Banco-de-cabeceira avaliação: O intestino como órgão endócrino na revisão crítica ill

banco-a-cabeceira: O intestino como órgão endócrino no paciente crítico da arte abstracta Online em saúde, hormônios secretados a partir do tracto gastrointestinal tem um papel importante na regulação da motilidade gastrintestinal, o metabolismo da glucose e a função imunitária. Estudos recentes em doentes críticos demonstraram que a secreção de um certo número destas hormonas é anormal, o que provavelmente contribui para gastrintestinal desordenada e função metabólica. Além disso, a manipulação da secreção endógena, substituição fisiológica e tratamento supra-fisiológica (dosagem farmacológica) destas hormonas são susceptíveis de ser novos alvos terapêuticos neste grupo. Jejum concentrações de grelina são reduzidos na fase precoce da doença crítica, e a grelina exógena é uma terapia potencial que poderia ser utilizado para acelerar o esvaziamento gástrico e /ou estimular o apetite. agonistas da motilina, como a eritromicina, são drogas gastrocinéticos eficazes na gravemente doente. As concentrações de colecistoquinina e peptídeo YY são elevados, tanto no jejum e pós-prandial estados, e são susceptíveis de contribuir para retardar o esvaziamento gástrico. Por conseguinte, não é uma base racional para o uso terapêutico dos seus antagonistas. Os chamados terapias incretinas (glucagon-like peptide-1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose) de avaliação mandado no tratamento da hiperglicemia em doentes críticos. glucagon-like peptide-2 exógena (ou seus análogos) pode ser uma terapia potencial devido às suas propriedades intestinotropic.
Introdução Online em saúde, os péptidos libertados a partir do estômago e /ou intestino modulam a motilidade, secreção, absorção, mucosa crescimento e função imune do tracto gastrointestinal [1]. Esses hormônios também têm efeitos fora do trato gastrointestinal, particularmente em relação à regulação da ingestão de energia e glicemia [1]. Em pacientes criticamente enfermos, tanto a prevalência e magnitude da gastrointestinal desordenado e função metabólica são substanciais [2]. Além disso, muitas destas anormalidades são associadas com resultados pobres [3]. É agora evidente que um número de hormonas gastrointestinais mediar, ou tem o potencial de mediar, algumas das alterações funcionais que ocorrem em doentes críticos, quer através de um aumento ou diminuição da secreção. A presente revisão enfoca as anormalidades na função gastrointestinal e metabolismo da glicose que ocorrem no paciente crítico, centra-se na compreensão atual dos efeitos dos hormônios gastrointestinais na saúde e na doença crítica, e centra-se sobre as implicações do acima para a gestão e prioridades para futuras pesquisas .
motilidade gastrointestinal, em doença grave
Anormalidades na função motora gastrintestinal foram recentemente descritos, e quantificados, no criticamente doente utilizando um número de técnicas de medição não previamente utilizadas nesta coorte. estudos publicados são susceptíveis de ter subestimado a prevalência e magnitude destas alterações motoras, no entanto, como - em nossa experiência - pacientes com as alterações motoras mais marcantes são frequentemente os mais tecnicamente exigente para estudar
No criticamente doente, motilidade. todo o tracto gastrointestinal pode ser afectada. Em um estudo observacional no nosso centro, o tom do esfíncter esofágico inferior foi marcadamente reduzida em todos os 15 pacientes criticamente doentes estudados e é susceptível de aumentar a propensão para o refluxo gastro-esofágico [4]. Em pacientes que estão sedados e ventilados, o refluxo é considerado como uma das principais causas de aspiração, e consequente pneumonia associada ao ventilador [4].
Alimentação intolerância ocorre em até 50% dos pacientes criticamente doentes, predominantemente devido ao esvaziamento gástrico retardado , e é considerado um fator de risco para guincho adversos, tais como nutrição inadequada [3, 5]. A função motora do tanto o proximal e /ou estômago distal é desordenada em ~ 50% dos pacientes criticamente doentes e subjaz ao atraso do esvaziamento gástrico (que também pode contribuir para uma maior frequência e volume, de eventos refluxo gastro-esofágico) [ ,,,0],6]. Na área da saúde, do estômago proximal, actua como um reservatório para a alimentação de líquido. Na doença grave, no entanto, o relaxamento habitual que ocorre em resposta à presença de nutrientes é retardada e reduzida [7]. A coordenação, magnitude e frequência das contracções no proximal e distal do estômago são reduzidas, levando a diminuição do fluxo transpyloric de chyme [7, 8]. A interação de nutrientes com pequenos-intestinal receptores (mediado, pelo menos em parte, por meio dos hormônios enterogástrico) é fundamental para a regulação do esvaziamento gástrico em saúde e criticalillness. No entanto, em doentes críticos inibidora de alimentação no intestino delgado para trás sobre o esvaziamento gástrico parece ser substancialmente melhorada (Figura 1) [6]. Figura 1 hormônios que afetam o esvaziamento gástrico na saúde e na doença crítica. Efeito dos hormônios sobre o esvaziamento gástrico (EG) na área da saúde e as suas concentrações em jejum conhecidos na gravemente doente. CCK, colecistoquinina; GLP, glucagon-like peptide; UTI, unidade de terapia intensiva; PYY, peptídeo YY.
Os efeitos da doença crítica sobre a motilidade do intestino delgado são mal definidos, embora a desorganização das ondas de pressão duodenal ocorre com freqüência, com o aumento da atividade retrógrada e propagação diminuiu de ondas de pressão anterógrada [9]. É provável que alguns pacientes têm de trânsito no intestino delgado lento, devido a longos períodos de actividade motora quiescente, e que uma parte dos doentes, como resultado da actividade motora explosão semelhante desordenada, têm trânsito rápido subsequente. Este conceito é apoiado por um estudo de Rauch e colegas em que não nutrientes tempos de trânsito no intestino delgado em 16 pacientes de cuidados neurointensive (admitiu < 4 dias) foram medidos usando tecnologia de vídeo cápsula. Eles relataram que os tempos de trânsito médios foram semelhantes, embora com uma maior variabilidade inter-individual, aos de saúde [10]. está ainda a ser avaliado o efeito da doença crítica sobre a motilidade do cólon.
absorção gastrointestinal e função imunológica em doentes críticos
absorção de nutrientes é substancialmente prejudicada no paciente crítico (Figura 2) [11, 12]. A absorção alterada pode ser uma consequência do trânsito desordenado do quimo e /ou função da mucosa prejudicada [12]. Além disso, a função de barreira epitelial é prejudicada, com um consequente aumento da permeabilidade gastrointestinal, e uma predisposição potencial para a translocação de organismos entéricos, infecção sistémica e, por conseguinte, os resultados adversos [11, 13]. Figura 2 absorção de carboidratos é prejudicada no paciente crítico. Em nove pacientes criticamente doentes (com esvaziamento normais gástrica (GE)) tanto do pico e a área sob a curva (ASC), as concentrações de plasma de 3-O-metil-glicose [3-OMG] (um índice de absorção de glucose) foram marcadamente atenuados quando em comparação com 19 indivíduos saudáveis. [3-OMG] AUC0-240 min: pacientes criticamente doentes, 38,9 ± 11,4 mmol /L /min vs. indivíduos saudáveis, 66,6 ± 16,8 mmol /l /min; P Art < 0.001 (± desvio padrão). Reproduzido a partir de [12]. UTI, unidade de terapia intensiva.
O metabolismo da glicose no paciente crítico
Hiperglicemia é comum na doença aguda, mesmo naqueles pacientes sem diabetes pré-existente [14]. O julgamento Leuven estabelecido que hiperglicemia acentuada (glicemia > 12 mmol /l) está associada a maus resultados em pacientes de unidade de terapia intensiva cirúrgica [15]. Este marco estudo resultou em uma mudança de paradigma na gestão de glicemia no paciente crítico. Estudos posteriores, no entanto, informou que a hipoglicemia substancial (glicose no sangue < 2,2 mmol /l) ocorreu frequentemente com insulinoterapia intensiva, e hipoglicemia também está associada com resultados adversos [16]. Assim, enquanto a meta ideal de glicose no sangue no paciente crítico permanece incerto [17], o tratamento de hiperglicemia e prevenção de hipoglicemia iatrogênica são prioridades. Além disso, há evidências de que a variabilidade da glicemia, para além de glucose quer dizer, é deletério [18]. métodos mais seguros para a gestão de hiperglicemia em pacientes críticos são, portanto, desejável.
Métodos
Foi realizada uma pesquisa abrangente, restrito a manuscritos escritos em Inglês, no MEDLINE /PubMed, desde o início a 1 de Julho de 2009. Temos utilizado tanto os seguintes termos MeSH e combinações destes termos: hormônios gastrointestinais, grelina, motilina, colecistoquinina, peptídeo YY, glucagon-like peptide-1, o glucagon-like peptide-2, polipeptídeo insulinotrópico, incretinas, doença crítica, cuidados intensivos dependente da glicose. Além disso, procurou as bibliografias dos artigos recuperados manualmente.
Resultados e discussão
Os hormônios gastrointestinais com maior probabilidade de ter significado clínico são revistos. Para cada hormona, um resumo do qual o péptido é armazenado, estímulos para a secreção e a localização de receptores é fornecido. Estudos relacionados com os potenciais efeitos fisiológicos concentrar-se na utilização dos antagonistas específicos. Além disso, a substituição fisiológica e estudos de dosagem farmacológicas são apresentados quando relevante.
Grelina
Grelina é um péptido de 28 aminoácidos segregada principalmente a partir do estômago em jejum durante [19]. A secreção é suprimida pela ingestão da refeição, principalmente como resultado da interacção dos nutrientes com o intestino delgado [20]. A magnitude desta supressão parece ser dependente do comprimento de intestino delgado de nutrientes exposto a [21], mas não a carga de energia [22]. As concentrações de grelina em jejum são inversamente proporcionais ao peso corporal, com concentrações relativamente baixas na obesidade e concentrações mais elevadas em pacientes anorexígenos [23]. Receptores para grelina são amplamente distribuído, incluindo o hipotálamo, pituitária e no estômago [24].
Estudos utilizando grelina exógena (infundido para replicar concentrações fisiológicas de jejum) indicam que a grelina é um estimulante de apetite importante aguda [19]. Além disso, o tratamento com um mimético de grelina oral para 2 anos tem sido relatado para aumentar a massa corporal magra em humanos mais velhos [25]. grelina exógeno a concentrações supra-fisiológica acelera o esvaziamento gástrico nos seres humanos e em modelos animais de gastroparesia induzida por sépsia [26-28]. O agonista de grelina, TZP-101, acelera o esvaziamento substancialmente em pacientes com gastroparesia [29]. TZP-101, também tem sido relatado para reduzir o tempo de íleo pós-operatório em animais [30], e este pode também ser o caso no ser humano (Dr G Kostuic, comunicação pessoal). Doses farmacológicas de grelina também aumentar a glucose no sangue em jejum e suprimir a secreção de insulina no plasma [31]
plasmática em jejum concentrações de grelina são marcadamente reduzida (> 50%). na fase precoce da doença crítica, com a supressão continuando até ao dia 28 pós admissão [32]. A redução na secreção de grelina pode desempenhar um papel no atraso do esvaziamento gástrico, perda de peso e diminuição do apetite que todos ocorrem frequentemente em doentes críticos. Os mesmos investigadores relataram que houve uma supressão exagerada da grelina no plasma em resposta a nutrientes em doentes pós-cirurgia cardíaca (dia 6), quando comparado com as concentrações de pré-operatório, ou em controlos saudáveis, e sugeriu que isto pode contribuir para saciedade precoce em pacientes pós-operatórios [ ,,,0],33]. A supressão da grelina (isto é, a mudança de concentração de jejum), no entanto, era aparente por causa dos níveis de jejum elevados. Enquanto o aumento na jejum concentrações em pacientes no pós-operatório parece inconsistente com as conclusões de doença grave, é provável que a 6 dias após a cirurgia eletiva, ainda que cirurgia de grande porte, não é representativo das mais profundas alterações na fisiologia que ocorrem durante a doença crítica.
a grelina (ou substituição fisiológica ou doses farmacológicas) não foi avaliada como uma terapia em pacientes criticamente enfermos. grelina exógena tem, no entanto, foi relatado para melhorar os resultados em pacientes com falência de órgãos crônica. Em estudos abertos por Nagaya e colegas, a grelina foi dada por 3 semanas para pacientes com doença pulmonar crônica ou insuficiência cardíaca - com o consequente aumento modesto na tolerância ao exercício aparente com a intervenção em ambos os estudos [34, 35]. O mecanismo (s) subjacente é provável que seja através de ambos os efeitos do crescimento da hormona (força muscular) e de crescimento efeitos independentes de hormonas (apetite).
Motilina
motilina é estruturalmente relacionada com a grelina, e receptores da motilina estão localizados em todo o tracto gastrointestinal [36]. A motilina é estimulada a secreção durante o estado interdigestivo e o pico de concentração de plasma motilina coincide com o início de contracções frequentes anterógrada gastrointestinal (isto é, a fase III do complexo motor de migração) [37]. motilina induz contracções anterógrada exógeno no estômago e, por conseguinte, acelera o esvaziamento gástrico na saúde e na gastroparesia [38]. Por causa
formulações orais permitir uma administração mais fácil em ambulatório, agonistas da motilina não peptídicos (motilides) foram desenvolvidos como agentes pró-cinéticos, em vez de própria motilina. Eritromicina tem a capacidade para acelerar o esvaziamento gástrico profundamente em ambos os indivíduos saudáveis ​​e pacientes com gastroparesia ambulantes [39, 40]. O efeito é atenuado pela hiperglicemia [41], no entanto, a resposta e não pode ser mantido como resultado de taquifilaxia [42]. Motlilides também têm sido relatados para aumentar a pressão do esfíncter esofágico [43] e para afectar a mobilidade do intestino delgado, de tal forma que a eritromicina intravenosa em doses ~ 3 mg /kg foi reportado para reduzir a velocidade de pequena trânsito intestinal [44, 45].
O efeito de doença grave em concentrações plasmáticas de motilina não é conhecido. Apesar disso, os efeitos gastrocinéticos de motilides fazer-lhes uma droga adequada para melhorar a tolerância de alimentação no paciente crítico [6]. Enquanto a aceleração do esvaziamento gástrico pode não melhorar o jejum, ou mealrelated, os sintomas em pacientes ambulatoriais com gastroparesia, a aceleração do esvaziamento gástrico taxa e, consequentemente, melhorar a tolerância à alimentação enteral é o resultado primário de relevância no paciente criticamente doente sedado, em vez de sintoma alívio [6]. Por conseguinte, a eritromicina tem mostrado ser um potente gastrocinética na criticamente doentes [46, 47], embora, em ~ 60% dos pacientes os seus efeitos são diminuídos no prazo de 7 dias [46].
Colecistoquinina
A colecistoquinina (CCK) é armazenado nas células enteroendócrinas no duodeno e jejuno, e é segregada em resposta à presença de gordura, de proteína e, em menor grau, hidratos de carbono no intestino delgado [48]. A utilização de antagonistas específicos, como loxiglumida, tem proporcionado uma maior compreensão das ações fisiológicas da CCK sobre a motilidade luminal, função secretora e do apetite. Apetite e ingestão de energia aumentam durante loxiglumida perfusão [49]. Na fase pós-prandial, CCK pode reduzir a pressão basal do esfíncter esofágico inferior e aumentar a frequência de relaxamento do esfíncter inferior do esôfago transitória, com o consequente aumento do número de eventos de refluxo gastro-esofágico [50]. Endógena CCK também retarda o esvaziamento gástrico em seres humanos e pode acelerar o intestino delgado de trânsito [51, 52]. CCK é o regulador fisiológico princípio da contração da vesícula biliar e aumenta a secreção de enzimas da proteína do pâncreas, com ambos os efeitos suprimidos por loxiglumida [53].
Em pacientes criticamente enfermos, o jejum concentrações de CCK plasma são aproximadamente o dobro dos controles saudáveis ​​e nutrientes estimulada As concentrações de CCK são cerca de 1,5 vezes maior [54]. Além disso, o jejum concentrações de CCK plasma são maiores em pacientes criticamente doentes com atraso do esvaziamento gástrico, quando comparados com aqueles com esvaziamento normal (Figura 3) [55]. A redução do apetite (e esvaziamento gástrico) que ocorre no envelhecimento saudável tem sido atribuído, em parte, ao aumento da concentração e /ou sensibilidade à CCQ [56]. Da mesma forma, a CCK podem ter o mesmo efeito de saciedade nos doentes críticos, e a CCK pode ser um mediador do esvaziamento gástrico mais lento neste grupo. Os estudos que envolvem a administração de um antagonista de CCK são necessários para avaliar esta hipótese. Figura 3 Relação entre a taxa de esvaziamento gástrico e jejum concentrações colecistoquinina e peptídeo YY. Relação entre a taxa de esvaziamento gástrico (medida utilizando um teste de isótopo respiração e é calculado como o coeficiente de esvaziamento gástrico (CEG); número maior, mais rápido esvaziamento) e (a) em jejum concentrações colecistoquinina (CCK) (r = -0,33
; P
= 0,04) e concentrações (b) peptídeo YY em jejum (PYY) (r
= -0,36; P
= 0,02) em 39 pacientes criticamente enfermos. Reproduzido com permissão de [55].
O mecanismo (s) subjacente resposta CCK exagerada também é desconhecido. privação de nutrientes prolongada em pacientes com anorexia nervosa está associada com um aumento da CCK no plasma [57]. Assim, nós antecipamos que, no início, em vez de atraso, nutrição enteral no paciente crítico pode atenuar a secreção de CCK e melhorar a tolerância feed. A mais curta (< 1 dia) prazo, nem embotados um aumento na concentração CCK ou acelerado esvaziamento gástrico, no entanto, quando comparado com um período mais longo (quatro dias) de privação de nutrientes em pacientes criticamente doentes [58]
Peptide YY <. br> Peptide YY (PYY) é secretado predominantemente a partir do cólon e do recto, e, em menor medida, do pâncreas, intestino delgado distai e no estômago [59]. A gordura é o estimulante mais potente da secreção de PYY [59, 60]. As concentrações plasmáticas de PYY aumentar dentro de 15 minutos de uma refeição [60], o que sugere que uma resposta neural e hormonal indireta é responsável pela estimulação inicial, com concentrações de pico ocorrendo em ~ 1 hora [60]. CCK pode mediar a secreção PYY inicial, com estimulação intraluminal direta posterior causando a secreção de PYY sustentado [60]. Doses farmacológicas de esvaziamento gástrico e PYY lenta de trânsito do intestino delgado [61], e PYY endógena é provável que modulam o esvaziamento gástrico na saúde. Exógena PYY também inibe o apetite, e esses efeitos anorexígenos têm incentivado a investigação de PYY como uma terapia de perda de peso [62].
Em um estudo observacional de sete pacientes criticamente doentes, Nematy e colegas relataram que o jejum concentrações PYY foram aumentados aproximadamente tripla na fase aguda da doença crítica, quando comparado com a saúde [32]. Além disso, relatado que as concentrações de PYY no plasma em jejum em 39 pacientes criticamente doentes foram aumentou substancialmente nos que tinham o esvaziamento gástrico retardado (Figura 3) [55]. O nosso grupo também mostrou que a resposta PYY à infusão de nutrientes no intestino delgado é exagerada no paciente crítico, quando comparado com a saúde [54]. Os modelos animais de sepsia sugerem que as concentrações de PYY aumentar rapidamente após a infecção sistémica [63]. Como a CCK, a secreção de PYY endógeno é aumentada; e se a sensibilidade do receptor mantém-se inalterado, ambos os hormônios são mediadores candidatos para retardar o esvaziamento gástrico no paciente crítico. PYY concentrações foram mostrados para normalizar progressivamente à medida que a condição clínica melhora.
glucagon-like peptide-1 in the chamado efeito incretina refere-se ao maior insulinotrópico resposta a uma carga oral de glucose, em comparação com uma dose intravenosa isoglycaemic perfusão [64]. Glucagon-like peptide (GLP) -1 é um dos dois hormonas incretinas conhecidos, e é segregado a partir de células L intestinais (que estão localizados principalmente no íleo distai e no cólon) em resposta a luminal de gordura, hidratos de carbono e proteína [65]. Estudos utilizando o antagonista específico GLP-1, exendina (9-39) amida, estabeleceram que endógena GLP-1 diminui a glicemia em jejum e atenua excursões glicêmicas pós-prandial [66, 67]. A de redução da glucose reflecte o esvaziamento gástrico mais lento, bem como o aumento de insulina e diminui a secreção de glucagon [66-68].
Doses farmacológicas de GLP-1 reduzem tanto em jejum e pós-prandial da glicemia [69, 70]. Mais importante, os efeitos do GLP-1 estimular a insulina exógena para suprimir o glucagon e são dependentes de glicose, e assim o risco de hipoglicemia não é aumentada substancialmente, mesmo com a dose farmacológica [71]. Além disso, o GLP-1 em doses farmacológicas parece retardar o esvaziamento gástrico, o que contribui substancialmente para o efeito de diminuição da glucose [72]. Estudos em animais e humanos indicam que exógena de GLP-1 inibe a motilidade jejunal jejum [73, 74], que está prevista para diminuir o trânsito do intestino delgado. Há efeitos em células extra-gastrointestinais e ilhotas significativas de GLP-1 exógeno, com os potenciais efeitos protetores cardio de interesse específico para a coorte em estado crítico [75, 76].
Em não-intensiva pacientes internados em unidades de terapia recebendo nutrição parenteral total , Nauck e colaboradores estabeleceram que doses farmacológicas de GLP-1 tem a capacidade de diminuir a glicémia [77]. Posteriormente, Meier e seus colegas relataram que, em pacientes diabéticos tipo 2 após cirurgia de grande porte uma infusão aguda do GLP-1 reduz a glicemia de jejum [78]. Recentemente, o GLP-1 também tem sido relatado para reduzir a glicemia perioperatória em pacientes de cirurgia cardíaca [79, 80]. Dado o seu perfil de segurança inerentes efeitos ainda substanciais na motilidade gastrointestinal, foram estudados os efeitos da exógena de GLP-1 (1,2 pmol /kg /min) em pacientes criticamente doentes não diabéticos, e estabeleceu que o GLP-1 atenua a resposta glicêmica ao pequeno-intestinal nutrição (Figura 4) [81]. Em pacientes graves, no entanto, nutriente enteral é entregue predominantemente por via intragástrica e marcada desaceleração do esvaziamento gástrico pode ser indesejável. Assim, avaliou-se os efeitos do GLP-1 exógeno sobre o esvaziamento gástrico de uma refeição intragástrico [82]. Embora uma infusão aguda do GLP-1 (1,2 pmol /kg /min) mais lento o esvaziamento gástrico quando este era relativamente normal (e contribuir assim para a redução da glucose), nenhum efeito foi evidente quando o esvaziamento já foi retardada [82]. Figura 4 O efeito do glucagon-like peptide-1 sobre a glicemia em pacientes criticamente enfermos. Em um estudo cross-over, o péptido exógeno do tipo glucagon (GLP) -1 (1,2 pmol /kg /min) marcadamente atenuada a resposta glicémica geral a infusão intraduodenal de nutrientes. Área sob a curve30-270 min: GLP-1, 2077 ± 144 mmol /L /min vs. placebo, 2568 ± 208 mmol /L /min; n
= 7; *** P Art < 0,05. . Reproduzidos a partir de [81]
Glicose-dependente péptido insulinotrópico
A outra hormona incretina conhecido é dependente de glucose péptido insulinotrópico (GIP) - que é segregada a partir de células K duodenais [83], em primeiro lugar em resposta a gordura e luminal hidratos de carbono [84]. GIP é marcadamente insulinotrópico, mas em contraste com o GLP-1, não tem qualquer efeito entero gastrone (isto é, não tem qualquer efeito em qualquer secreção de ácido gástrico ou esvaziamento gástrico). Além disso, GIP é glucagonotropic durante euglycaemia, e tem um substancialmente diminuída insulinotrópica efeito em pacientes diabéticos tipo 2 [85].
Nutriente pequeno-intestinal é reconhecido para estimular a secreção de GIP no paciente crítico [86], mas a magnitude da GIP resposta quando comparado com a secreção em indivíduos saudáveis ​​não foi avaliada. De igual modo os efeitos farmacológicos de GIP em doentes críticos são desconhecidos.
Glucagon-like peptide-2
de GLP-2 é co-segregado (com GLP-1) a partir de células em resposta a L luminal nutriente [87]. GLP-2 Os receptores são morfologicamente semelhante ao dos outros produtos proglucagon (GLP-1, GIP) e estão presentes no estômago, intestino delgado, cólon, pulmão e cérebro [88].
Exógena de GLP-2 tem efeito sobre gástrica esvaziamento [88]. Além disso, em contraste com o GLP-1, o peptídeo é glucagonotropic e não tem efeito sobre a secreção de insulina [89]. Apesar dos efeitos de células ilhotas, pós-prandial glycaemiais afetado por exógena GLP-2 [89]. Modelos animais demonstraram consistentemente que o GLP-2 em doses farmacológicas estimula potentemente crescimento intestinal, melhora a função de absorção e melhora o fluxo de sangue mesentérico, protegendo assim a mucosa intestinal de ferimentos [90, 91]. Há relatos preliminares de efeitos benéficos usando tanto GLP-2, e seu análogo, teduglutide, em pacientes com síndrome do intestino curto [92, 93]. As concentrações e /ou efeitos de infusões farmacológicas de GLP-2 fisiológicas continuam a ser estudado nos críticos.
Implicações clínicas e direções futuras pesquisas Quais são indicados mais estudos sobre os efeitos fisiológicos desses hormônios no criticamente doentes . Seria desejável para determinar a concentração basal e estimulada por nutrientes de motilina, bem como os produtos de proglucagon (isto é, GLP-1, GIP e GLP-2) neste grupo. Além disso, uma melhor compreensão do mecanismo (s) de concentrações aumentadas ou diminuídas de hormona neste grupo heterogéneo seria de benefício.
Dada a associação entre a taxa de esvaziamento gástrico com a hormona (CCK e PYY) concentrações, a utilização de antagonistas específicos é atraente em determinadas circunstâncias; Por exemplo, o antagonista de CCK, loxiglumida, é uma nova terapia que pode vir a ser um procinético útil em doentes críticos. Um potencial concernis que os antagonistas de CCK podem também modificar a função exócrina do pâncreas e, deste modo, a absorção de nutrientes. Assim, a absorção de nutrientes deve ser avaliada em estudos do uso de antagonista de CCK. Um grupo específico de pacientes críticos que merecem estudo utilizando um desses agentes é aqueles com pancreatite aguda grave. análogos de CCK têm a capacidade para induzir os seres humanos pancreatitisin aguda [94]. Benefícios Para além disso, os estudos de tratamento com antagonistas de CCK em modelos animais de pancreatite, bem como em pacientes com pancreatite crónica foram relatados [94, 95].
Estudos sobre os efeitos de substituição fisiológico, as doses orpharmacological, de várias destas hormonas pode também valer a pena. Exógenos grelina, e /ou seus análogos, são potenciais terapias para acelerar o esvaziamento gástrico em pacientes com atraso do esvaziamento gástrico e íleo, e /ou para estimular o apetite após doença crítica prolongada. O uso de grelina também tem o potencial para causar efeitos adversos em doentes críticos, no entanto, porque a grelina é o ligando para o receptor de secretagogo de hormona de crescimento. Enquanto crítica doença está associada com a secreção do hormônio do crescimento suprimido, os ensaios com reposição do hormônio do crescimento supra-fisiológica relataram resultados adversos [96]. Apesar dos efeitos adversos relatados em estudos de hormona de crescimento farmacológico, avaliação cuidadosa dos efeitos de curto prazo (7 a 21 dias) de tratamento com grelina, ou um análogo, para estabelecer os efeitos sobre o esvaziamento e /ou apetite gástrica em doentes críticos é indicado. O receptor de motilina também representa um alvo para terapia no paciente crítico. Preocupações dos acontecimentos adversos associados ao eritromicina, incluindo o potencial de induzir a resistência aos antibióticos, têm limitado o uso geral de motilides para intolerância alimentar [97]. Por conseguinte, existe uma necessidade de avaliar a eficácia de motilides nonantibiotic - que têm mostrado alguma promessa para acelerar o esvaziamento gástrico em indivíduos saudáveis ​​e pacientes ambulatórios [6]
terapias baseadas em incretina é provável encontrar um lugar no tratamento da. hiperglicemia na unidade de cuidados intensivos, seja associada com diabetes tipo 2 ou diabetes induzida por estresse. Como discutido, uma vantagem potencial é que farmacológica de GLP-1 não parece aumentar o risco de hipoglicemia substancialmente [71] e, como tal, o péptido pode ser administrado numa base contínua sem a necessidade de titulação da dose [98]. Além disso, afectando tanto a insulina e o glucagon pode atenuar a variabilidade na glicemia quando utilizando o GLP-1, em comparação com a terapia de insulina. Até o momento nós avaliamos os efeitos do peptídeo sintético para estabelecer prova de conceito. Deve reconhecer-se que o péptido é, actualmente, proibitivamente caros para uso clínico de rotina. Pode muito bem haver uma redução substancial no custo do péptido, no entanto, deve tornar-se um mercado disponível.
Alternativamente, os análogos de GLP-1 (resistente a degradação dipeptylpeptidase-4) que estão disponíveis no momento para a gestão da glicemia em pacientes com ambulantes diabetes tipo 2 pode ser útil. Enquanto mais acessíveis, estes agentes (tais como exenatida e liraglutido) têm potenciais desvantagens, incluindo concentrações plasmáticas imprevisíveis no criticamente doente, bem como a formação de anticorpos, as quais requerem avaliação [99]. Além disso para avaliar os efeitos dos produtos de proglucagon individuais (isto é, GLP-1, GLP-2 e GIP), a inibição da utilização ofdipeptyl-peptidase-4 para aumentar as concentrações endógenas de todos os três péptidos também avaliação mérito. Tal como descrito, efeitos profundos sobre o esvaziamento gástrico e /ou o trânsito do intestino delgado são quase certamente indesejável, e devem ser examinados os efeitos do GLP-1 exógeno no tracto gastrointestinal durante a administração prolongada em doentes críticos. O potencial para um aumento do risco de refluxo gastroesofágico, e consequente aspiração, e os efeitos sobre a entrega de nutrientes e absorção representam prioridades para estudos futuros.
GIP é provavelmente a incretina dominante na saúde, não retardar o esvaziamento gástrico e tem o potencial de causar ganho de peso [85]. Por conseguinte, o GIP pode ter um perfil mais desejável do que o GLP-1. No entanto, o efeito insulinotrópico de GIP é marcadamente atenuada em diabéticos tipo 2, bem como ~ 50% dos seus parentes em primeiro grau [100]. A redução no efeito insulinotrópico é devido, pelo menos em parte, aos efeitos da hiperglicemia. Se uma proporção de pacientes com hiperglicemia induzida por stress será igualmente responsivo ao GIP farmacoterapia, limitando assim o seu uso para pacientes específicos, continua a ser determinado.
De GLP-2 tem potencial como uma terapia para estimular o crescimento e melhorar a absorção intestinal de nutrientes no paciente crítico. Além disso, o GLP-2 pode reduzir infecções secundárias nos doentes críticos, dado que o GLP-2 diminuiu a translocação de bactérias num modelo de rato de pancreatite necrosante aguda [101].

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