El pronóstico importancia de HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación en pacientes chinos con cáncer gástrico resección curativa después de la clínica importancia trial

pronóstico ToGA de HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación en pacientes chinos con cáncer gástrico resección curativa después del ensayo clínico ToGA
Resumen Antecedentes

HER-2 terapia /neu orientada ha sido utilizado con éxito en el cáncer gástrico avanzado, pero el papel de HER-2 /neu en el pronóstico del cáncer gástrico aún no está claro. En este estudio, se investigó la correlación entre la expresión de HER-2 /neu y amplificación, así como su asociación con la clínica de los resultados en pacientes con cáncer gástrico resección curativa
Métodos
Hemos construido bloques de microarrays de tejidos que contienen >. 70% de tejido de cáncer gástrico y de tejido gástrico normal adyacente emparejado para 227 pacientes. La expresión de la proteína HER-2 /neu en estas muestras se analizaron mediante tinción inmunohistoquímica. La amplificación de HER-2 /neu también se analizó para las mismas muestras utilizando fluorescencia in situ
hibridación. Se analizaron los datos sobre las características clínico-patológicos y factores pronósticos relevantes en estos pacientes.
Resultados
De las 227 muestras de cáncer gástrico, 11,89% fueron positivos para HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación bajo el nuevo sistema de puntuación. HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación se correlaciona estrechamente con el tipo Lauren, grado de diferenciación, el tamaño del tumor y la metástasis de los ganglios linfáticos. HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación predicho una baja supervivencia en el análisis univariado, pero no en un modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Conclusión
HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación no fue un predictor independiente de supervivencia en pacientes con resección curativa cáncer gástrico.
Palabras clave sobre Fish cáncer gástrico HER-2 Antecedentes /neu IHC Pronóstico
Aunque la incidencia de cáncer gástrico está disminuyendo en todo el mundo, sigue siendo relativamente alta en china, con 420.000 pacientes recién diagnosticados cada año. La tasa de mortalidad de cáncer gástrico en China ocupa el tercer lugar entre las muertes por cáncer, con 320.000 pacientes para el periodo de 2004 a 2005 [1]. A pesar de que ha habido una gran mejora en el diagnóstico precoz del cáncer gástrico, en combinación con los recientes avances de las técnicas quirúrgicas y el uso integral de la quimioterapia y la radioterapia, la tasa de supervivencia a 5 años para el cáncer gástrico sigue siendo tan baja como 20% a 30% [ ,,,0],2]. la terapia dirigida es
una nueva tendencia en el tratamiento del cáncer para mejorar la supervivencia global en pacientes con cáncer. En lo que respecta al cáncer gástrico, la terapia dirigida molecularmente también está ganando estatus. El tratamiento antiangiogénico y terapia del receptor del factor de crecimiento epidérmico anti-han surgido como una nueva esperanza [3], especialmente los anti-HER-2 drogas, trastuzumab. De acuerdo con el estudio clínico ToGA informó en 2010 [4], los pacientes con HER-2 /neu que reciben quimioterapia y trastuzumab tuvieron una supervivencia global más larga significativa de la mediana de 13,8 meses, sin efectos secundarios adversos adicionales. Shitara et al
. También informaron que los pacientes que estaban HER-2 positivo con cáncer gástrico avanzado tenían un mejor pronóstico que los pacientes que fueron negativos para HER-2 durante el tratamiento con trastuzumab [5]. Todo esto indica que el /la terapia de HER-2 neu orientada tiene un gran potencial para mejorar el tratamiento del cáncer gástrico.
Oncogén HER-2 /neu fue descubierto originalmente en neuroglioblastomas rata inducido químicamente [6] y se localiza en el cromosoma 17q21 y codifica para una glicoproteína transmembrana de 185kD. La proteína consiste en un dominio extracelular de unión a ligando de 653 aminoácidos, una región que atraviesa la membrana de 654 a 675 aminoácidos, y un dominio de proteína tirosina quinasa citoplasmática de 675 a 1255 aminoácidos. Es uno de los miembros del receptor humano del factor de crecimiento epidérmico (HER) de la familia que incluye HER-1 (receptor de factor de crecimiento epidérmico), HER-2 /neu, HER-3 y HER-4 [7]. Entre estos, HER-2 /neu desempeña un papel importante en el desarrollo normal, la diferenciación y la apoptosis de la célula. La amplificación génica y la sobreexpresión de HER-2 /neu se han notificado en muchos tipos de cáncer, incluyendo el de ovario [8], pulmón [9] y de próstata [10], además de la mama [11]. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreexpresión de HER-2 /neu se detecta en aproximadamente el 10% a 34% de los cánceres de mama invasivos y se asoció con un mal pronóstico. A pesar de HER-2 /neu se considera un factor pronóstico independiente para el cáncer de mama, su papel pronóstico en el cáncer gástrico sigue siendo controvertido debido a que varios estudios han generado resultados contradictorios [12-16].
Para evaluar la asociación entre el estado de su -2 /neu y el pronóstico de los pacientes chinos con cáncer gástrico, se realizó un (creemos que "el" es mejor, significa que este estudio) estudio para examinar tanto la expresión como la amplificación de HER-2 /neu en tumores de cáncer gástrico resección curativa y estas mediciones se correlacionaron con los resultados clínico-patológicos y pronóstico de los pacientes.
Métodos
pacientes y recopilación de información clínico-
Un total de 227 pacientes con cáncer gástrico de los archivos de patología del hospital Popular Yangzhong fueron incluidos en este estudio entre 2002 y 2004. Todos los pacientes (excepto los clasificados como T1N0M0) se había sometido a cirugía curativa y recibió un régimen adyuvante similar de quimioterapia (5-fluorouracilo y cisplatino). clinicopathological variables como la edad, sexo, tipo histológico y el estadio patológico se recogieron mediante la revisión de historias clínicas y registros de patología. Entre estos pacientes, 157 eran hombres y 70 eran mujeres, con un rango de edad entre 24 y 79 años (una media de 60 años). sitios de tumor incluyen 28 antro, 50 corpus y 149 cardias. Los pacientes fueron seguidos desde la fecha de la cirugía hasta la muerte, o censurados el 31 de diciembre de 2008, que dio lugar a un período de seguimiento de 1 a 108 meses (una mediana de 64 meses). El estudio fue aprobado por el Comité Institucional étnico (equivalente a una junta de revisión institucional). Como se trataba de un estudio retrospectivo de muestras de tejido de archivos, el Comité Institucional étnico renunciado a la necesidad de consentimiento informado por escrito
Tejido construcción de microarrays
En breve, H &.; E-manchado secciones se hicieron a partir de bloques tumorales primarias para definir dos regiones representativas del tumor y los tejidos normales adyacentes gástricos. regiones tumorales representativos se definieron como áreas sólidas de tumor que contienen células de cáncer de más de 75% sin necrosis. tejidos gástrica normal fueron seleccionados al azar adyacente a un tumor con una distancia de más de 5 cm, evitando las zonas de sangrado. la tipificación del tumor y clasificación se realizaron de acuerdo con los criterios de Lauren y la Organización Mundial de la Salud (OMS). Todos los pacientes con cáncer gástrico se realizaron utilizando la séptima edición del Nodo-metástasis tumoral-sistema de la Unión Internacional Contra el Cáncer (TNM). cilindros de tejido (1,5 mm de diámetro) fueron perforados a continuación, a partir de las regiones definidas del bloque utilizando un tejido microarrayer (Gentury, IL, EE.UU.) y se ponen en bloques de parafina receptor. Se hicieron dos grupos de tres microarrays de tejido incluido en parafina (TMA) bloquea. Las secciones de los bloques de TMA resultantes se transfirieron a portaobjetos de vidrio. Hubo un total de dos conjuntos de TMA, que contiene 227 puntos de tejido tumoral y 135 manchas de tejidos normales adyacentes gástricos cada uno, disponibles para este estudio (colaborando con Shanghai biochip, Shanghai, China).
Inmunohistoquímica
inmunohistoquímica (IHC) tinción de HER-2 /neu se llevó a cabo en secciones de TMA. , secciones en parafina fijados con formol se dewaxed en xileno y rehidratada clasificado a través del alcohol. La actividad peroxidasa endógena se inactivó mediante peróxido de hidrógeno al 3%, a continuación, la sección se lavó en agua y el antígeno recuperada y se colocó en tampón de citrato. Las secciones se lavaron con solución salina tamponada con fosfato, pH 7,2. Se aplicó el anticuerpo monoclonal de ratón primaria contra humana HER-2 /neu (MAB-0198, Maxin Biotech, Fujian, China) durante 1 hora en la incubadora a 37 ° C. A continuación se aplicó anti-HER-2 de anticuerpos (Dako REAL En Vison, HRP de conejo /ratón, Dako, Carpinteria, CA, EE.UU.). solución de diaminobencidina se utilizó como cromógeno.
fluorescencia in situ
hibridación
fluorescencia en análisis de hibridación (FISH) situ
se aplicó a las secciones. La amplificación del gen HER -2

gen se determinó mediante FISH usando un Vysis de dos colores, de doble fusión sonda conjunto translocación adquirido de Abbott Molecular Inc. (DesPlaines, IL, EE.UU.). En resumen, las secciones se desparafinaron, se deshidrataron, y luego incubadas en bisulfato de sodio al 30% durante 20 min a 45 ° C. Después de ser lavado en 2 x SSC sodio solución tampón de ácido clorhídrico-citrato}, los portaobjetos se trataron con proteinasa K a 37 ° C durante 25 min. A continuación, la hibridación se llevó a cabo durante la noche a 42 ° C en una cámara húmeda, seguido de lavados post-hibridación en solución de desnaturalización y 0,1% NP-40 con 2 × SCC de sodio solución tampón de ácido clorhídrico-citrato} a temperatura ambiente. Por último, los portaobjetos se lavaron y se contratiñeron con 0,2 mol /L de 4'-6-diamidino-2-fenilindol y se examinan bajo un microscopio de barrido confocal láser LSM 510 (Carl-Zeiss, Jena, Alemania).
De puntuación de la inmunohistoquímica y la fluorescencia
in situ hibridación
HER-2 inmunotinción fue calificado usando el sistema de puntuación siguiente adoptada por Hofmann en el ensayo clínico ToGA: marcó el 0, no tinción de membrana o < 10% de células teñidas; 1+, reactividad membranosa débil /apenas perceptible en 10% de las células o más, o de reactividad en sólo una parte de la membrana celular; 2+, débil a moderada reactividad membranosa completa o basolateral en 10% de las células tumorales o superior; y 3+, fuerte reactividad membranosa completa o basolateral en 10% de las células tumorales o superior. Las puntuaciones de 0 y 1+ se consideraron negativos para la sobreexpresión de HER-2 /neu, y las puntuaciones de 3+ fueron considerados positivos. Las puntuaciones de 2+ se consideraron sobreexpresión si FISH confirmó la amplificación [4, 17]. La amplificación génica se definió como núcleos de células de cáncer que presentan una relación de HER-2 /neu a CEP17 (sonda centromérica 17) ≥2, o cuando se observó un clúster de HER-2 /neu de la señal.
Todas las muestras en las secciones de TMA cáncer gástrico fueron revisados ​​por dos patólogos de forma independiente para determinar las puntuaciones de IHC. Por las opiniones discordantes, las muestras fueron reexaminadas por los dos patólogos para lograr una puntuación de consenso.
Análisis estadístico
Los datos categóricos se analizaron mediante χ
2
estadísticas. La probabilidad de supervivencia por diferentes subgrupos se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier, y la significación estadística se analizó mediante la prueba de log-rank. El análisis multivariante se llevó a cabo mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox con ajuste de las covariables para identificar indicadores de pronóstico primarias que se asociaron de forma independiente con la supervivencia. Todas las estadísticas fueron de dos caras, a un nivel de significación de P Hotel < 0,05, utilizando el paquete estadístico SPSS para Windows (versión 13.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, EE.UU.)
Resultados <. br> HER-2 /neu estado de expresión de la proteína y las variables clinicopatológicas en 227 casos de carcinoma gástrico
HER-2 expresión de la proteína /neu en cáncer de los tejidos gástricos se determinó por IHC para 227 pacientes. Como se muestra en la Figura 1, la inmunotinción reveló que la expresión era detectable sólo en las membranas celulares de las células tumorales pero no en las células epiteliales gástricas normales adyacentes. De estos 227 tumores, 189 casos (83,41%) se calificó como 0; 4 casos (1,75%) se calificó como 1+; 11 casos (4,80%) se calificó como 2+; y 23 casos (10,04%) se calificó como 3+. De los 11 casos de 2+, 4 casos (36,4%) fueron positivos para la amplificación. Por lo tanto, 27 casos (11,89%) tenían HER-2 /neu. La correlación entre HER-2 /neu niveles de expresión de proteínas y variables clinicopatológicas se resumen en la Tabla 1. En comparación con los tumores sin sobreexpresión, tumores de cáncer gástrico con HER-2 /neu mostró predominantemente bien o moderadamente diferenciado histología por la clasificación de la OMS ( P Hotel < 0,05) y un tipo histológico intestinal mediante la clasificación de Lauren (P Hotel < 0,05). HER-2 /neu sobreexpresión también se asoció con el tamaño del tumor y la metástasis de los ganglios linfáticos (P
< 0,05). Sin embargo, no se encontraron diferencias en los niveles de expresión por edad, sexo, localización del tumor, la profundidad de la invasión, el estadio TNM, invasión de vasos o escribe Borrmann para todos (P Hotel > 0,05). Figura 1 Tinción inmunohistoquímica para HER-2 /neu expresión en muestras de tumores de pacientes con cáncer gástrico. (A) tinción de membrana en el epitelio gástrico normal para HER-2 /neu (0+). (B) tinción de membrana débil en > 10% de las células tumorales (1+). (C) moderada tinción completa de la membrana en > 10% de las células tumorales (2+). (D) membranas completas fuerte tinción en > 10% de las células tumorales (3+). (H & E; aumento original, × 4, × 40)
Tabla 1 Comparación de las características clinicopatológicas de acuerdo con la sobreexpresión de HER-2 /amplificación
características clinicopatológicas
sobreexpresión de HER-2 /amplificación <. br>
HER-2 /neupositive (n = 27) guía empresas de HER-2 /neunegative (n = 200)
P
Edad
0,151 Hotel < 65 años
18
96
≥65 años página 9
104 Sexo seguro
0,765
masculina
18
139
hembra de 9
61
Lauren
0,001
intestinal 26
118
difunden
0
49
mixta
1 | 33
clasificación de la OMS
0,001
W /D página 9
24
M /D
16
97
P /D
2 79
El tamaño del tumor
0,002
≥5 cm
18
72 Hotel < 5 cm
9
128
tumor Ubicación y 0.258
cardias
21
128
corpus página 5
45
antro
profundidad 1 | 27
Invasion 0,322

T1
1 | 19
T2
4 de 32
T3
22
149
ganglios linfáticos
0,022
presentes
20
118
ausente página 7
82
estadio TNM
0.320
I
3
43
II página 6
52
III
18
105
invasión de vasos
0,241
presente
4 de 16
ausente
23
184
Borrmann
0,133
I
4 de 26
II
17
102
III página 6
64
IV
0
8
M /D: moderadamente diferenciado; P /D: mal diferenciado; W /D: bien diferenciado
OMS:. Organización Mundial de la salud en HER-2 amplificación /neu en 227 casos de carcinoma gástrico
En el análisis FISH, se detectó la amplificación de genes en todas las muestras tumorales (Figura 2 ). Cuando los resultados de FISH y la IHC se compararon (Tabla 2), IHC o 0+ 1+ muestras no mostraron amplificación (0%), mientras que 23 tumores con 3+ inmunotinción todos mostraron amplificación (100%). Sin embargo, entre los 11 tumores con 2+ inmunotinción, sólo se mostró amplificación (36.37%). Hubo 27 casos (11,89%) de amplificación de HER-2 /neu en los mismos tumores que tenían sobreexpresión. Figura 2 la fluorescencia de hibridación in situ de HER-2 de amplificación /neu (aumento original, × 60).
Tabla 2 Correlación entre la sobreexpresión y amplificación de HER-2 /neu sobre Fish
IHC
0 n = 189
1+ n = 4

2 + n = 11
3+ n = 23
total n = 227 n
amplification
189
4
7
0
227
Amplification
0
0
4
23
27
Amplification tasa (%)
0 0

36.40
100
11.89 sobre Fish: fluorescencia in situ
hibridación; IHC:. Inmunohistoquímica
El análisis de supervivencia
El análisis de supervivencia se realizó en estos 227 pacientes. Los pacientes con tumores HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación mostraron menores tasas de supervivencia a 5 años que los que no (27,3% frente a 42,8%; p Restaurant < 0,05). En nuestro análisis univariado, clasificación de Lauren, la histología diferenciada, el tamaño del tumor (≥5 cm), la profundidad de la invasión, metástasis de ganglios linfáticos, el estadio TNM, invasión de vasos y HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación fueron todos asociados con la mala supervivencia (P
< 0,05) (Tabla 3). Un multivariado final modelo de riesgos proporcionales de Cox identificó clasificación de Lauren, invasión de vasos, el estadio TNM y el tamaño del tumor (≥ 5 cm) como teniendo importancia pronóstica (P Hotel < 0,05); Sin embargo, HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación no fue un factor pronóstico independiente en este modelo (Tabla 3) .Tabla 3 Análisis univariado y multivariado de la supervivencia global de 227 pacientes con cáncer gástrico
variables
univariante
multivariado
tasa de supervivencia a 5 años
P
índice de riesgo de
P
Edad
0,773
≥65 años
39.3 Hotel < 65 años
41,9 Sexo seguro
0.230
masculina
43,3
mujer
34,3
Lauren
< 0,001 0,006

intestinal
48,6
1 | difunden
18,4
1.467
mixta
38,2
1.201
clasificación de la OMS
0,001 0,003

W /D
63,6
M /D
45,1
P /D 24,7
tamaño del tumor

0,001
≥5 cm
21,1
1,395 0,005
Hotel < 5 cm
53,9
1 | Localización del tumor
0,368 0,647

cardias
40.3
corpus
35,9
antro
50,0
profundidad de invasión Hotel < 0,001 0,604

T1 T2
85,0

66.7
T3
nodo linfático 29,8
Hotel < 0,001 Hotel < 0,001
presentan
25,4
ausente
64,0
estadio TNM
0,007
< 0,001
I
76,1
1 | II
51,7
1.364
III
22,0
1.571
Embarcación invasión
0,001
0,016
presentar
15,0
1.916
ausente
43,0
1 | Borrmann
0,471 0,221

I
73,3
II
39,5
III
32,9
IV
0
sobreexpresión de HER-2 positivo
0,351

27,3
0,031
negativo
42,8
M /D: moderadamente diferenciado; P /D: mal diferenciado; W /D:.
Bien diferenciados Discusión
Desde la publicación del estudio ToGA, el estándar para la sobreexpresión de HER-2 /neu ha cambiado de IHC 2+ o 3+ a IHC 3+ o 2+ IHC con la amplificación , lo que significa que las conclusiones alcanzadas antes en la literatura deben ser evaluados de nuevo y podrían ser diferentes de acuerdo con los nuevos criterios. En nuestro estudio, se evaluaron HER-2 /neu y amplificación en 227 cánceres gástricos resección curativa utilizando los nuevos criterios. Se realizó IHC y FISH en todas las muestras y se encontró que todos los casos de 3+ mostraron amplificación, 4 de 11 casos de 2+ mostraron amplificación, pero todos los casos de 0+ y 1+ no presentan ninguna amplificación. Debido a que no había amplificación en IHC 0+ y 1+, los casos de tumores con amplificación de HER-2 /neu es igual a los casos de tumores con sobreexpresión en el presente estudio.
En la literatura, hay informes contradictorios sobre la correlación entre IHC y amplificación. Por ejemplo, Kim et al.
[18] informó de que (4%) de los 101 casos valorar 1+ habían medido la amplificación por FISH, pero Bang, y col.
[4] informó en el ensayo multicéntrico que el ToGA proporción de muestras IHC 0/1 + dio positivo por FISH en 594 pacientes fue del 23%. En nuestro estudio, no se encontró ninguna señal de amplificación en IHC 0 /+ 1. Creemos que esta discrepancia es probablemente debido al tamaño de las muestras y los grupos étnicos incluidos en los estudios reportados, pero otros mecanismos pueden contribuir también la discrepancia, como polysomy 17 cromosomas, longitud alterada en la región 5 'no traducida del ARNm de HER-2 /neu, algunos eventos post-transcripcional, o la HER-2 /neu falsa positividad de los tumores [19, 20].
En nuestro estudio, la tasa de HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación fue 11,89%, que cayó dentro del intervalo de 9,3% a 22,6% [12, 13, 15, 18, 21-23] reportado después de 2005 utilizando el sistema de puntuación de edad. También estaba en el rango de 6% a 12% determinado por Hsu et al
. utilizando el nuevo sistema de puntuación [24]; estos autores fueron los primeros en utilizar el nuevo sistema de puntuación en un experimento a gran escala, con una tasa de notificación de 6,1% para HER-2 /neu. Los autores atribuyeron su baja positividad observado que los nuevos criterios y algunas otras razones, tales como las variaciones geográficas, la heterogeneidad del tumor, el empleo de diferentes anticuerpos, y la variación entre observadores. . Sin embargo, una razón importante debe ser considerado para la variación de la sobreexpresión, que es lo Chung et al
[25] encontró en su programa de cribado para la ToGA: HER-2 tasas de positividad diferían por localizaciones tumorales y tipos, para ejemplo, las tasas fueron mayores en la unión gastroesofágica que en el cáncer de estómago y más alto en intestinal que en difusa o cáncer mixto. En el grupo de pacientes estudiados por Hsu et al.
, El 16,4% de los pacientes tenían un tumor de la unión gastroesofágica y el 79,8% de los pacientes tenían cáncer de estómago, pero el 50,2% tienen el tipo intestinal y el 49,8% tenía un tipo mixto y difusa, que creemos que fue la causa directa de su baja tasa de positividad del 6,1%. La situación era lo contrario de Hofman et al.
[17], que tenía el 71,5% de los pacientes con el tipo intestinal y el 28,5% con tipo mixto y difusa, con una tasa de positividad HER-2 /neu combinado del 13,6%. Tuvimos una proporción relativamente mayor de pacientes con unión gastroesofágica y el cáncer de tipo intestinal en nuestros grupos de pacientes; por lo tanto, tuvimos una proporción relativamente alta de HER-2 tasas de positividad.
En nuestro estudio, hemos encontrado que HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación se asocia con el tipo de Lauren, que el grado histológico, tamaño del tumor y la metástasis de los ganglios linfáticos. Para la asociación de la HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación con los hallazgos clinicopatológicos, la mayoría de los estudios anteriores informaron de una mayor HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación en intestinal que en los cánceres difusas. Por ejemplo, tanto Tanner et al
. [12] y Barros-Silva et al
. [13] informó de hallazgos similares. El ToGA [4] estudio confirmó los resultados por la selección de una muestra mucho más grande. Hasta la fecha, no está claro por qué HER-2 /neu está tan estrechamente asociado con el cáncer intestinal, pero se han descrito un gran número de diferencias moleculares por la histología del cáncer. Por ejemplo, se informó de E-cadherina que se limita predominantemente al cáncer difusa [26, 27]. cáncer intestinal suele ser bien diferenciados, pero el cáncer difusa es poco diferenciado, lo que significa que la sobreexpresión /amplificación de HER-2 /neu son consistentes con la clasificación de la OMS y la clasificación de Lauren. Yonemura et al.
[28] informaron de que la sobreexpresión de HER-2 /neu se relaciona con el tamaño del tumor, la profundidad de la invasión, metástasis de los ganglios linfáticos y el estadio TNM, mientras que Mizutani et al.
[29] encontró que la sobreexpresión de HER-2 /neu se asoció con la profundidad de la invasión y la metástasis de hígado, pero no con metástasis en los ganglios linfáticos. Creemos que la razón más importante para las diferencias puede ser el uso de diferentes normas para inscribir a los pacientes, además de la selección de muestras de tejidos y los criterios de puntuación de IHC.
Para minimizar el impacto de la puesta en escena factor de pronóstico en el análisis, se utilizó los pacientes con cáncer gástrico resección curativa. En nuestro análisis univariado, la sobreexpresión o amplificación de HER-2 /neu fue un factor pronóstico, pero el resultado estadístico para tal asociación no estaba presente en multivariante de Cox de riesgos proporcionales con el ajuste de la edad y el sexo. En un resumen de los estudios informaron sobre HER-2 /neu pronóstico después de 2005, como se muestra en la Tabla 4, Park et al. [15]
pacientes también utilizados con cáncer gástrico resección curativa y aprobó la norma antigua y llegó a la misma conclusión como la nuestra después de análisis similares, en los que se encontraron con HER-2 /neu es un factor pronóstico en el análisis univariado, pero no en el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Más tarde, Hsu et al.
[24] empleó la nueva norma, pero no dieron ningún resultado positivo. Del mismo modo, Begnami et al.
[22] también encontrado amplificación de HER-2 /neu ser un factor pronóstico independiente en el análisis de log-rank univariado pero no de riesgos proporcionales de Cox model.Table opinión 4 Literatura sobre el pronóstico de HER -2 sobreexpresión o amplificación en el cáncer gástrico
referencia
N (total de análisis /supervivencia)
% de HER-2 /neu + definición
factor pronóstico

univariante análisis /asociación
El análisis multivariado
[12]
131/131
12.2 (FISH +)
Sí /No
dos grupos realizaron
[15]
182/182
15.9 (IHC 2+ o 3+): perfil Sí /No
dos grupos
Kim MA (2007) [18]
248/96
7,7 (FISH +)
Sí /tipo intestinal, I etapa
No realizado
[13]
463/256
9,3 (FISH +)
Sí /tipo expansivo
No realizado
[21]
1414/582 (sección), 598/255 (TMA)
12.3 (sección), 17 (TMA) (IHC 2+ o 3+)
Sí /diferenciación (W + M)
No (sección) /Sí (TMA)
[22]
221/221
15 (FISH +)
Sí /No
dos grupos realizaron
[23]
217/217 página 11 (IHC 3+)
Sí /dos grupos y tipo intestinal
No hace
[24]
1036/1036
6.1 (IHC3 + o + IHC2 y FISH +)
Sin
n sobre Fish: fluorescencia in situ
hibridación; IHC: inmunohistoquímica; M: moderadamente diferenciado; TMA: microarrays de tejidos; W:.. Bien diferenciados fotos: por el contrario, Liu et al
[23] demostraron que la sobreexpresión de HER-2 predice un mal pronóstico en pacientes con cáncer gástrico, pero los autores definen como IHC 3+ sobreexpresión y abandonados IHC 2 + en su análisis estadístico. Vale la pena mencionar es que Barros-Silva et al.
[13], MA Kim et al.
[18] y KC Kim et al.
[21] todo llegó a una conclusión positiva en su análisis de subgrupos , especialmente para el estudio de MC Kim. Ellos hicieron un análisis de subgrupos OS en el cáncer gástrico diferenciada (bien y moderadamente diferenciado) con la muestra más grande hasta la fecha (1.414 pacientes) y que se encuentra en el modelo de Cox que Her-2 /neu fue un factor pronóstico, que tal vez nos dio una nueva perspectiva para mirar Her-2 /neu en el cáncer gástrico. En un momento de la terapia dirigida, cómo identificar el objetivo correcto y administrar el medicamento correcto para los pacientes adecuados es un gran desafío para los médicos y pacientes. El juicio ToGA llevó a la conclusión de que el trastuzumab se debe utilizar para tratar a pacientes con Her-2 /neu sobreexpresión, pero de acuerdo con los datos anteriores y analiza, nos preguntamos si más grandes estudios se deben hacer para refinar los pacientes adecuados para el uso de trastuzumab, un fármaco que es demasiado caro para cada paciente para proporcionar en china. Francia el limitación de este estudio fue el uso de matrices de microscopía que limita la evaluación de HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación a porciones muy pequeñas del tumor . Aunque Marx et al
. [30] llegó a la conclusión de que HER-2 amplificación fue altamente homogénea en el cáncer gástrico, e incluso toda una sección de tejido no se puede garantizar para contener todo el HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación, es un hecho que la heterogeneidad intratumoral para ELLA -2 /neu sobreexpresión /amplificación se encontró que era más frecuente en el cáncer gástrico que en el cáncer de mama. Por lo tanto, nuestro estudio puede subestimar la positividad general de HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación en el cáncer gástrico.
Conclusiones
conclud que HER-2 /neu sobreexpresión /amplificación estuvo presente en el 11,89% de los pacientes chinos con gástrica cáncer, y no es un factor pronóstico independiente para los pacientes con cáncer gástrico resección curativa
abreviaciones
FISH:.
hibridación fluorescente in situ
H & E:
hematoxilina y eosina
HER:
epidérmico humano del receptor del factor de crecimiento
IHC:
inmunohistoquímica

TMA: microarrays de tejidos
TNM:
tumor-nódulo-metástasis
OMS:.
Organización Mundial de la Salud
Declaraciones
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por una subvención del proyecto patrocinado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81071667) y una subvención del proyecto patrocinado por la Ciencia y tecnología de la Comisión de la municipalidad de Shanghai (No.09DZ1950100). Se agradece al Dr. Wang Lei por su asistencia técnica.
Los autores originales presentados archivos de imágenes
A continuación se presentan los enlaces a los archivos de los autores presentados original para imágenes. 'archivo original para la figura 1 12957_2012_1232_MOESM2_ESM.pdf autores 12957_2012_1232_MOESM1_ESM.pdf Autores archivo original para la figura 2 Conflicto de intereses México La autores declaran que no tienen intereses en competencia.
contribuciones de los autores
FZ llevó a cabo el experimento y adquisición de datos, y redactó el manuscrito. NL ayudó con el experimento y adquisición de datos. WJ ayudó con la literatura de investigación. ZH y LX participaron en la recogida de las muestras. QW ayudó con la escritura, la discusión y la edición del manuscrito. LW diseñó el estudio, y leído y revisado el manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

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