Полиморфизм TGFB1 и VEGF генов и выживаемость больных раком желудка

Полиморфизм TGFB1
и VEGF
гены и выживаемость больных раком желудка
Аннотация
Справочная информация
Некоторые TGFB1
и VEGF
полиморфизмов, как полагают, быть функциональным. Учитывая, что эти гены участвуют в росте и прогрессии опухоли, включая ангиогенез, распространения и инвазивности, мы предположили, что эти полиморфизмы будут связаны с выживаемостью у больных раком желудка.
Методы
Мы генотипированы TGFB1
-509 C > T, T &+1869 ° с и +915 G &° с и VEGF
-1498T &° с, -634G &° с и + 936C > T в 167 больных раком желудка. С помощью метода Каплана и Мейера, лог-ранговый тестов, а также модели пропорционального риска Кокса, мы оценили ассоциации между TGFB1
и VEGF
варианты с общим, 1-го года, и цены 2-летняя выживаемость.
Результаты
Несмотря на то, что не было никаких существенных различий в общей выживаемости среди всех полиморфизмов испытуемых, у пациентов с TGFB1
+ 915CG и CC генотипов имели худшую 2-летней выживаемости (относительный риск (ОР) 3,06; 95% доверительный интервал (CI), 1.09-8.62; P = 0,034
), чем у пациентов с генотипом GG было. Кроме того, пациенты, гетерозиготные для VEGF
-634CG также был беднее 1-летняя выживаемость (скорректированный HR, 2,08; 95% ДИ 1.03-4.22, р = 0,042
), чем у пациентов с генотипом -634GG <. бр> Заключение
Наше исследование показало, что TGFB1
+ 915CG /CC и VEGF
-634CG генотипы могут быть связаны с кратковременным выживаемости больных раком желудка. Тем не менее, более крупные исследования необходимы для проверки этих выводов.
Введение
В желудочном Джанер, пациенты с теми же характеристиками клиникопатологическими и те же схемы лечения могут иметь различные клинические исходы. Хотя этап является наилучшим доступным клиническим показателем агрессии опухоли и прогноза, существуют явно важные различия даже в пределах той же стадии опухоли [1, 2]. Таким образом, было бы полезно, чтобы улучшить точность прогноза путем идентификации легко доступные молекулярные маркеры, которые предсказывают некоторые изменения в клинических исходов. В последние десятилетия многие исследования показали, что генетические изменения играют роль в развитии и прогрессировании рака [3] желудка. Среди этих молекулярных маркеров, единичные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) являются наиболее часто исследованы генетические вариации, которые могут внести свой вклад в клинические исходы пациентов [4].
Эпидемиологические и клинические исследования показали, что как TGF-β1 и VEGF может играть важную роль в онкогенеза желудка [5, 6]. Например, TGFB1
и VEGF
варианты связаны с измененными белковыми продуктами, которые могут способствовать вариациям индивидуальной восприимчивости к раку и клинические исходы [4]. Оба TGFB1
и VEGF
гены являются весьма полиморфные, как сообщается, имея 168 и 140 вариантов, соответственно, но лишь немногие из этих вариантов находятся в пределах промотора или кодирующих областей, которые могут быть потенциально функциональный HTTP: //WWW. NCBI. NLM. NIH. гов /СНП /. Из этих вариантов, несколько SNP, были описаны как важно в модуляции функций генов [7-9] и, как сообщается, участвующих в этиологии различных видов рака [10-13].
Введите TGF- 1 путь является критически участвует в развитии опухоли и прогрессии. В культурах опухолевых клеток, TGF-β1 имеет антипролиферативный эффект и может блокировать развитие опухоли в ранней стадии, в то время как он может также ускоряет инвазию и метастазирование на более поздних стадиях развития опухоли [14, 15]. Одно экспериментальное исследование показало, что TGF-β1-опосредованной активации ALK5-Smad 3 пути имеет важное значение для белок Тсс содействовать моторику и инвазивность в раковых клетках желудка [16]. Эксперименты мыши также показали, что измененная TGF-β1 была связана со скрытыми TGF-β1-связывающих белков, которые могут вызвать воспаление и опухоли [17] и что нарушена TGF-β1 путь может привести к росту опухоли путем увеличения ангиогенеза опухоли, индуцированный снижением экспрессии из тромбоспондин-1 [18]. В организме человека, TGF-β1 имели большую чувствительность, чем carcino-эмбриональный антиген в опухолевых клетках от больных раком желудка [16]. Кроме того, обе экспериментальные и клинико-патологические исследования предложили роль для семейства VEGF белков в метастазирования через лимфатическую систему и в клинических исходов в нескольких человеческих солидных опухолей, включая рак желудка [19]. В
этом исследовании мы выбрал генотипу выбранный ао (т.е. несовершеннолетний частота аллеля > 0,05) TGFB1
и VEGF
ОНП, которые либо приводят к не-синонимичных изменениям аминокислот [20] или были связаны с более низкими уровнями экспрессии этих генов [ ,,,0],8, 21], которые предполагают эти ОНП может быть функциональным. Мы предположили, что потенциально функциональные полиморфизмы в TGFB1 и VEGF будут связаны с клиническими результатами у пациентов с раком желудка. В частности, мы
оценивали связь между клиническими результатами при раке желудка, в том числе общей выживаемости, а каждый из следующих полиморфизмов: три TGFB1
ОНП, в том числе одного промотора SNP (-509 C > Т) и два экзона 1 ОНП (+869 T &° С и +915 G &° С) и три VEGF
ОНП, в том числе один промоутер SNP (-1498T &° С), один 5'-нетранслируемой области SNP (-634G &° С) и один 3'- нетранслируемой области SNP (+936 C > T)
методов
Исследуемая популяция
Этот перспективный анализ состоял из 167 пациентов с впервые диагностированным и гистологически подтвержденный рак желудка, которые находились на лечении в университете Техаса MD Anderson Cancer. Центр, Хьюстон, штат Техас в период с апреля 2003 года по июль 2008 года протокол исследования был утвержден Советом Institutional (IRB), и все пациенты дали информированное согласие с использованием IRB-утвержденную форму информированного согласия. Критерии исключения тех, кто не впервые диагностированным и те, будучи обработаны в другом месте до прихода к М. Д. Андерсона. Эти пациенты были включены в этот анализ, поскольку их сохраненные образцы крови были доступны для экстракции ДНК.
Генотипирование
геномную ДНК экстрагировали из фракции светлого слоя образца крови каждого пациента с помощью крови Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) в соответствии с инструкциями изготовителя. чистота ДНК и концентрации определяли с помощью спектрофотометрического измерения оптической плотности при 260 и 280 нм с помощью УФ-спектрофотометра. Три выбранных TGFB1
ОНП [один (-509 C > T /rs1800469) в промотор и два (+869 T &° С /rs1800470 и +915 G &° С /rs1800471) в экзоне 1] и три промотора VEGF
ОНП [один (-1498T &° с /rs833061) в промоторе, один (-634G &° с /rs2010963) в 5'-нетранслируемой области, и один (+ 936C > T /rs3025039) в 3'-нетранслируемой регион] генотипирования с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) - длина фрагмента полиморфизма метод рестрикции (RFLP). Генотипов TGFB1
ОНП были определены, как описано ранее [22], а также анализы по маршруту VEGF
ОНП также сообщалось ранее [23]. Для анализа генотипирования ПЦР-ПДРФ на основе, два младших научных сотрудников независимо друг от друга читать гель фотографии, и повторные анализы были выполнены, если они не согласны на тестируемом генотипа. Кроме того, повторные анализы проводили на случайно выбранных 10% образцов были выбраны случайным образом для выполнения повторных анализов с результатами на 100% согласные.
Результат сбора данных
Все 167 больных раком желудка были доступны дующие до данных о результатах. Общее время выживания исчисляется со дня регистрации по M.D. Андерсона на дату последнего контакта или смерти. Пациенты, которые были еще живы в последний контакт рассматривались как цензурированной событие в анализе. Возраст на момент постановки диагноза, пола и вида лечения (т.е. хирургия и химиотерапия) были использованы в качестве регрессоров в анализе. Возраст на момент постановки диагноза была разделены на две группы в зависимости от среднего возраста (≤ 57 и > 57 лет).
Статистический анализ
Двустороннее хи-квадрат и т
тесты были проведены, чтобы определить, какой-либо статистически существенные различия в распределении категориальных переменных (например, TGFB1
и
Vegf аллелей и генотипов) демографическими переменными и клиническими признаками и в средствах непрерывных переменных (например, возраст и продолжительность жизни), соответственно. Распределения генотипов были проверены на отклонение от Харди-Вайнберга (Hwe), и гаплотипы для вариантов одного и того же гена, были реконструированы в соответствии с программой фазы [9], с помощью которых вероятность каждого индивидуума, имеющего конкретную пару гаплотип была оценена, и гаплотип пара с самым высоким оценкам, вероятность была возложена на человека. хи-квадрат или глобальный тест Пирсона был использован для проверки различий выживаемости среди пациентов всеми гаплотипов. В целом были проанализированы пережитки среди трех генотипов групп каждого SNP с использованием метода Каплана-Мейера и лог-рангового был использован для проверки равенства распределения выживаемости, стратифицированных генотипов. Мы использовали многофакторный и одномерные Кокс модели пропорциональных рисков для оценки влияния каждого генотипа на выживаемость в присутствии других ковариатами. И возраст на момент постановки диагноза и интервал времени между регистрацией и датой диагноза (патологическое подтверждения заболевания) были обработаны как числовые ковариатами в модели Кокса. Для того, чтобы подтвердить предположение о пропорциональных рисков в регрессионной модели Кокса, мы добавили временную переменную-зависимой по отношению к модели, и предположение подтвердилось. Отношения риска (ч) и соответствующие доверительные интервалы 95% (ДИ) были рассчитаны с поправкой на другие ковариатами в той же модели. Совместные эффекты TGFB1
и VEGF
ОНП и их взаимодействия с курение и употребление алкоголя на риск развития рака желудка были также оценены. Все статистические тесты 2-сторонний, со значением P
0,05 считается значительным, и все были рассчитаны с использованием программного обеспечения SAS (версия 9.1; SAS Institute, Cary, NC).

Результаты Характеристика исследуемой популяции
клинические и патологические характеристики 167 пациентов, включенных в данном исследовании, приведены в таблице 1. были 114 мужчин (68,3%) и 53 женщин (31,7%), чей возраст составлял от 32 до 89 лет. С помощью регрессионного анализа Кокса взаимосвязи между общей выживаемости и клиникопатологическими характеристиками, мы обнаружили, что ни возраст, пол, этническая принадлежность, курение, ни алкоголь статуса были статистически связаны с общей выживаемости (P = 0,339
, 0,988, 0,297, 0,475, 0,809, соответственно) .table 1 Характеристики исследуемой популяции пациентов с раком желудка
Характеристики

No. больных

No. смертей

MST (месяцев) завод
P *


Всего предметов
Возраст (средний)
167
60
0,339
≤57 лет
68
27
21,2
> 57 лет
99
33
31,0
Пол
0,988
мужской
114
41
23,3
Female
53
19
28,9
Этнос
0,297
Белый
117
45
28,8
небелых †
50
15
19,1
Дым
0,475
никогда не
34
14
20,6
Ever
133
46
30,1
Алкоголь
0,809
никогда не
62
23
23,2
Ever
105
37
29,3
Расположение
0,069
Желудок
118
36
24,3
Пищевод
25
13
27,2
GEJ
24 <бр> 11
16.6
гистологии
0,356
кишечными
118
45
28,1
перстневидно
49
15
24,6
Дифференциация
0,694
Poor
96
37
21,8
Умеренная бедных
28
10
29,8
Умеренно-Well
42
13
22,6
Клиническая стадия
&л; 0,001
I + II
65
9
30,4
III + IV
101
51
22,7

&метастазы ЛТ; 0.001
да
90
49
21,2
не
77
11
34,2
Химиотерапия
&л; 0,001
да
121
54
26,3
не
46
6
10,4
хирургии
&л; 0.001
да
63
11
39,2
нет
104
49
18,4
Сокращения: MST, средняя продолжительность жизни; GEJ, гастроэзофагеальной узел.
* Хи-квадрат.
† В комплекте 13 азиатов, 16 чернокожих, 19 латиноамериканцев, и 2 индейцы.
Опухолей 118 (70,7%) пациентов находились на желудок и те из 49 (29,3%) пациентов находились в желудочно-пищеводного соединения (GEJ). Вне зависимости от локализации опухоли, все пациенты имели аденокарциномы. Из них 118 (70,7%) больных были кишечные и 49 (29,3%) перстень. Мы сгруппировали типы дифференциации на следующие три категории: бедных, умеренно бедных и умеренных хорошо, а также количество и процент этих трех групп были 96 (57,8%), 28 (16,9%) и 42 (25,3%), соответственно. У всех больных, клинико-патологические характеристики, включая локализации опухоли, гистологии и состояния дифференцировки не были значительно связаны с общей выживаемости в одномерном анализе (P = 0,069
, 0,356 и 0,694, соответственно). Клинические стадии опухоли в соответствии с (UICC) критерии Международного союза против рака распределились следующим образом: 65 (38,9%) имели стадию I + II и 101 (61,1) была стадия III + IV (Таблица 1)
Среди 167 пациентов. , 121 (72,4%) получали химиотерапию, и 63 (37,7%) получили хирургическое вмешательство; в конце периода наблюдения, умерли 60 (35,9%) пациентов. Среднее время наблюдения 18,0 ± 13,3 месяцев для пациентов, которые были еще живы, и среднее время выживания для всех пациентов составила 29,4 мес. Расширенный этап, метастазирование, химиотерапия и хирургия все были связаны с общей выживаемости (Р &
л; 0,001 для всех) (таблица 1). Например, среднее время выживаемости составила 34,2 месяцев для пациентов без метастазов и 21.2 месяцев для тех, кто с метастазами. Те, кто получал химиотерапию и хирургическое вмешательство имели больше среднее время жизни, чем те, кто этого не сделал (26,3 месяцев против 10,4 месяцев химиотерапии и 39,2 месяцев по сравнению с 18,4 месяцев для хирургии).
HWE, неравновесном сцеплении и гаплотипы TGFB1 и VEGF
Для TGFB1
, один из трех полиморфизмов (rs1800469C > T, rs1800470T &° с и rs1800471G &° с) не был в HWE (P
&л; 0.05 за rs1800469C ≫ T), что свидетельствует о возможной предвзятости выбора, но ни один из этого VEGF
полиморфизмов (rs833061T &° с, rs2010963G &° с и rs3025039C &GТ; T) отошли от HWE (P &
GТ; 0,05 для всех). Ни одна из пар TGFB1
или СЭФР
ОНП были в высокой неравновесия по сцеплению (т.е. R 2 между 0,039 и 0,541, все &ЛТ 0,08). Только четыре TGFB1
гаплотипы и пять VEGF
гаплотипы имели частоту аллеля &GТ; 0,05 (CTG, 0,570; CCG, 0,190; TCG, 0,167 и CCC, 0,063 для TGFB1
и CGC, 0,344; TCC, 0,287; ТГК, 0,192, ВКТ, 0,072 и TCT, 0,051 для VEGF
). Из-за небольшого размера выборки, мы не рассчитал diplotypes.
TGFB1 и VEGF распределения генотипов и общей выживаемости
Когда все больных раком желудка были проанализированы на общую выживаемость, никаких существенных различий не было найдено в распределении средней выживаемости время от генотипов для любого из изученных полиморфизмов. Потому что там было мало участников в незначительных гомозиготных вариантов групп, мы объединили гетерозиготных и минорных вариантные гомозиготные генотипы вместе для дополнительного анализа, предполагая доминирующую генетическую модель, но не было еще никакой связи между обнаруженными полиморфизмов и общей выживаемости (см дополнительный файл 1) , Кроме того, когда у больных раком желудка были разделены по возрасту, полу, национальности и метастатического статус, никакой разницы в распределении не по среднему времени выживания шестью ОНП был найден среди подгрупп (см дополнительный файл 1).
TGFB1 и распределения VEGF генотипов и 1-и 2-летняя выживаемость
Поскольку прогноз, как правило, бедны в запущенных случаях рака желудка, медиана выживаемости редко приближается к 1 или 2 года [2]. В настоящем исследовании, большинство случаев были стадией IV (101/167) со средним временем выживания только 16,2 месяцев (95% CI, 12.8-24.9). Таким образом, мы также рассчитывали на 1 год и 2-летние ставки выживания для пациентов с разными генотипами (см дополнительный файл 2). Общие 1-го и 2-летняя выживаемость для всех пациентов были 51,5% и 22,1%, соответственно. Несмотря на то, что не было никаких существенных различий в показателях выживаемости между большинством генотипов, у пациентов с TGFB1 +
915CG /CC генотипов было более 1 год и 2-летней выживаемости, чем те, с GG генотипом (скорректированный HR, 2.13; 95% ДИ , 0.76-6.01; P = 0,122
и скорректированный HR, 3,06; 95% ДИ 1.09-8.62; P = 0,034
, соответственно) (рисунок 1). Кроме того, пациенты, гетерозиготные для VEGF
-634CG также имели лучшую выживаемость 1 год (скорректированный HR, 2,08; 95% ДИ 1.03-4.22; P = 0,042
), чем те, с VEGF
- 634 GG генотипа. На рисунке 1 Кумулятивные функции выживания генотипов TGFB1 +915 G &° С (rs1800471) и VEGF -634G ≫. C (rs2010963)
Дальнейший анализ сочетания аллелей, генотипов и гаплотипов одного и того же гена, не обосновывают выводы из единственный анализ локус (данные не показаны), частично из-за низкого LD среди ОНП и небольшого размера исследования, которые не позволили для дальнейшего анализа стратификации.
Обсуждение
этиологии рака желудка является многофакторной, multigenetic и многоступенчатый [24, 25]. Известно, что во время канцерогенеза, TGF-β может переключаться с опухолевый супрессор к энхансер опухоли на поздних стадиях рака [26]. С двойной роли в развитии рака, есть большой интерес при анализе роли генетической изменчивости в TGFB1
в прогрессии рака и выживаемости пациентов. Например, TGFB1
-509C > полиморфизм T и rs1982073 (или rs1800470) было показано, что связано с выживанием рака молочной железы в китайской популяции [27-30] и ответ химиолучевой в 175 финских пациентов с головы и шеи плоскоклеточный рак [31], соответственно. Тем не менее, ни один TGFB1
+ 869T &° С, ни + 915G &° С полиморфизмы показали какой-либо связи с рецидивом опухоли и прогрессии опухолей мочевого пузыря без мышечной инвазивного в испанской популяции [32]. В то время как корейский исследование показало, что вариант Т генотипов TGFB1
-509C &GТ; T SNP были связаны со снижением риска развития рака легких [33], китайском исследовании 414 пациентов и 414 управления [34] сообщили, что генотипов не были связаны с общим риском развития рака желудка, но с уменьшением риска риска стадии I или II рака желудка. Однако ни в выживаемости не были представлены анализы в этих исследованиях.
Как уже отмечалось, мы не нашли никаких статистических доказательств того, чтобы поддержать существенную связь между TGFB1
полиморфизмов и общей выживаемости при раке желудка. Тем не менее, значимая связь между TGFB1 +
915 CG /CC генотипов и 2-летняя выживаемость для всех больных раком желудка предполагает, что этот TGFB1
вариант может быть ослаблена роль TGF- 1 как подавитель опухоли в ранней стадии прогрессии опухоли. Известно также, что TGF-β1 может переключаться с опухолевый супрессор к энхансер опухоли на поздней стадии рака [26]. После того, как опухоль выросла больше и стать метастатическим, в результате увеличение соматических мутаций или прибыли в копии онкогенов, возможно, перевешивает роль вариантов супрессоров в поздних стадиях опухоли, что приводит к никакой разницы в общей выживаемости пациентов с различными генотипами TGFB1 +
915 G &° с SNP. Тем не менее, это предположение должно быть подтверждено в более тщательно спланированных исследований с гораздо большим размером выборки и получения дополнительной информации о спектре мутаций в опухолях.
VEGF, как ключевой медиатор ангиогенеза, также играет важную роль в развитии раковых заболеваний. СЭФР
полиморфизмы также показано, что связано с выживанием в обоих желудка и рак толстой кишки [35, 36]. Тем не менее, результаты опубликованных исследований остаются непоследовательными, а не окончательным. В греческой желудка исследования рака пяти VEGF
полиморфизмов (-2578C ≫ A, -1154G ≫ A, -634G &° С, -460T &° С и + 936C > Т) в 312 больных [36], VEGF <бр> -2578 AA, -634 CC и + 936TT генотипы были связаны со значительно более низкой ЧСС (лучше выживаемости) для 6-летней выживаемости колоректального рака. Интересно, что другое раннее греческое исследование 100 больных раком желудка предположил, что только VEGF
-634CC /CG генотипы были связаны с уменьшением (низкой выживаемостью) 10-летняя выживаемость, по сравнению с генотипом GG [35]. Наши данные о 167 больных раком желудка показало, что VEGF
-634CC /CG носители действительно имели плохое 1-летней выживаемости, чем те, с VEGF
-634 GG генотипа. Амано и др. [37] также сообщили, что никакой значимой связи не наблюдалось между частотами VEGF
-460T &° С, + 405G &° С, и 936C &GТ; Т генотипов и 3-летней выживаемости без прогрессирования заболевания у больных раком эндометрия в японском языке исследование 105 больных раком эндометрия. Из всех этих исследований, в том числе у нас, было относительно небольшим, была ограниченная способность выполнять более мощный анализ гаплотипов на основе, что анализ одного аллеля или локуса эффекта [34].
Это первый доклад, который наши знания, с участием TGFB1
и VEGF
полиморфизмов и выживаемость у больных раком желудка в основном состоящих из кавказского населения; Тем не менее, существуют некоторые ограничения в настоящем исследовании. Хотя мы постарались собрать данные повторения этих больных, мы не могли исследовать эту конечную точку из-за отсутствия заранее определенного последующего плана. Вторым ограничением является тот факт, что мы включены только три общие TGFB1
ОНП и три
Vegf ОНП. Вполне возможно, что некоторые другие важные ОНП были пропущены или что наблюдаемые ассоциации могут быть связаны с другими полиморфизмов в LD с ОНП мы изучали. Кроме того, отсутствуют данные об уровнях белка сыворотки /плазмы были доступны для корреляционного анализа генотип-фенотип, потому что только образцы ДНК были получены из этих пациентов. Есть другие гены в дополнение к TGFB1
и VEGF
которые также играют определенную роль в росте клеток и ангиогенез, представляющие сложное взаимодействие многих активирующих и ингибирующих факторов [38]. Кроме того, хеликобактер пилори
инфекции, наличие или отсутствие которых не было сообщено в настоящем исследовании, считается причиной прогрессивного накопления генотипических изменений при раке желудка, что может привести к спорадическим раком желудка канцерогенеза [39 ]. И, наконец, размер исследования был слишком мал, чтобы иметь достаточную мощность для обнаружения небольших подголовников. Например, наш расчет после мощности предположил, что размер выборки для равного числа (п = 55) субъектов в каждом генотипе каждого SNP, мощность для обнаружения HR от 2 был &л; 0,4, но > 0,8 для HR 3,4 для последующего времени 5 лет. Таким образом, только нахождение ГРС для 2-летней выживаемости TGFB1
+ 915G &° С будет иметь достаточную мощность, что предполагает гораздо более обширное исследование было бы необходимо, чтобы эффективно проверить нашу гипотезу для эффектов общей выживаемости
. Вывод
В целом, мы обнаружили, что некоторые полиморфизмы TGFB1
и VEGF
могут быть связаны с 1- или 2-летней выживаемости больных раком желудка. Тем не менее, данное исследование является небольшим, а также различные генетические и эпигенетические события также, возможно, привело к ассоциации между TGFB1
и VEGF
полиморфизмов и желудочной прогноза рака и выживания. Таким образом, все больше и лучше разработанные исследования необходимы, чтобы преодолеть ограничения в настоящем исследовании (в частности, информацию о Helicobacter Pylori
инфекции) и еще раз подтверждают наши наблюдения.
Сокращения
TGF-β1
:
трансформирующий фактор роста бета-1



VEGF:
сосудистый эндотелиальный фактор роста


LD:
неравновесия по сцеплению


ПЦР-ПДРФ:
полимеразная цепная реакция длины фрагмента-ограничение полиморфизма


OR: отношение шансов



HR:
отношение рисков


CI:
доверительный интервал


SNP:.
полиморфизм единичного нуклеотида


декларациях
Благодарности
Данное исследование было поддержано частично национальным институтом здоровья гранты R01 ES 11740-07 и CA 131274-01 (для КЯ) и CA 16672 (для MD Anderson Cancer Center). Мы благодарим Маргарет Легких и Кэтрин Паттерсон за помощь в наборе субъектов; Li-E Ван, Zhensheng Лю, Yawei Цяо, Мин Чжао, Jianzhong Он и кейин Сюй их лабораторной помощи; и Диана Hackett и Мод Veechfor для научного редактирования
Электронный дополнительный материал
13046_2009_181_MOESM1_ESM.doc Дополнительный файл 1:. TGFB1 и VEGF распределения генотипов и общей выживаемости. Данные, представленные представляют статистический анализ распределений генотипов TGFB1 и VEGF и общей выживаемости. (DOC 69 KB) 13046_2009_181_MOESM2_ESM.doc Дополнительный файл 2: распределение генотипов TGFB1 и VEGF и 1-и 2-летняя выживаемость. Данные, представленные представляют статистический анализ распределений генотипов TGFB1 и VEGF и 1-и 2-летняя выживаемость. (DOC 66 KB) авторов оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинала, представленных файлов для изображений. Исходный файл 13046_2009_181_MOESM3_ESM.pdf авторов для фигурного 1 конкурирующими интересами
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

• Проверка нового метода, сочетающего как HER2 иммуногистохимии и HER2 двухцветными серебра гибридизация на одном…
• Доказательственная модель, основанная рассуждение для диагностики метастазов в лимфатических узлах при рак…