opinión-Banco-a la cama: El intestino como un órgano endocrino en el estado crítico

Banco-a-lado de la cama opinión: El intestino como un órgano endocrino en el estado crítico
Resumen
En salud, las hormonas secretadas en el tracto gastrointestinal tiene un papel importante en la regulación de la motilidad gastrointestinal, el metabolismo de la glucosa y la función inmune. Estudios recientes en el estado crítico han establecido que la secreción de una serie de estas hormonas es anormal, que probablemente contribuye a gastrointestinal desordenada y la función metabólica. Además, la manipulación de la secreción endógena, la sustitución fisiológica y tratamiento supra-fisiológica (dosificación farmacológica) de estas hormonas es probable que sean nuevas dianas terapéuticas en este grupo. Ayunas concentraciones de grelina se reducen en la fase temprana de la enfermedad crítica, y la grelina exógena es una terapia potencial que podría ser utilizado para acelerar el vaciado gástrico y /o estimular el apetito. agonistas de motilina, como la eritromicina, son fármacos eficaces grastrocinética en el paciente crítico. Las concentraciones de colecistoquinina y péptido YY son elevados tanto en el ayuno y postprandiales estados, y es probable que contribuya a reducir la velocidad del vaciado gástrico. Por consiguiente, existe una razón fundamental para el uso terapéutico de sus antagonistas. Las denominadas terapias incretinas (péptido similar al glucagón-1 y insulinotrópico dependiente de glucosa polipéptido) Evaluación orden en el manejo de la hiperglucemia en el paciente crítico. similar al glucagón exógeno péptido-2 (o sus análogos) puede ser una terapia potencial debido a sus propiedades intestinotropic.
Introducción
En salud, los péptidos liberados del estómago y /o intestino modular la motilidad, la secreción, la absorción, la mucosa el crecimiento y la función inmune del tracto gastrointestinal [1]. Estas hormonas también tienen efectos fuera del tracto gastrointestinal, especialmente en relación con la regulación de la ingesta de energía y la glucemia [1]. En pacientes críticamente enfermos, tanto la prevalencia y magnitud de los gastrointestinal desordenada y la función metabólica son sustanciales [2]. Además, muchas de estas anomalías están asociados con pobres resultados [3]. Ahora es evidente que una serie de hormonas gastrointestinales mediar, o tienen el potencial de mediar, algunas de las anomalías funcionales que se producen en el estado crítico, ya sea a través de aumentar o disminuir la secreción. La presente revisión se centra en las anomalías en la función gastrointestinal y el metabolismo de la glucosa que se producen en el estado crítico, se centra en la comprensión actual de los efectos de las hormonas gastrointestinales en la salud y la enfermedad crítica, y se centra en las consecuencias de lo anterior para la gestión y las prioridades para la investigación futura .
la motilidad gastrointestinal en la enfermedad crítica
anormalidades en la función motora gastrointestinal recientemente se han descrito, y se cuantifica, en enfermos con el críticamente un número de técnicas de medición no utilizados previamente en esta cohorte. Los estudios publicados son propensos a haber subestimado la prevalencia y magnitud de estas anormalidades motoras, sin embargo, como - en nuestra experiencia - los pacientes con anormalidades motoras más marcadas son a menudo el más exigente técnicamente para estudiar Hoteles en el estado crítico, la motilidad de. todo el tracto gastrointestinal puede verse afectada. En un estudio observacional en nuestro centro, el tono del esfínter esofágico inferior se redujo notablemente en los 15 pacientes críticamente enfermos estudiados y es probable que aumente la propensión para el reflujo gastroesofágico [4]. En los pacientes que están sedados y ventilados, el reflujo es considerada como una de las principales causas de la aspiración, y la consiguiente neumonía asociada al ventilador [4].
Intolerancia alimentaria se produce hasta en el 50% de los pacientes críticamente enfermos, principalmente debido al retraso del vaciamiento gástrico , y se considera un factor de riesgo para el chirrido adversos, tales como la nutrición inadecuada [3, 5]. La función motora de la ambos extremos proximal y /o el estómago distal hay trastorno en ~ 50% de los pacientes en estado crítico y ha inspirado la retraso del vaciamiento gástrico (que también puede contribuir a una mayor frecuencia y volumen, de episodios de reflujo gastro-esofágico) [ ,,,0],6]. En salud, el estómago proximal actúa como un depósito para la alimentación de líquido. En la enfermedad crítica, sin embargo, la relajación habitual que se produce en respuesta a la presencia de nutrientes se retrasa y reduce [7]. La coordinación, la magnitud y la frecuencia de las contracciones en los extremos proximal y distal del estómago se reducen, lo que lleva a una disminución del flujo de transpilórico quimo [7, 8]. La interacción de los nutrientes con los receptores del intestino delgado (mediada, al menos en parte, a través de las hormonas enterogástricos) es fundamental para la regulación del vaciado gástrico en la salud y criticalillness. Sin embargo, en la alimentación de pequeña intestinal inhibidor crítico de vuelta en el vaciado gástrico parece aumentar sustancialmente (Figura 1) [6]. Figura 1 Las hormonas que afectan el vaciamiento gástrico en la salud y enfermedad crítica. Efecto de las hormonas sobre el vaciado gástrico (GE) en materia de salud y sus concentraciones en ayunas conocidos en el estado crítico. CCK, la colecistoquinina; GLP, péptido similar al glucagón; UCI, unidad de cuidados intensivos; PYY, péptido YY.
Los efectos de la enfermedad crítica sobre la motilidad del intestino delgado son pobremente definido, aunque la desorganización de las ondas de presión duodenales se produce con frecuencia, con el aumento de la actividad retrógrada y la disminución de la propagación de las ondas de presión anterógrada [9]. Es probable que algunos pacientes tienen lento de tránsito del intestino delgado, debido a períodos prolongados de actividad motora de reposo, y que una proporción de los pacientes, como resultado de la actividad motora de ráfaga como desordenada, tener tránsito rápido subsiguiente. Este concepto se apoya en un estudio de Rauch y sus colegas en el que los tiempos de tránsito del intestino delgado no nutrientes en 16 pacientes de cuidados neurointensivismo; se midieron utilizando la tecnología de cápsula de video (admitido <4 días). Informaron que la mediana de los tiempos de tránsito fueron similares, aunque con una mayor variabilidad entre sujetos, a los de la salud [10]. Todavía no se ha evaluado el efecto de la enfermedad crítica sobre la motilidad colónica.
absorción gastrointestinal y la función inmune en la Red en estado crítico La absorción de nutrientes se deteriora sustancialmente en el estado crítico (Figura 2) [11, 12]. La absorción alterada puede ser una consecuencia de tránsito desordenado de quimo y /o alteración de la función de la mucosa [12]. Además, la función de barrera del epitelio se ve afectada, con el consiguiente aumento de la permeabilidad gastrointestinal, y una predisposición potencial de la translocación de organismos entéricos, infección sistémica y, por lo tanto, los resultados adversos [11, 13]. Figura 2 La absorción de hidratos de carbono se encuentra alterada en los pacientes graves. En nueve pacientes críticamente enfermos (con el vaciado normal de gástrico (GE)) tanto pico y área bajo la curva (AUC) concentraciones de plasma 3-O-metil-glucosa [3-OMG] (un índice de absorción de glucosa) fueron marcadamente atenuada cuando en comparación con 19 sujetos sanos. [3-OMG] AUC0-240 min: pacientes críticamente enfermos, 38,9 ± 11,4 mmol /l /min frente a sujetos sanos, 66,6 ± 16,8 mmol /l /min; P Hotel < 0.001 (media ± desviación estándar). Reproducido de [12]. UCI, unidad de cuidados intensivos.
Metabolismo de la glucosa en el estado crítico
La hiperglucemia es común en la enfermedad aguda, incluso en aquellos pacientes sin diabetes preexistente [14]. El juicio estableció que Lovaina marcada hiperglucemia (glucemia > 12 mmol /l) se asocia con malos resultados en pacientes de cuidados intensivos quirúrgicos [15]. Este importante estudio dio lugar a un cambio de paradigma en la gestión de la glucemia en el paciente crítico. Estudios posteriores, sin embargo, informaron que la hipoglucemia sustancial (glucosa en sangre < 2,2 mmol /l) se produjeron con frecuencia con la terapia intensiva de insulina, y la hipoglucemia también se asocia con resultados adversos [16]. Por lo tanto, mientras que el objetivo de glucosa en sangre óptima en el estado crítico sigue siendo incierto [17], el tratamiento de la hiperglucemia y la prevención de la hipoglucemia iatrogénica son prioridades. Además, hay pruebas de que la variabilidad de la glucemia, además de significar la glucosa, es perjudicial [18]. métodos más seguros para el manejo de la hiperglucemia en los pacientes graves son, por tanto, deseable.
Métodos
Se realizó una búsqueda exhaustiva, restringidos a los manuscritos escritos en Inglés, en MEDLINE /PubMed, desde su inicio hasta el 1 de julio de 2009. Se utilizó tanto los siguientes términos MeSH y combinaciones de estos términos: hormonas gastrointestinales, grelina, motilina, colecistoquinina, péptido YY, péptido similar al glucagón-1, péptido similar al glucagón-2, dependiente de la glucosa polipéptido insulinotrópico, las incretinas, enfermedad crítica, cuidados intensivos. Además, se realizaron búsquedas en las bibliografías de los artículos recuperados manualmente.
Resultados y discusión
Las hormonas gastrointestinales con mayor probabilidad de tener importancia clínica son revisados. Para cada hormona, un resumen de donde está almacenado el péptido, se proporciona estímulos para la secreción y la ubicación de los receptores. Estudios relativos a los posibles efectos fisiológicos se centran en el uso de los antagonistas específicos. Además, la sustitución fisiológica y estudios de dosificación farmacológicas se presentan cuando sea pertinente.
Grelina
La grelina es un péptido de 28-amino-ácido secretada principalmente desde el estómago durante el ayuno [19]. La secreción es suprimida por la ingestión de la comida, principalmente como resultado de la interacción de los nutrientes con el intestino delgado [20]. La magnitud de esta supresión parece ser dependiente de la longitud del intestino delgado se expone a de nutrientes [21], pero no la carga de energía [22]. Las concentraciones de grelina en plasma en ayunas están inversamente relacionados con el peso corporal, con concentraciones relativamente bajas de la obesidad y las concentraciones más altas en los pacientes anoréxicos [23]. Receptores a la grelina se distribuyen ampliamente, incluyendo el hipotálamo, pituitaria y el estómago [24].
Los estudios que utilizan la grelina exógeno (infusión de replicar concentraciones en ayunas fisiológicos) indican que la grelina es un importante estimulante del apetito aguda [19]. Por otra parte, se ha informado que el tratamiento con un mimético de grelina por vía oral durante 2 años para aumentar la masa corporal libre de grasa en los seres humanos de edad avanzada [25]. ghrelina exógena a concentraciones suprafisiológicas acelera el vaciado gástrico en humanos y en modelos animales de sepsis inducida por la gastroparesia [26-28]. El agonista de grelina, TZP-101, se acelera el vaciado sustancialmente en pacientes con gastroparesis [29]. TZP-101 también se ha informado a reducir el tiempo de íleo postoperatorio en animales [30], y esto también puede ser el caso en los seres humanos (Dr G Kostuic, comunicación personal). Las dosis farmacológicas de la grelina también aumentan la glucosa en sangre en ayunas y suprimen la secreción de insulina en plasma [31]
plasmática en ayunas concentraciones de grelina se reducen notablemente (> 50%). en la fase temprana de la enfermedad crítica, con la supresión continua hasta el día 28 después admisión [32]. La reducción en la secreción de grelina podría desempeñar un papel en el retraso del vaciamiento gástrico, la pérdida de peso y disminución del apetito que todo ocurre con frecuencia en los pacientes graves. Los mismos investigadores informaron de que había una supresión exagerada de la grelina en plasma en respuesta a nutrientes en pacientes después de la cirugía cardiaca (día 6), en comparación con los valores preoperatorios, o en controles sanos, y sugirió que esto puede contribuir a la saciedad precoz en pacientes postoperatorios [ ,,,0],33]. La supresión de la grelina (es decir, el cambio de la concentración en ayunas), sin embargo, era evidente debido a los niveles en ayunas. Mientras que el aumento de los valores plasmáticos en pacientes postoperatorios parece inconsistente con las conclusiones de la enfermedad crítica, es probable que los 6 días después de la cirugía electiva, aunque una cirugía mayor, no es representativa de los más profundos cambios en la fisiología que se producen durante la enfermedad crítica.
la grelina (ya sea el reemplazo fisiológico o dosis farmacológicas) no ha sido evaluada como una terapia en pacientes críticamente enfermos. ghrelina exógena Sin embargo, ha sido reportado para mejorar los resultados en pacientes con insuficiencia orgánica crónica. En estudios abiertos por Nagaya y sus colegas, la grelina se le dio durante 3 semanas a pacientes con enfermedad pulmonar crónica o insuficiencia cardíaca - con el consiguiente aumento modesto en la tolerancia al ejercicio evidente con la intervención en ambos estudios [34, 35]. es el mecanismo (s) subyacente probable que sea a través de ambos efectos de crecimiento de hormonas (fuerza del músculo esquelético) y los efectos de la hormona de crecimiento (independiente del apetito).
motilina
motilina está estructuralmente relacionada con la grelina, y los receptores de motilina se encuentran en todo el tracto gastrointestinal [36]. la secreción de motilina es estimulado durante el estado interdigestivo, y la concentración plasmática máxima motilina coincide con el inicio de las contracciones frecuentes anterógrada gastrointestinales (es decir, la fase III del complejo motor migratorio) [37]. motilina exógena induce contracciones anterógrada en el estómago y, por lo tanto, acelera el vaciado gástrico en la salud y la gastroparesis [38].
Debido a formulaciones orales permiten una administración más fácil en pacientes ambulatorios, los agonistas no peptídicos de la motilina (motilides) se han desarrollado como agentes procinéticos, en lugar de motilina misma. La eritromicina tiene la capacidad para acelerar el vaciado gástrico profundamente tanto en individuos sanos y pacientes ambulantes con gastroparesis [39, 40]. El efecto se atenúa por la hiperglucemia [41], sin embargo, y la respuesta puede no ser sostenida como resultado de taquifilaxia [42]. Motlilides también se han reportado para aumentar la presión del esfínter esofágico [43] y para afectar la motilidad del intestino delgado, de manera que la eritromicina intravenosa a dosis ~ 3 mg /kg se ha informado a reducir la velocidad de tránsito del intestino delgado [44, 45].
El efecto de enfermedad crítica en las concentraciones plasmáticas de motilina no se conoce. A pesar de esto, los efectos de grastrocinética motilides a tomar un fármaco adecuado para mejorar la tolerancia a la alimentación en el estado crítico [6]. Mientras que la aceleración del vaciado gástrico puede no mejorar el ayuno, o mealrelated, los síntomas en pacientes ambulatorios con gastroparesia, la aceleración del vaciado gástrico tasa y, con ello, mejorar la tolerancia a la alimentación enteral es el resultado primario de relevancia en el paciente críticamente enfermo sedado, en lugar de los síntomas alivio [6]. De acuerdo con ello, la eritromicina se ha demostrado ser un potente gastrocinética en el estado crítico [46, 47], aunque en ~ 60% de los pacientes sus efectos se reducen dentro de los 7 días [46].
Colecistoquinina
colecistoquinina (CCK) se almacena en células enteroendocrinas en el duodeno y el yeyuno, y se secreta en respuesta a la presencia de grasa, proteína y, en menor grado, de hidratos de carbono en el intestino delgado [48]. El uso de antagonistas específicos, tales como loxiglumide, ha permitido una mayor comprensión de las acciones fisiológicas de CCK sobre la motilidad luminal, la función secretora y el apetito. El apetito y la ingesta de energía se incrementan durante la infusión loxiglumide [49]. En la fase postprandial, CCK puede reducir la presión basal del esfínter esofágico inferior y aumentar la frecuencia de las relajaciones del esfínter esofágico inferior transitorios, con el consiguiente aumento en el número de episodios de reflujo gastro-esofágico [50]. CCK endógena también ralentiza el vaciado gástrico en los seres humanos y puede acelerar el tránsito del intestino delgado [51, 52]. CCK es el principio regulador fisiológico de la contracción de la vesícula biliar y aumenta la secreción de enzimas pancreáticas de proteínas, con efectos tanto suprimidos por loxiglumide [53]. Hoteles en pacientes críticamente enfermos, el ayuno CCK concentraciones en plasma son aproximadamente el doble de los de los controles sanos y nutrientes estimulada CCK concentraciones son aproximadamente 1,5 veces mayor [54]. Por otra parte, el ayuno CCK concentraciones en plasma son más altos en los pacientes críticamente enfermos con retraso del vaciamiento gástrico, en comparación con aquellos con un vaciado normal (Figura 3) [55]. La reducción en el apetito (y el vaciado gástrico) que se produce en el envejecimiento saludable se ha atribuido, en parte, al aumento de las concentraciones y /o sensibilidad a la CCK [56]. Del mismo modo, la CCK puede tener el mismo efecto de saciedad en el paciente crítico, y CCK puede ser un mediador del vaciado gástrico lento en este grupo. Se requieren estudios con la administración de un antagonista de CCK para evaluar esta hipótesis. Figura 3 Relación entre la velocidad del vaciado gástrico y los valores plasmáticos de colecistoquinina y péptido YY. Relación entre la velocidad del vaciado gástrico (medido mediante una prueba de aliento de isótopos y se calcula como el coeficiente de vaciado gástrico (GEC); mayor número, más rápido vaciado) y (a) en ayunas colecistoquinina (CCK) concentraciones (r = -0,33
; P = 0,04
) y (b) péptido YY en ayunas (PYY) concentraciones (r = -0.36
; P = 0,02)
en 39 pacientes en estado crítico. Reproducido con permiso de [55]. Francia El mecanismo (s) subyacente a la respuesta exagerada CCK también se desconoce. privación de nutrientes prolongada en pacientes con anorexia nerviosa se asocia con un aumento de la CCK plasma [57]. Por consiguiente, se previó que temprano, en lugar de retrasar, la nutrición enteral en el paciente crítico puede atenuar la secreción de CCK y mejorar la tolerancia a la alimentación. A más corto (< 1 día) ni romos periodo un aumento en la concentración de CCK o aceleran el vaciado gástrico, sin embargo, cuando se compara con un período más largo (4 días) de la privación de nutrientes en los pacientes críticamente enfermos [58]
péptido YY <. br> péptido YY (PYY) es secretada predominantemente del colon y recto, y, en menor medida, del páncreas, intestino delgado distal y el estómago [59]. La grasa es el más potente estimulante de la secreción de PYY [59, 60]. Las concentraciones plasmáticas de PYY aumentan dentro de los 15 minutos de una comida [60], lo que sugiere que una respuesta neural o indirecta hormonal es el responsable de la estimulación inicial, con concentraciones máximas se producen en aproximadamente 1 hora [60]. CCK puede mediar la secreción inicial de PYY, con la estimulación directa intraluminal posterior causando la secreción de PYY sostenido [60]. Las dosis farmacológicas de PYY retraso en el vaciado gástrico y el tránsito del intestino delgado [61], y PYY endógena es probable que modulan el vaciado gástrico en la salud. Exógena PYY también inhibe el apetito, y estos efectos anoréxicos han fomentado la investigación de PYY como una terapia de pérdida de peso [62].
En un estudio observacional de siete pacientes en estado crítico, Nematy y sus colegas informaron de que los valores plasmáticos de PYY se incrementaron aproximadamente de tres veces en la fase aguda de la enfermedad crítica, cuando se compara con la salud [32]. Por otra parte, se informó que las concentraciones de PYY en plasma en ayunas en 39 pacientes críticamente enfermos se incrementaron sustancialmente en los que habían retraso del vaciamiento gástrico (Figura 3) [55]. Nuestro grupo también ha demostrado que la respuesta a la infusión de PYY de nutrientes del intestino delgado es exagerada en el estado crítico cuando se compara con la salud [54]. Los modelos animales de sepsis sugieren que las concentraciones de PYY aumentan rápidamente después de la infección sistémica [63]. Como CCK, se aumenta la secreción de PYY endógeno; y si la sensibilidad del receptor se mantiene sin cambios, ambas hormonas son mediadores candidatos para retrasar el vaciado gástrico en el paciente crítico. concentraciones de PYY se han demostrado para normalizar progresivamente a medida que el estado clínico mejora.
péptido semejante al glucagón-1 Francia El denominado efecto incretina se refiere a la mayor insulinotrópico respuesta a una carga oral de glucosa, en comparación con una dosis intravenosa isoglycaemic infusión [64]. Péptido similar al glucagón (GLP) -1 es una de las dos hormonas incretinas conocidos, y se secreta de las células L intestinales (que se encuentran principalmente en el íleon distal y el colon) en respuesta a luminal de grasa, hidratos de carbono y proteína [65]. Los estudios que utilizan la específica GLP-1 antagonista, la exendina (9-39) amida, han establecido que endógeno de GLP-1 reduce la glucemia en ayunas y postprandial atenúa excursiones glucémico [66, 67]. El reductor de la glucosa refleja más lento vaciado gástrico, así como el aumento de insulina y disminución de la secreción de glucagón [66-68].
Dosis farmacológicas de GLP-1 reducir tanto en ayunas como la glucemia postprandial [69, 70]. Es importante destacar que los efectos de GLP-1 exógeno para estimular la insulina y el glucagón suprimen son glucosa dependiente, y por lo tanto el riesgo de hipoglucemia no se incrementa sustancialmente, incluso con la dosificación farmacológica [71]. Además de GLP-1 en dosis farmacológicas parece ralentizar el vaciado gástrico, lo que contribuye sustancialmente al efecto reductor de la glucosa [72]. Estudios en animales y humanos sugieren que exógena de GLP-1 inhibe la motilidad yeyunal en ayunas [73, 74], que se prevé reducir la velocidad de tránsito del intestino delgado. Existen importantes efectos sobre las células extra-gastrointestinales y de los islotes del GLP-1 exógeno, con los posibles efectos protectores cardiovasculares de interés específico para la cohorte críticamente enfermos [75, 76]. En
no intensiva pacientes hospitalizados en unidades de cuidados que reciben nutrición parenteral total , Nauck y colegas establecido que las dosis farmacológicas de GLP-1 tienen la capacidad de disminuir la glucemia [77]. Posteriormente, Meier y sus colegas informaron de que en pacientes diabéticos tipo 2 después de una cirugía mayor una infusión aguda de GLP-1 reduce la glucosa en ayunas [78]. Recientemente, GLP-1 también se ha informado para reducir la glucemia perioperatoria en pacientes de cirugía cardíaca [79, 80]. Teniendo en cuenta su perfil de seguridad inherente efectos aún sustanciales sobre la motilidad gastrointestinal, se estudiaron los efectos de la exógena de GLP-1 (1,2 pmol /kg /min) en pacientes críticamente enfermos no diabéticos, y establecieron que el GLP-1 atenúa notablemente la respuesta glucémica al intestino delgado la nutrición (Figura 4) [81]. En pacientes en estado crítico, sin embargo, el nutriente entérico se entrega predominantemente por vía intragástrica y la ralentización del vaciado gástrico marcado puede ser indeseable. De acuerdo con ello, se evaluaron los efectos del GLP-1 exógeno sobre el vaciado gástrico de una comida intragástrico [82]. Si bien una infusión aguda de GLP-1 (1,2 pmol /kg /min) redujo el vaciado gástrico cuando éste era relativamente normal (y contribuir así a la reducción de la glucosa), no hay efecto fue evidente cuando se vacía ya se retrasó [82]. Figura 4 El efecto del péptido similar al glucagón-1 sobre la glucemia en pacientes críticamente enfermos. En un estudio cruzado, exógeno péptido similar al glucagón (GLP) -1 (1,2 pmol /kg /min) atenuó marcadamente la respuesta glucémica global para la infusión de nutrientes intraduodenal. El área bajo la curve30-270 min: GLP-1, 2077 ± 144 mmol /l /min frente a placebo, 2.568 ± 208 mmol /l /min; n
= 7; *** P Hotel < 0.05. . Reproducido de [81]
insulinotrópico dependiente de glucosa péptido
La otra hormona incretina conocido es dependiente de la glucosa péptido insulinotrópico (GIP) - que se secreta a partir de células K duodenales [83], principalmente en respuesta a la grasa y luminal hidratos de carbono [84]. GIP es marcadamente insulinotrópico, pero en contraste con GLP-1, que no tiene ningún efecto entero gastrone (es decir, no tiene efecto sobre la secreción de ácido gástrico o el vaciado gástrico). Además, GIP es glucagonotropic durante euglucemia, y ha disminuido sustancialmente un efecto insulinotrópico en pacientes diabéticos tipo 2 [85].
Nutrientes del intestino delgado se reconoce para estimular la secreción de GIP en el estado crítico [86], pero la magnitud de respuesta GIP en comparación con la secreción en sujetos sanos no ha sido evaluado. Asimismo los efectos farmacológicos de GIP en los pacientes graves son desconocidas.
Péptido similar al glucagón-2
GLP-2 es co-secretada (GLP-1) a partir de células L en respuesta a luminal de nutrientes [87]. GLP-2 receptores son morfológicamente similares a los demás productos proglucagón (GLP-1, GIP) y están presentes en el estómago, intestino delgado, colon, pulmón y cerebro [88].
Exógena de GLP-2 no tiene efecto sobre gástrico vaciado [88]. Además, en contraste con GLP-1, el péptido es glucagonotropic y no tiene efecto sobre la secreción de insulina [89]. A pesar de los efectos células de los islotes, posprandial glycaemiais afectado por exógena de GLP-2 [89]. Los modelos animales han demostrado consistentemente que el GLP-2 en dosis farmacológicas estimula potentemente el crecimiento intestinal, mejora la función de absorción y mejora el flujo sanguíneo mesentérico, protegiendo así la mucosa intestinal de la lesión [90, 91]. Ha habido informes preliminares de los efectos beneficiosos que utilizan tanto el GLP-2, y su análogo, teduglutida, en pacientes con síndrome de intestino corto [92, 93]. Las concentraciones y /o efectos de infusiones farmacológicas de GLP-2 fisiológicos aún no se han estudiado en las implicaciones clínicas.
Críticamente enfermos y futuras líneas de investigación
se indican más estudios sobre los efectos fisiológicos de estas hormonas en el paciente crítico . Sería deseable determinar la basal y las concentraciones de nutrientes estimulada de la motilina, así como los productos de proglucagón (es decir, GLP-1, GIP y GLP-2) en este grupo. Además, una mejor comprensión del mecanismo (s) de las concentraciones de hormonas aumentados o disminuidos en este grupo heterogéneo sería de beneficio.
Dada la asociación entre la tasa de vaciado gástrico con la hormona (CCK y PYY) las concentraciones, el uso de antagonistas específicos es atractivo en ciertas circunstancias; por ejemplo, el antagonista de CCK, loxiglumide, es una nueva terapia que puede llegar a ser un procinético útil en el paciente crítico. A potenciales concernis que los antagonistas de CCK también pueden modificar la función exocrina pancreática y, por lo tanto, la absorción de nutrientes. En consecuencia, la absorción de nutrientes debería ser evaluado en estudios del uso de antagonistas de CCK. Un grupo específico de pacientes críticamente enfermos que merece la pena examinar usando uno de estos agentes es decir, aquellos con pancreatitis aguda grave. análogos de CCK tienen la capacidad de inducir los seres humanos pancreatitisin aguda [94]. Beneficios Además, se han reportado estudios de tratamiento con antagonistas de la CCK en modelos animales de la pancreatitis, así como en pacientes con pancreatitis crónica [94, 95].
Los estudios de los efectos de la sustitución fisiológica, las dosis orpharmacological, de varias de estas hormonas pueden también vale la pena. Exógenos de grelina, y /o sus análogos, son posibles terapias para acelerar el vaciado gástrico en pacientes con retraso del vaciamiento gástrico y el íleo, y /o para estimular el apetito después de la enfermedad crítica prolongada. El uso de la grelina también tiene el potencial de causar efectos adversos en el estado crítico, sin embargo, porque la grelina es el ligando para el receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento. Mientras que la enfermedad crítica se asocia con la secreción de la hormona del crecimiento suprimida, los ensayos con hormona de crecimiento supra-fisiológicos han informado de resultados adversos [96]. A pesar de los efectos adversos descritos en los estudios de la hormona del crecimiento farmacológica, una cuidadosa evaluación de los efectos de corto plazo (7 a 21 días) de tratamiento con grelina, o un análogo, para establecer los efectos en el vaciado y /o el apetito gástrico en el paciente crítico Es indicado. El receptor de motilina también representa un objetivo para la terapia en el paciente crítico. Preocupaciones de los eventos adversos asociados a la eritromicina, incluyendo el potencial de inducir resistencia a los antibióticos, han limitado el uso general de motilides de intolerancia a la alimentación [97]. En consecuencia, existe la necesidad de evaluar la eficacia de motilides no antibióticas - que han mostrado alguna promesa en la aceleración del vaciado gástrico en individuos sanos y pacientes ambulantes [6]
terapias basadas en la incretina es probable que encuentren un lugar en el manejo de. hiperglucemia en la unidad de cuidados intensivos, ya sea asociada con la diabetes tipo 2 o diabetes inducidas por el estrés. Como se ha discutido, una ventaja potencial es que farmacológico GLP-1 no parece aumentar el riesgo de hipoglucemia sustancialmente [71] y, como tal, el péptido puede ser infundida de forma continua sin la necesidad de ajustar la dosis [98]. Además, afectando tanto a la insulina y el glucagón puede atenuar la variabilidad de la glucemia cuando se utiliza GLP-1 en comparación con la terapia de insulina. Hasta la fecha se han evaluado los efectos del péptido sintético para establecer la prueba de concepto. Se debe reconocer que el péptido es, en la actualidad, un coste prohibitivo para el uso clínico de rutina. Muy bien puede haber una reducción sustancial del coste del péptido, sin embargo, si se dispusiera de un mercado.
Alternativamente, los análogos de GLP-1 (resistente a la degradación dipeptylpeptidase-4) que están disponibles actualmente para la gestión de la glucemia en pacientes ambulatorios con diabetes tipo 2 pueden resultar útiles. Mientras más asequible, estos agentes (tales como exenatida y liraglutida) tienen desventajas potenciales, incluyendo concentraciones impredecibles de plasma en los enfermos críticos, así como la formación de anticuerpos, que requieren evaluación [99]. En relación con la evaluación de los efectos de los productos proglucagón individuales (es decir, GLP-1, GLP-2 y GIP), la inhibición uso ofdipeptyl-peptidasa-4 para aumentar las concentraciones endógenas de los tres péptidos también de evaluación méritos. Como se describe, profundos efectos en el vaciado gástrico y /o el tránsito del intestino delgado son casi sin duda indeseable, y los efectos de GLP-1 exógeno en el tracto gastrointestinal durante la administración prolongada en el estado crítico deben ser examinados. El potencial para un mayor riesgo de reflujo gastroesofágico, y la consiguiente aspiración, y los efectos sobre la entrega de nutrientes y la absorción representar prioridades para futuros estudios.
GIP es probablemente la incretina dominante en la salud, no ralentiza el vaciado gástrico y tiene el potencial de causar aumento de peso [85]. En consecuencia, GIP puede tener un perfil más deseable que GLP-1. Sin embargo, el efecto insulinotrópico del GIP se atenúa notablemente en los diabéticos tipo 2, así como ~ 50% de sus familiares de primer grado [100]. La reducción en el efecto insulinotrópico se debe, al menos en parte, a los efectos de la hiperglucemia. El que una proporción de pacientes con hiperglucemia inducida por el estrés será igualmente no responde a la farmacoterapia GIP, lo que limita su uso a pacientes específicos, queda por determinar.
GLP-2 tiene potencial como una terapia para estimular el crecimiento intestinal y mejorar la absorción de nutrientes en el estado crítico. Además, el GLP-2 puede reducir las infecciones secundarias en el estado crítico, dado que el GLP-2 se redujo la translocación de bacterias en un modelo de rata de la pancreatitis necrotizante aguda [101].

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