Prognose betekenis van HER-2 /neu overexpressie /amplificatie Chinese patiënten met curatief gereseceerd maagkanker na ToGA klinische proef

Prognose betekenis van HER-2 /neu-overexpressie /versterking in Chinese patiënten met een curatief gereseceerd maagkanker na de ToGA klinische proef
Abstracte achtergrond
HER-2 /neu-gerichte therapie is met succes gebruikt in geavanceerde maag kanker, maar de rol van HER-2 /neu in de prognose van maagkanker is nog niet duidelijk. In dit onderzoek onderzochten we het verband tussen HER-2 /neu expressie en amplificatie en hun associatie met kliniek uitkomsten bij patiënten met curatief gereseceerd maagkanker
Methods
Wij geconstrueerd tissue microarray regels met >. 70% maagkanker weefsel en gekoppeld aangrenzend normaal maagweefsel voor 227 patiënten. Expressie van het HER-2 /neu-eiwit in deze monsters werd geanalyseerd met behulp van immunohistochemische kleuring. Amplificatie van HER-2 /neu werd geanalyseerd op dezelfde monsters met fluorescentie in situ hybridisatie
. Gegevens over clinicopathologische kenmerken en relevante prognostische factoren bij deze patiënten werden geanalyseerd.
Results Website van 227 maagkanker monsters, 11,89% was positief voor HER-2 /neu overexpressie /amplificatie volgens de nieuwe scoresysteem. HER-2 /neu overexpressie /amplificatie was nauw gecorreleerd met het type Lauren, mate van differentiatie, tumorgrootte en lymfeklier. HER-2 /neu overexpressie /amplificatie voorspelde slechte overleving in univariate analyse, maar niet in een Cox proportional hazards model.
Conclusie
HER-2 /neu overexpressie /amplificatie geen onafhankelijke voorspeller van overleving bij patiënten met curatief gereseceerd maagkanker.
Sleutelwoorden Vissen van maagkanker HER-2 /neu IHC Prognose Achtergrond
Hoewel de incidentie van maagkanker wereldwijd afneemt, is het relatief snel in China met 420.000 nieuw gediagnosticeerde patiënten per jaar. Het sterftecijfer van maagkanker in China staat op de derde van alle sterfgevallen door kanker, met 320.000 patiënten voor de periode 2004 tot 2005 [1]. Hoewel er grote verbetering in de vroege diagnose van maagkanker, in combinatie met de recente voortgang van chirurgische technieken en volledig gebruik van chemotherapie en radiotherapie is de 5-jaars overleving maagkanker blijft zo laag als 20% tot 30% [ ,,,0],2].
Gerichte therapie is een nieuwe trend in kankerbehandeling totale overleving bij patiënten met kanker te verbeteren. Met betrekking tot maagkanker, moleculair gerichte therapie ook het verkrijgen van de status. Antiangiogene therapie en anti-epidermale groeifactorreceptor therapie hebben zich ontwikkeld tot een nieuwe hoop [3], vooral de anti-HER-2 geneesmiddel, trastuzumab. Volgens de ToGA klinische studie rapporteerde in 2010 [4], patiënten met HER-2 /neu overexpressie chemotherapie en trastuzumab een significant langere mediane overleving van 13,8 maanden zonder verdere nadelige bijwerkingen. Shitara et al
. ook gemeld dat patiënten die HER-2-positieve met gevorderde maagkanker waren hadden een betere prognose dan patiënten die voor HER-2 negatief waren bij behandeling met trastuzumab [5]. Al deze geven aan dat het HER-2 /neu-gerichte therapie grote mogelijkheden in het verbeteren van de behandeling van maagkanker.
Oncogeen HER-2 /neu was oorspronkelijk ontdekt in chemisch geïnduceerde rat neuroglioblastomas [6] en bevindt zich op chromosoom 17q21 en codeert voor een transmembraan glycoproteïne van 185kD. Het eiwit bestaat uit een extracellulair ligand-bindend domein van 653 aminozuren, een membraan-overspannende regio 654 tot 675 aminozuren en een cytoplasmatisch eiwit tyrosine kinase domein van 675 tot 1255 aminozuren. Het is een van de leden van de humane epidermale groeifactor receptor (HER) familie die HER-1 (epidermale groeifactorreceptor) omvat, HER-2 /neu, HER-3 en HER-4 [7]. Hiervan HER-2 /neu speelt een belangrijke rol bij normale ontwikkeling, differentiatie en apoptose van de cel. Gen amplificatie en overexpressie van HER-2 /neu gerapporteerd in vele soorten kanker, met inbegrip van de eierstok [8], long [9] en prostaatkanker [10], naast de borst [11]. Zo is aangetoond dat HER-2 /neu overexpressie werd waargenomen in ongeveer 10% tot 34% van invasieve borstkanker en is geassocieerd met een slechte prognose. Hoewel HER-2 /neu wordt beschouwd als een onafhankelijke prognostische factor voor borstkanker, de prognostische rol bij maagkanker is nog steeds controversieel omdat een aantal studies tegenstrijdige resultaten [12-16] hebben gegenereerd. Belgique Om de associatie tussen de status van beoordelen Haar -2 /neu en prognose van Chinese patiënten met maagkanker, voerden we een (we denken "het" beter is, betekent dit onderzoek) onderzoek om zowel expressie en amplificatie van Her-2 /neu in tumoren van curatief gereseceerd maagkanker onderzocht en gecorreleerd deze metingen aan de clinicopathologische en prognostische uitkomsten van de patiënten.
methoden
patiënten en clinicopathologische informatie verzamelen
Een totaal van 227 patiënten met maagkanker van de pathologie archieven van de Yangzhong People's Hospital werden opgenomen in deze studie tussen 2002 en 2004. Alle patiënten (behalve die geclassificeerd als T1N0M0) had curatieve operatie ondergaan en kreeg een soortgelijke adjuvante behandeling met chemotherapie (5-fluorouracil en cisplatine). Clinicopathologische variabelen zoals leeftijd, geslacht, soort histologische en pathologisch stadium werden verzameld door de herziening van de medische grafieken en pathologie verslagen. Van deze patiënten, 157 mannen en 70 vrouwen waren, met een leeftijd tussen de 24 en 79 jaar oud (mediaan 60 jaar oud). Tumor locaties opgenomen 28 antrum, 50 corpus en 149 cardia. De patiënten werden gevolgd vanaf de datum van de operatie tot aan de dood, of gecensureerd op 31 december 2008, wat resulteerde in een follow-up periode van 1-108 maanden (mediaan 64 maanden). De studie werd goedgekeurd door onze Institutional Ethnic Comité (equivalent aan een institutionele Review Board). Aangezien dit een retrospectieve studie was het gebruik van archief weefselmonsters, de Institutionele Etnische commissie afgezien van de noodzaak van een schriftelijke toestemming microarray bouw
Tissue
Kortom, H &.; -E gekleurde coupes werden gemaakt van primaire tumor blokken twee representatieve tumor regio en aangrenzende normale gastrische weefsels te bepalen. Representatieve tumor gebieden werden gedefinieerd als tumor vaste gebieden die meer dan 75% kankercellen zonder necrose. Normale gastrische weefsels werden willekeurig geselecteerd naast een tumor met een afstand van meer dan 5 cm, het vermijden van bloeden gebieden. Tumor typen en sortering werden uitgevoerd volgens Lauren en de World Health Organization (WHO) criteria. Alle patiënten met maagkanker werden opgevoerd met behulp van de zevende editie van de International Union Against Cancer Tumor-Node-metastase (TNM) staging-systeem. Weefsel cilinders (1,5 mm diameter) werden vervolgens geponst uit de gedefinieerde gebieden van het blok met een tissue microarrayprinter (Gentury, IL, USA) en in paraffineblokken ontvanger gebracht. Twee sets van drie in paraffine ingebed weefsel microarray (TMA) blokken werden gemaakt. Delen van de resulterende TMA blokken werden overgebracht naar glazen objectglaasjes. Er waren een totaal van twee sets van de TMA, met daarin 227 tumorweefsel vlekken en 135 aangrenzend normaal maag weefsel vlekken elk, beschikbaar voor deze studie (samenwerking met Shanghai Biochip, Shanghai, China).
Immunohistochemie
Immunohistochemie (IHC) kleuring HER-2 /neu werd uitgevoerd op secties TMA. Formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde plakjes werden van was ontdaan in xyleen en gerehydrateerd met gegradeerde alcohol. Endogene peroxidase activiteit werd afgeschrikt met 3% waterstofperoxide, waarna de sectie werd gewassen in water en het antigeen opgehaald en in citraatbuffer. De secties werden gewassen met fosfaatgebufferde zoutoplossing, pH 7,2. Het primaire monoklonale muizenantilichaam tegen menselijk HER-2 /neu-eiwit (MAB-0198, Maxin Biotech, Fujian, China) werd gedurende 1 uur in de incubator bij 37 ° C. Anti-HER-2 antilichaam (Dako REAL, En Vison, HRP Konijn /muis, Dako, Carpinteria, CA, USA) werd vervolgens toegepast. Diaminobenzidine werd gebruikt als een chromogeen.
Fluorescentie in situ hybridisatie

Fluorescentie in hybridisatie (FISH) analyse situ
werd aangebracht op de secties. Amplificatie van het HER
-2
-gen werd bepaald door FISH met een Vysis dual-color, dual-fusion translocatie probe set gekocht van Abbott Molecular Inc. (Desplaines, IL, USA). In het kort werden ontdaan van paraffine secties, gedehydrateerd en vervolgens geïncubeerd in 30% natriumbisulfaat gedurende 20 minuten bij 45 ° C. Na gewassen in 2 x SSC natriumcitraat-zoutzuur buffer oplossing}, werden objectglaasjes behandeld met proteinase K bij 37 ° C gedurende 25 minuten. Daarna werd hybridisatie overnacht bij 42 ° C door post-hybridisatie wassingen in denaturatie oplossing uitgevoerd in een vochtige kamer, gevolgd en 0,1% NP-40 met 2 x SCC Natriumcitraat-Zoutzuur Bufferoplossing} bij kamertemperatuur. Tenslotte werden objectglaasjes gewassen en tegengekleurd met 0,2 umol /L 4'-6-diamidino-2-fenylindol en onderzocht onder een confocale laser scanning microscoop LSM 510 (Carl-Zeiss, Jena, Duitsland).
Scoring van immunohistochemie en fluorescentie in situ
hybridisatie
HER-2 immunokleuring werd gescoord met behulp van de volgende scoresysteem van Hofmann in de toGA klinische proef aangenomen: score 0, geen membraan vlekken of < 10% van de cellen gekleurd; 1+, zwakke /nauwelijks waarneembare membraanreactiviteit in 10% van de cellen of hoger of reactiviteit slechts in een deel van het celmembraan; 2+, zwakke tot matige volledige of basolaterale membraanreactiviteit in 10% van de tumorcellen of hoger; en 3+, sterke volledige of basolaterale membraanreactiviteit in 10% van de tumorcellen of hoger. Scores van 0 en 1+ werden als negatief beschouwd voor HER-2 /neu overexpressie en scores 3+ werden als positief beschouwd. Scores van 2+ werden beschouwd overexpressie als FISH bevestigd versterking [4, 17]. Genamplificatie werd gedefinieerd als kanker celkernen vertoont een verhouding van HER-2 /neu tot CEP17 (centromere probe 17) ≥2, of wanneer een HER-2 /neu-signaal cluster waargenomen.
Al monsters op de TMA coupes van maagkanker werden beoordeeld door twee pathologen onafhankelijk scores van IHC te bepalen. Voor dissonante adviezen, de monsters werden opnieuw onderzocht door de twee pathologen om een ​​consensus te score te behalen.
Statistische analyse
Categorische gegevens werden geanalyseerd met behulp van χ
2 &statistieken. De kans op overleving met verschillende subgroepen werd berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode en statistische significantie werd geanalyseerd met behulp van de log-rank test. Multivariate analyse werd uitgevoerd met behulp van de Cox proportionele risico model met correctie voor covariaten primaire voorspellende indicatoren die onafhankelijk werden geassocieerd met overleven te identificeren uitgevoerd. Alle statistieken waren dubbelzijdig, op een aanzienlijk niveau van P Restaurant < 0,05, met behulp van de SPSS statistische software pakket voor Windows (release 13.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA)
Resultaten <. br> HER-2 /neu status van eiwitexpressie en clinicopathologische variabelen in 227 gevallen van maagcarcinoom
HER-2 /neu eiwitexpressie in maagkanker weefsels werd bepaald door IHC voor 227 patiënten. Zoals getoond in figuur 1, de immunokleuring openbaarde dat expressie was alleen detecteerbaar in de celmembranen van de tumorcellen, maar niet in de aangrenzende normale maagepitheelcellen. Van deze 227 tumoren, 189 gevallen (83,41%) scoorden 0; 4 gevallen (1,75%) scoorden 1+; 11 gevallen (4,80%) scoorden 2+; en 23 gevallen (10,04%) scoorden 3+. Onder de 11 gevallen van 2+, 4 gevallen (36,4%) waren positief voor versterking. Daarom, 27 gevallen (11,89%) hadden HER-2 /neu overexpressie. De correlatie tussen HER-2 /neu eiwitexpressie niveaus clinicopathologische variabelen zijn samengevat in Tabel 1. In vergelijking met tumoren zonder overexpressie, tumoren van maagkanker met HER-2 /neu overexpressie vertoonden voornamelijk goed tot matig gedifferentieerde histologie van de WHO classificatie ( P Restaurant < 0,05) en een intestinale het type histologie door Lauren classificatie (P Restaurant < 0,05). HER-2 /neu overexpressie werd ook geassocieerd met tumorgrootte en lymfeklier (P
< 0,05). Er zijn echter geen verschillen in de expressie levels door leeftijd, geslacht, locatie tumor, invasie diepte, TNM stadium, schip invasie of Borrmann type werden gevonden voor alle (P Restaurant > 0,05). Figuur 1 Immunohistochemische kleuring voor HER-2 /neu expressie in tumormonsters van patiënten met maagkanker. (A) membraan kleuring in epitheel normale gastrische voor HER-2 /neu (0+). (B) Faint membraan kleuring in > 10% tumorcellen (1+). (C) Matige volledige membraan kleuring in > 10% tumorcellen (2+). (D) Sterke volledige membranen kleuring in > 10% tumorcellen (3+). (H & E, originele vergroting, × 4, × 40)
Tabel 1 Vergelijking van klinisch-pathologische kenmerken volgens HER-2-overexpressie /amplificatie
clinicopathologische functies
HER-2-overexpressie /versterking <. br>
HER-2 /neupositive (n = 27)
HER-2 /neunegative (n = 200)
P
Leeftijd
0,151 Restaurant < 65 jaar
18
96
≥65 jaar
9
104
Sex
0,765
mannelijke
18
139
vrouwelijke
9
61
Lauren
0.001
intestinale
26
118
diffuse
0
49
gemengde
1
33
WHO-classificatie
0.001
w /D
9
24
M /D
16
97
P /D 2
79
tumorgrootte
0,002
≥5 cm
18
72 Restaurant < 5 cm
9
128
Tumor locatie
0,258
cardia
21
128
corpus
5
45
antrum 1
27
Invasion diepte
0,322
T1 1
19
T2 verhuur 4
32
T3
22
149
Lymfeklier
0,022
aanwezig
20
118
afwezig
7
82
TNM stadium
0.320
I
3
43
II
6
52
III
18
105
Vessel invasie
0,241
aanwezig verhuur 4
16
afwezig
23
184
Borrmann
0,133
I
4
26
II
17
102
III
6
64
IV
0
8
M /D: matig gedifferentieerd; P /D: slecht gedifferentieerd; B /D: goed gedifferentieerd
WHO. World Health Organization
HER-2 /neu amplificatie status 227 gevallen van maagcarcinoom
In de FISH analyse genamplificatie werd gedetecteerd in alle tumormonsters (Figuur 2 ). Wanneer de resultaten van FISH en IHC werden vergeleken (tabel 2), heeft IHC 0+ of 1+ monsters niet amplificatie (0%) vertonen, terwijl 23 tumoren met 3+ immunokleuring alle vertoonden amplificatie (100%). Niettemin, een van de 11 tumoren met 2+ immunokleuring, toonde alleen amplificatie (36,37%). Er waren 27 gevallen (11,89%) van HER-2 /neu amplificatie in dezelfde tumoren die overexpressie had. Figuur 2 Fluorescentie in situ hybridisatie van HER-2 /neu amplificatie (oorspronkelijke vergroting, × 60).
Tabel 2 Correlatie tussen overexpressie en versterking voor HER-2 /neu
FISH
IHC
0 n = 189
1+ n = 4

2+ n = 11
3+ n = 23
Totaal n = 227 vakantie-verhuur No amplification
189
4
7
0
227
Amplification
0
0
4
23
27
Amplification rate (%)
0
0
36.40
100
11,89
FISH: fluorescentie in situ
hybridisatie; IHC. Immunohistochemie
Survival analyse
Survival analyse werd uitgevoerd op deze 227 patiënten. Patiënten met tumoren met HER-2 /neu-overexpressie /amplificatie toonde lagere 5-jaarsoverleving dan die zonder (27,3% versus 42,8%, P Restaurant < 0,05). In onze univariate analyse Lauren indeling, onderscheiden histologie, tumorgrootte (≥5 cm), invasie diepte lymfekliermetastase, TNM, schip invasie en HER-2 /neu overexpressie /amplificatie werden allemaal geassocieerd met slechte overleving (P
< 0,05) (tabel 3). Een laatste multivariate Cox proportionele hazards model geïdentificeerd Lauren indeling, vat invasie, TNM stadium en grootte van de tumor (≥ 5 cm) te zijn waarop prognostisch belang (P Restaurant < 0,05); echter, HER-2 /neu-overexpressie /versterking was geen onafhankelijke voorspellende factor bij dit model (tabel 3) .table 3 Univariate en multivariate overall survival analyse voor 227 patiënten met maagkanker
Variabelen
Univariate

Multivariate
5-jaarsoverleving
P
Hazard ratio
P
Age
0,773
≥65 jaar
39,3 Restaurant < 65 jaar
41,9
Sex
0.230
mannelijke
43,3
vrouwelijke
34,3
Lauren
< 0,001
0.006
intestinale
48,6 1
diffuse
18,4
1.467
gemengde
38,2
1.201
WHO-classificatie
0.001
0,003
w /D
63,6
M /D
45,1
P /D
24,7
tumorgrootte
0.001
≥5 cm
21,1
1.395
0.005 Restaurant < 5 cm
53,9 1
Tumor locatie
0,368
0,647
cardia
40.3
corpus
35,9
antrum
50,0
Invasion diepte Restaurant < 0,001
0,604
T1
85,0
T2
66,7
T3
29,8
Lymfeklier Restaurant < 0,001 Restaurant < 0,001
presenteren
25,4
afwezig
64,0
TNM stadium
0.007
< 0,001
I
76,1 1
II
51,7
1.364
III
22,0
1,571
Vessel invasie
0.001
0,016
presenteren
15,0
1,916
afwezig
43,0 1
Borrmann
0,471
0,221
I
73,3
II
39,5
III
32,9
IV
0
HER-2 overexpressie
0,351
positieve
27,3
0,031
negatief
42,8
M /D: matig gedifferentieerd; P /D: slecht gedifferentieerd; W /D:. Goed gedifferentieerd
Discussie
Sinds de publicatie van de ToGA studie, de standaard voor HER-2 /neu overexpressie is veranderd van IHC 2+ of 3+ aan IHC 3+ of IHC 2+ met versterking Dit betekent dat de conclusies eerder bereikt in de literatuur opnieuw moeten worden beoordeeld en anders kan volgens de nieuwe criteria. In ons onderzoek onderzochten we HER-2 /neu overexpressie en amplificatie in 227 curatief weggesneden maagkanker met de nieuwe criteria. We voerden IHC en FISH op alle monsters en vond dat alle gevallen van 3+ toonde versterking, 4 van de 11 gevallen van 2+ toonde versterking, maar alle gevallen van 0+ en 1+ vertoonden geen versterking. Omdat er geen versterking in IHC 0+ en 1+, de gevallen van tumoren met HER-2 /neu amplificatie is gelijk aan de gevallen van tumoren met overexpressie in het huidige onderzoek.
In de literatuur zijn er tegenstrijdige berichten over de correlatie tussen IHC en amplificatie. Bijvoorbeeld Kim et al.
[18] gemeld dat (4%) van de 101 gevallen scoorde 1+ amplificatie waren gemeten door FISH, maar Bang et al.
[4] gemeld in de ToGA multicenter studie die de aandeel van IHC 0/1 + monsters positief getest door FISH bij 594 patiënten was 23%. In ons onderzoek hebben we niet vinden eventuele versterking teken IHC 0/1 +. We denken dat dit verschil houdt waarschijnlijk verband met steekproeven en etnische groepen in de gerapporteerde studies, maar ook andere mechanismen kunnen ook bijdragen aan de discrepantie, zoals polysomie 17 chromosoom, veranderde lengte in de 5'-ongetranslateerde regio van mRNA van HER-2 /neu, een aantal post-transcriptionele gebeurtenissen, of het HER-2 /neu valse positiviteit van de tumoren [19, 20].
In ons onderzoek de snelheid van HER-2 /neu overexpressie /amplificatie was 11,89%, die daalde binnen het traject van 9,3% tot 22,6% [12, 13, 15, 18, 21-23] gemeld na 2005 met de oude scoresysteem. Het was ook in het gebied van 6% tot 12% van de Hsu et al
. met het nieuwe scoresysteem [24]; Deze auteurs waren de eersten die de nieuwe scoresysteem gebruikt in een grootschalig experiment met een aantal gerapporteerde 6,1% voor HER-2 /neu overexpressie. De auteurs danken hun waargenomen lage positiviteit aan de nieuwe criteria en een aantal andere redenen, zoals geografische variaties, tumor heterogeniteit, de tewerkstelling van verschillende antilichamen, en inter-observer variatie. . Men moet echter belangrijke reden worden voor de variatie in de overexpressie, wat Chung et al
[25] in het screeningsprogramma de ToGA: HER-2 positiviteit verschilden tumor locaties en voor Zo prijzen waren hoger in de gastro-oesofageale overgang dan in maagkanker en hoger in de darm dan in de diffuse of gemengde kanker. In de patiëntengroep onderzocht door Hsu et al.
, 16,4% van de patiënten had een tumor van de gastro-oesofageale overgang en 79,8% patiënten maagkanker, maar 50,2% had de intestinale type en 49,8% een gemengd en diffuus type waarvan wij denken dat was de directe aanleiding voor zijn lage positiviteit tarief van 6,1%. De situatie was het tegenovergestelde van Hofman et al.
[17], die 71,5% van de patiënten met intestinale type en 28,5% met gemengde en diffuus soort, namelijk een gecombineerde HER-2 /neu positiviteit tarief van 13,6%. We hadden een relatief groter deel van de patiënten met gastro-oesofageale overgang en intestinale soort kanker in onze patiëntengroepen; We hadden dus een relatief groter deel van HER-2 positiviteit.
In ons onderzoek bleek dat HER-2 /neu overexpressie /amplificatie werd geassocieerd met type Lauren, WHO histologische graad, tumorgrootte en lymfeklier. Voor de associatie van de HER-2 /neu-overexpressie /amplificatie met klinische en pathologische bevindingen, de meeste eerdere studies rapporteerde een hogere HER-2 /neu-overexpressie /versterking in de darmen dan in diffuse kankers. Bijvoorbeeld, zowel Tanner et al
. [12] en Barros-Silva et al
. [13] heeft vergelijkbare bevindingen. De ToGA [4] studie verder de resultaten door het screenen van een veel grotere steekproef bevestigd. Tot op heden is het niet duidelijk waarom HER-2 /neu is zo nauw verbonden met darmkanker, maar een groot aantal moleculaire verschillen door kanker histologie gemeld. Zo werd E-cadherine gemeld overwegend beperkt tot de diffuse kanker [26, 27]. Darmkanker is meestal goed gedifferentieerd, maar diffuse kanker is slecht gedifferentieerde, wat betekent dat overexpressie /amplificatie van HER-2 /neu zijn in overeenstemming met de WHO indeling en Lauren classificatie. Yonemura et al.
[28] gemeld dat overexpressie van HER-2 /neu is gerelateerd aan tumorgrootte invasie diepte, lymfeklier en TNM, terwijl Mizutani et al.
[29] vonden dat overexpressie van HER-2 /neu gepaard met invasie diepte en levermetastasen maar niet met lymfeklier. Wij geloven dat de belangrijkste reden voor verschillen kan het gebruik van verschillende standaarden inschrijven patiënten naast selectie van weefselmonsters en de criteria voor IHC scoren.
Om het effect van het opvoeren factor prognose analyse minimaliseren, gebruikten we patiënten met curatief gereseceerd maagkanker. In onze univariate analyse overexpressie of amplificatie van HER-2 /neu is een prognostische factor zijn de statistische resultaat dergelijke associatie werd niet in multivariate Cox proportional hazards model met instelling van leeftijd en geslacht. In een samenvatting van de gerapporteerde studies over HER-2 /neu prognose na 2005, zoals weergegeven in tabel 4, Park et al.
[15] ook gebruikt bij patiënten met curatief gereseceerd maagkanker en nam de oude standaard en kwam tot dezelfde conclusie de onze na soortgelijke analyses, waarin zij gevonden HER-2 /neu tot een prognostische factor in de univariate analyse, maar niet in het Cox proportional hazards model. Later, Hsu et al.
[24] in dienst van de nieuwe standaard, maar geen enkele positieve resultaten op. Ook Begnami et al.
[22] vond ook HER-2 /neu amplificatie een onafhankelijke prognostische factor in univariate log-rank analyse, maar niet in een Cox proportionele risico model.Table 4 Literatuur review over de prognose van de HER -2 overexpressie of amplificatie bij maagkanker
Reference
N (totaal /survival analyse)
% HER-2 /neu + definitie
voorspellende factor

Univariate analyse /vereniging
Multivariate analyse Gids [12]
131/131
12.2 (FISH +)
Ja /twee groepen
Niet uitgevoerd
[15]
182/182
15,9 (IHC 2+ of 3+)
Ja /twee groepen verhuur No
Kim MA (2007) [18]
248/96
7,7 (FISH +)
Ja /Intestinale type I stadium
Niet uitgevoerd
[13]
463/256
9.3 (FISH +)
Ja /Uitgestrekte soort
Niet gedaan
[21]
1414/582 (sectie), 598/255 (TMA)
12,3 (gedeelte), 17 (TMA) (IHC 2+ of 3+)
Ja /differentiatie (w + M) verhuur No (sectie) /Ja (TMA)
[22]
221/221
15 (FISH +)
Ja /twee groepen
Niet uitgevoerd
[23]
217/217
11 (IHC 3+)
Ja /twee groepen en intestinale soort
Niet uitgevoerd
[24]
1036/1036
6.1 (IHC3 + of IHC2 + en FISH +) verhuur No verhuur No
FISH: fluorescentie in situ
hybridisatie; IHC: immunohistochemie; M: matig gedifferentieerd; TMA: tissue microarray; W:.. Goed gedifferentieerd
daarentegen, Liu et al
[23] is gebleken dat de overexpressie van HER-2 voorspelde slechte prognose bij patiënten met maagkanker, maar de auteurs omschreven IHC 3+ als overexpressie en verwaarloosd IHC 2+ in hun statistische analyse. Een vermelding waard was dat Barros-Silva et al.
[13], MA Kim et al.
[18] en KC Kim et al.
[21] bereikten allen een positieve conclusie in hun subgroepanalyse , vooral voor het onderzoek van Kim MC. Ze hadden een subgroep OS analyse gedifferentieerde maagkanker (goed en matig gedifferentieerde) met de grootste bemonstering bijgewerkt (1414 patiënten) en in het Cox model Her-2 /neu overexpressie was een prognostische factor, die misschien gaf ons nieuw perspectief om te kijken naar Her-2 /neu overexpressie bij maagkanker. In een tijd van gerichte therapie, hoe u de juiste doelgroep te identificeren en beheren van de juiste geneesmiddel voor de juiste patiënt is een grote uitdaging voor zowel artsen als patiënten. De ToGA proef leidde tot de conclusie dat trastuzumab worden toegepast bij Her-2 /neu overexpressie behandelen, maar volgens de bovenstaande gegevens en analyses wij ons af of verdere grote studies moet worden gedaan om de juiste patiënten verfijnen voor het gebruik van trastuzumab, een medicijn dat is te duur voor elke patiënt veroorloven in China. Ondernemingen de beperking van dit onderzoek was het gebruik van microscopie arrays die de beoordeling van HER-2 /neu overexpressie /amplificatie zeer kleine porties van de tumor beperkt . Hoewel Marx et al
. [30] tot de conclusie dat HER-2 amplificatie was zeer homogeen van maagkanker en zelfs een deel gehele weefsel kan niet worden gegarandeerd dat alle HER-2 /neu overexpressie /amplificatie bevatten, is het een feit dat intratumorale heterogeniteit voor HAAR -2 /neu overexpressie /amplificatie werd vaker gevonden bij maagkanker te zijn dan bij borstkanker. Aldus kan deze studie de totale positiviteit van HER-2 /neu overexpressie /amplificatie bij maagkanker onderschatten.
Conclusies
We conclud dat HER-2 /neu overexpressie /amplificatie aanwezig was 11,89% van de Chinese patiënten met maag kanker, en is geen onafhankelijke voorspellende factor voor patiënten met een curatief gereseceerd maagkanker
Afkortingen
FISH:.
Fluorescentie in situ hybridisatie
H & E:
hematoxyline en eosine
HER:
humane epidermale groeifactor receptor
IHC:
Immunohistochemie

TMA:
tissue microarray
TNM:
Tumor-Node-Metastase
WHO:.
World Health Organization
verklaringen
Dankwoord
Dit werk werd ondersteund door een subsidie ​​van het Project Gesponsord door National Natural Science Foundation of China (nr 81071667) en een subsidie ​​van de Project Gesponsord door Wetenschap en technologie Commissie van Shanghai gemeente (No.09DZ1950100). Wij danken Dr Lei Wang voor zijn technische bijstand.
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12957_2012_1232_MOESM2_ESM.pdf Authors' 12957_2012_1232_MOESM1_ESM.pdf Auteurs originele bestand voor figuur 2 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen. Bijdragen
Authors '
FZ voerde het experiment en data-acquisitie en de opstellers van het manuscript. NL hielpen met het experiment en data-acquisitie. WJ hielpen met het literatuuronderzoek. ZH en LX deelgenomen aan het verzamelen van de monsters. QW geholpen met het schrijven, discussie en het bewerken van het manuscript. LW ontwierp de studie, en te lezen en een herziening van de manuscript. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Preoperatieve multidetector-row computertomografie scan enscenering voor lymfatische maagkanker verspreiding
• De associatie tussen de duur van fluoropyrimidine gebaseerde adjuvante chemotherapie en overleving in fase II of III maag cancer