af patienterne havde en svulst i gastro krydset og 79,8% af patienterne havde mavekræft, men 50,2% havde tarmens type og 49,8% havde en blandet og diffust type, som vi synes var den direkte årsag til hans lave positivitet sats på 6,1%. Situationen var den modsatte for Hofman et al.
[17], der havde 71,5% af patienter med intestinal type og 28,5% med blandet og diffust type, med en kombineret HER-2 /neu positivitet sats på 13,6%. Vi havde en relativt højere andel af patienter med gastroøsofageal krydset og intestinal type, kræft i vores patientgrupper; vi havde således en relativt højere andel af HER-2 positivitetsrater.
I vores undersøgelse fandt vi, at HER-2 /neu overekspression /amplifikation blev associeret med Lauren type, WHO histologisk kvalitet, tumorstørrelse og lymfeknudemetastase. For sammenslutningen af ​​HER-2 /neu overekspression /forstærkning med klinisk-patologiske fund, rapporterede de fleste tidligere undersøgelser en højere HER-2 /neu overekspression /forstærkning i tarmen end i diffuse kræftformer. For eksempel, både Tanner et al
. [12] og Barros-Silva et al
. [13] rapporterede lignende resultater. Den ToGA [4] Undersøgelsen yderligere bekræftet resultaterne ved screening af en meget større stikprøve. Til dato er det ikke klart, hvorfor HER-2 /neu er så tæt forbundet med tarmkræft, men et stort antal molekylære forskelle ved kræft histologi er blevet rapporteret. For eksempel blev E-cadherin rapporteres at være overvejende begrænset til den diffuse cancer [26, 27]. Tarmkræft er normalt godt differentieret, men diffus kræft er dårligt differentieret, hvilket betyder, at overekspression /amplifikation af HER-2 /neu er i overensstemmelse med WHO klassificeringen og Lauren klassifikation. Yonemura et al.
[28] rapporterede, at overekspression af HER-2 /neu var relateret til tumorstørrelse, invasion dybde, lymfeknudemetastase og TNM fase, hvorimod Mizutani et al.
[29] fandt, at overekspression af HER-2 /neu var forbundet med invasion dybde og levermetastaser, men ikke med lymfeknudemetastaser. Vi mener, at den vigtigste årsag til forskelle kan være brug af forskellige standarder at rekruttere patienter, ud over udvælgelsen af ​​vævsprøver og kriterierne for IHC scoring.
At minimere konsekvenserne af mellemstationer faktor på prognose analyse, vi brugte patienter med kurativt reseceret gastrisk cancer. I vores univariat analyse, overekspression eller forstærkning af HER-2 /neu var en prognostisk faktor, men den statistiske resultat for en sådan sammenslutning ikke var til stede i multivariat Cox proportionel risiko model med justering af alder og køn. I en sammenfatning af de indberettede undersøgelser af HER-2 /neu prognose efter 2005, som vist i tabel 4, Park et al.
[15] også anvendes til patienter med kurativt resektion mavekræft og vedtog den gamle standard og nåede samme konklusion som vores efter tilsvarende analyser, som de befandt HER-2 /neu at være en prognostisk faktor i univariate analyse, men ikke i Cox proportional hazards model. Senere, Hsu et al.
[24] anvendte den nye standard, men undlod at give nogen positive resultater. Tilsvarende Begnami et al.
[22] også fundet HER-2 /neu forstærkning for at være en uafhængig prognostisk faktor i univariat log-rank analyse, men ikke i en Cox proportionel risiko model.Table 4 Litteratur anmeldelse om prognosen for HER -2 overekspression eller forstærkning i mavekræft
reference
N (total /overlevelse analyse)
% HER-2 /neu + definition
Prognostisk faktor

univariate analyse /forening
Multivariat analyse
[12]
131/131
12.2 (FISH +)
Ja /to grupper
Ikke udført
[15]
182/182
15,9 (IHC 2+ eller 3+)
Ja /to grupper
Ingen
Kim MA (2007) [18]
248/96
7.7 (FISH +)
Ja /Intestinal type, jeg iscenesætte
Ikke udført
[13]
463/256
9.3 (FISH +)
Ja /Ekspansiv typen
Ikke udført
[21]
1414/582 (afsnit), 598/255 (TMA)
12.3 (afsnit), 17 (TMA) (IHC 2+ eller 3+)
Ja /Differentiering (W + M)
Nej (afsnit) /Ja (TMA)
[22]
221/221
15 (FISH +)
Ja /to grupper
Ikke udført
[23]
217/217
11 (IHC 3+)
Ja /to grupper og tarm typen
Ikke udført
[24]
1036/1036
6.1 (IHC3 + eller IHC2 + og FISH +)
Nej
Ingen
FISK: fluorescens in situ
hybridisering; IHC: immunhistokemi; M: moderat differentieret; TMA: tissue microarray; W:.. Godt differentieret
Derimod Liu et al
[23] viste, at overekspression af HER-2 forudsagte dårlig prognose hos patienter med gastriske cancere, men forfatterne definerede IHC 3+ som overekspression og forsømt IHC 2+ i deres statistiske analyse. Værd at nævne var, at Barros-Silva et al.
[13], MA Kim et al.
[18] og KC Kim et al.
[21] alle nået en positiv konklusion i deres undergruppe analyse , især for den undersøgelse, som MC Kim. De gjorde en undergruppe OS analyse i differentieret gastrisk cancer (vel- og moderat differentieret) med den største prøve til dato (1.414 patienter) og fundet i Cox model, Her-2 /neu overekspression var en prognostisk faktor, som måske gav os en nyt perspektiv at se på Her-2 /neu overekspression i mavekræft. I en tid med målrettet terapi, hvordan man kan identificere det rigtige mål og administrere den rigtige medicin til de rigtige patienter er en stor udfordring for både læger og patienter. Den ToGA forsøg førte til den konklusion, at trastuzumab bør anvendes til behandling af patienter med Her-2 /neu overekspression, men i henhold til ovenstående data og analyser, vi spekulerer på, om yderligere store undersøgelser bør gøres for at forfine de rigtige patienter til brug for trastuzumab, et lægemiddel, der er for dyrt for hver patient, hvilket gav i Kina.
begrænsning ved denne undersøgelse var brugen af ​​mikroskopi arrays, der begrænsede vurderingen af ​​HER-2 /neu overekspression /amplifikation til meget små portioner af tumoren . Selvom Marx et al
. [30] konkluderede, at HER-2 forstærkning var meget homogen i mavekræft, og endda en hel-vævssnit kan ikke garanteres at indeholde alle de HER-2 /neu overekspression /forstærkning, er det en kendsgerning, at intratumoral heterogenitet for HER -2 /neu overekspression /amplifikation blev fundet at være mere almindelig i gastrisk cancer end i brystcancer. Således kan vores undersøgelse undervurdere den samlede positivitet af HER-2 /neu overekspression /amplifikation i gastrisk cancer.
Konklusioner
Vi conclud at HER-2 /neu overekspression /amplifikation var til stede i 11,89% af kinesiske patienter med gastrisk kræft, og er ikke en selvstændig prognostisk faktor for patienter med kurativt resektion mavekræft
Forkortelser
FISH:.
Fluorescens in situ hybridisering
H & E:
hæmatoxylin og eosin
HER:
human epidermal vækstfaktor receptor
IHC:
Immunhistokemi

TMA:
væv microarray
TNM:
Tumor-Node-Metastase
WHO:.
Verdenssundhedsorganisationen
erklæringer
Tak
Dette arbejde blev støttet af en bevilling fra projektet Sponsoreret af National Natural Science Foundation of China (nr 81.071.667) og en bevilling fra Projekt Sponsoreret af Videnskab og teknologi kommissionen for Shanghai kommune (No.09DZ1950100). Vi takker Dr. Lei Wang for hans teknisk bistand.
Forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12957_2012_1232_MOESM1_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12957_2012_1232_MOESM2_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 2 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Forfattere bidrag
FZ gennemførte forsøget og dataopsamling, og udarbejdet manuskriptet. NL hjalp med eksperimentet og dataopsamling. WJ hjalp med forskningslitteraturen. ZH og LX deltog i indsamlingen af ​​prøverne. QW hjalp med at skrive, diskussion af og redigering af manuskriptet. LW designet undersøgelsen, og læse og revideret manuskriptet. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Præoperativ multidetektor-rækken CT-scanning iscenesættelse for lymfe mavekræft spredning
• Sammenhængen mellem varigheden af ​​fluoropyrimidinbaseret adjuverende kemoterapi og overlevelse i fase II eller III mavekræft