Bank-zu-Bett Test: Der Darm als endokrine Organ in der Kritik ill

Bank-zu-Bett Test: Der Darm als endokrine Organ bei kritisch kranken Patienten
Zusammenfassung
In der Gesundheit Hormone aus dem Magen-Darm-Trakt ausgeschieden eine wichtige Rolle bei der Regulation der gastrointestinalen Motilität, Glukosestoffwechsel und die Immunfunktion. Neuere Studien in kritisch kranken Patienten haben festgestellt, dass die Sekretion einer Anzahl dieser Hormone abnormal ist, was wahrscheinlich zu ungeordneten gastrointestinalen und Stoffwechselfunktion beiträgt. Darüber hinaus Manipulation der endogenen Sekretion, physiologischen Ersatz und supraphysiologischen Behandlung (pharmakologische Dosierung) dieser Hormone sind wahrscheinlich neue therapeutische Ziele in dieser Gruppe zu sein. Fasten Ghrelin-Konzentrationen werden in der frühen Phase der kritischen Krankheit reduziert und exogene Ghrelin ist eine potentielle Therapie, die verwendet werden könnten, die Magenentleerung und /oder zu stimulieren Appetit zu beschleunigen. Motilin Agonisten, wie Erythromycin, sind wirksam gastro Drogen bei kritisch kranken Patienten. Cholecystokinin und Peptid YY Konzentrationen sind sowohl in der nüchternen und postprandialen Staaten erhoben und sind wahrscheinlich die Magenentleerung verlangsamen beizutragen. Dementsprechend besteht eine Rationale für die therapeutische Verwendung ihrer Antagonisten. So genannte Inkretin-Therapien (Glucagon-like Peptid-1 und glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid) Optionsbewertung in der Verwaltung von Hyperglykämie bei kritisch kranken Patienten. Exogene Glucagon-like peptide-2 (oder dessen Analoga) eine mögliche Therapie wegen seiner intestinotropic Eigenschaften.
Einführung
In der Gesundheit Peptide aus dem Magen freigesetzt und /oder Darm modulieren Motilität, Sekretion, Resorption, Schleimhaut Wachstum und die Immunfunktion des Gastrointestinaltraktes [1]. Diese Hormone haben auch Auswirkungen außerhalb des Gastrointestinaltraktes, insbesondere im Hinblick auf die Regulierung der Energiezufuhr und Glykämie [1]. Bei kritisch kranken Patienten, sowohl die Häufigkeit und das Ausmaß der ungeordneten Magen-Darm- und Stoffwechselfunktion sind wesentliche [2]. Darüber hinaus sind viele dieser Abnormitäten mit schlechten Ergebnissen verbunden [3]. Es ist nun offensichtlich, dass eine Reihe von gastrointestinalen Hormone vermitteln, oder haben das Potential, zu vermitteln, sind einige der funktionellen Abnormalitäten, die bei kritisch kranken Patienten auftreten, entweder durch erhöhte oder verminderte Sekretion. Die vorliegende Studie befasst sich mit den Anomalien in Magen-Darm-Funktion und den Glukosestoffwechsel, die bei kritisch kranken Patienten auftreten, konzentriert sich auf die aktuelle Verständnis der Auswirkungen von Magen-Darm-Hormone in den Bereichen Gesundheit und kritischen Krankheit und konzentriert sich auf die Auswirkungen der oben für das Management und die Prioritäten für die künftige Forschung vor kurzem beschrieben worden ist, und quantifiziert werden, bei kritisch kranken Patienten eine Reihe von Messtechniken unter Verwendung von zuvor nicht in dieser Kohorte genutzt haben Magen-Darm-Motilität in kritischen Krankheit
Abnormalitäten in Magen-Darm-Motorik.
. Veröffentlichte Studien sind wahrscheinlich die Prävalenz und die Größe dieser motorischen Störungen unterschätzt zu haben, aber wie - nach unserer Erfahrung - Patienten mit den deutlichen motorischen Störungen sind oft die technisch anspruchsvoll zu studieren
bei kritisch kranken Patienten, die Motilität von. der gesamte Gastrointestinaltrakt beeinflusst werden. In einer Beobachtungsstudie in unserem Zentrum, wurde der Ton des unteren Speiseröhren-Schließmuskels deutlich in allen 15 kritisch kranken Patienten reduziert studiert und ist wahrscheinlich die Neigung zu Magen-Reflux [4] zu erhöhen. Bei Patienten, die sediert werden und belüftet wird Reflux als eine der Hauptursachen der Aspiration betrachtet und daraus folgenden beatmungsassoziierten Pneumonie [4].
Intoleranz Feed-tritt in bis zu 50% von kritisch kranken Patienten, vorwiegend aufgrund verzögerte Magenentleerung und ist ein Risikofaktor für negative Quietschen, wie unzureichende Ernährung [3, 5] betrachtet. Die Motorik der beiden proximalen und /oder distalen Magen wird in ca. 50% der schwerkranken Patienten ungeordnet und liegt unter der verzögerte Magenentleerung (was auch zu einer höheren Frequenz beitragen können, und das Volumen, von Magen-Reflux-Ereignisse) [ ,,,0],6]. In Gesundheit wirkt der proximalen Magen als Reservoir für Flüssigkeitszuführung. In kritischen Krankheit jedoch die übliche Entspannung, die in Reaktion auf das Vorhandensein von Nährstoffen erfolgt verzögert und reduziert [7]. Die Koordination, Größe und Frequenz der Kontraktionen in der proximalen und distalen Magen verringert, was zu verringerten transpylorische Fluss Speisebrei [7, 8]. Die Interaktion der Nährstoff mit kleinem intestinalen Rezeptoren (vermittelt, zumindest teilweise über enterogastric Hormone) schwenkbar ist, um die Regulierung der Magenentleerung bei Gesundheit und criticalillness. Doch bei kritisch kranken Patienten inhibitorische kleine-Darm-Futter zurück auf die Magenentleerung scheint wesentlich verbessert (Abbildung 1) [6] werden. Abbildung 1 Hormone Magen in den Bereichen Gesundheit und kritischen Krankheit Entleerung zu beeinflussen. Wirkung von Hormonen auf die Magenentleerung (GE) in den Bereichen Gesundheit und ihrer bekannten Fasten Konzentrationen bei kritisch kranken Patienten. CCK, Cholecystokinin; GLP, Glucagon-like Peptid; Intensivstation, Intensivstation; PYY, Peptid YY., Die Auswirkungen der kritischen Erkrankung auf kleinen Motilität sind schlecht definiert, obwohl Desorganisation des Ulcus Druckwellen häufig auftritt, mit einer erhöhten Rück Aktivität und verminderte Ausbreitung von anterograde Druckwellen [9]. Es ist wahrscheinlich, dass einige Patienten langsam kleine-Darm-Transit, die infolge längeren ruhender Motorik, und dass ein Teil der Patienten haben, als Folge der gestörten burstartigen Motorik, haben nachfolgende S-Bahn. Dieses Konzept wird durch eine Studie von Rauch und Kollegen, in denen nicht-Nährstoff klein-Darm-Laufzeiten in 16 neurointensive Pflegepatienten unterstützt (zugelassen < 4 Tage) wurden unter Verwendung von Videokapsel-Technologie gemessen. Sie berichteten, dass die mittlere Laufzeiten waren ähnlich, wenn auch mit größerer interindividuelle Variabilität, zu denen in den Bereichen Gesundheit [10]. Die Wirkung der kritischen Erkrankung auf Kolonmotilität wird noch ausgewertet werden.
Magen-Darm-absorbierend und Immunfunktion bei kritisch kranken Patienten
Absorption von Nährstoffen wird bei kritisch kranken Patienten (Abbildung 2) [11, 12] wesentlich beeinträchtigt wird. Die veränderte Absorption kann eine Folge von ungeordneten Durchfuhr von Speisebrei und /oder beeinträchtigte Schleimhaut-Funktion [12] sein. Zusätzlich wird die epitheliale Barriere-Funktion beeinträchtigt ist, mit einer daraus folgenden Erhöhung der gastrointestinalen Permeabilität und einem Potential Prädisposition zur Translokation von magensaftresistenten Organismen, systemischen Infektion und damit unerwünschten Ergebnissen [11, 13]. Abbildung 2 Absorption von Kohlenhydraten ist bei kritisch kranken Patienten beeinträchtigt. In neun kritisch kranken Patienten (mit normaler Magenentleerung (GE)) sowohl peak und die Fläche unter der Kurve (AUC) -Konzentrationen für die Plasma 3-O-Methyl-glucose [3-OMG] (ein Index der Glukoseabsorption) wurden deutlich abgeschwächt, wenn mit 19 gesunden Probanden verglichen. [3-OMG] AUC0-240 min: kritisch kranken Patienten, 38,9 ± 11,4 mmol /l /min vs. gesunden Probanden 66,6 ± 16,8 mmol /l /min; P
< 0,001 (Mittelwert ± Standardabweichung). Übernommen aus [12]. Intensivstation, Intensivstation.
Glukosestoffwechsel bei kritisch kranken Patienten
Hyperglykämie häufiger bei akuten Erkrankungen, auch bei Patienten ohne vorbestehende Diabetes [14]. Die Studie Leuven festgestellt, dass deutliche Hyperglykämie (Blutzucker > 12 mmol /l) mit schlechten Ergebnissen in der chirurgischen Intensivstation Patienten assoziiert ist [15]. Diese wegweisende Studie führte zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung von Glykämie bei kritisch kranken Patienten. Nachfolgende Studien berichteten jedoch, dass erhebliche Hypoglykämie (Blutzucker < 2,2 mmol /l) trat häufig mit einer intensiven Insulintherapie und Hypoglykämie ist auch mit negativen Ergebnissen assoziiert [16]. Während also die optimale Blutzuckerziel bei kritisch kranken Patienten bleibt ungewiss [17], die Behandlung von Hyperglykämie und die Vermeidung von iatrogenen Hypoglykämie sind Prioritäten. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die glykämische Variabilität, zusätzlich Glukose zu bedeuten, schädlich ist [18]. Safer Methoden für die Verwaltung von Hyperglykämie bei kritisch kranken Patienten sind daher wünschenswert.
Methoden
Wir haben eine umfassende Suche durchgeführt, um Handschriften beschränkt auf Englisch geschrieben, auf MEDLINE /PubMed, von Anfang bis zum 1. Juli 2009. Wir haben beide die folgenden MeSH Begriffe und Kombinationen dieser Bedingungen: Magen-Darm-Hormone, Ghrelin, Motilin, Cholecystokinin, Peptid YY, Glucagon-like Peptid-1, Glucagon-like peptide-2, glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid, incretins, kritische Erkrankung, Intensivmedizin. Darüber hinaus suchten wir die Bibliographien der abgerufenen Artikel manuell.
Ergebnisse und Diskussion
Die Magen-Darm-Hormone höchstwahrscheinlich von klinischer Bedeutung sein prüft werden. Für jedes Hormon, eine Zusammenfassung von denen das Peptid gespeichert ist, Impulse für die Sekretion und die Lage von Rezeptoren bereitgestellt. Studien, um die möglichen physiologischen Wirkungen beziehen sich auf die Verwendung der spezifischen Antagonisten. Darüber hinaus präsentiert physiologischen Ersatz und pharmakologischen Dosierungsstudien, wenn relevant.
Ghrelin
Ghrelin ein 28-Aminosäure-Peptid ist in erster Linie aus dem Magen ausgeschieden während des Fastens [19]. Secretion wird durch Aufnahme der Mahlzeit, hauptsächlich als Folge der Wechselwirkung von Nährstoffen mit dem Dünndarm [20] unterdrückt. Die Größe dieser Unterdrückungs erscheint auf der Länge des Dünndarms zu Nährstoff [21] ausgesetzt abhängig zu sein, aber nicht die Energielast [22]. Nüchtern-Plasma-Ghrelin-Konzentrationen werden invers zum Körpergewicht, mit relativ geringeren Konzentrationen in Übergewicht und höheren Konzentrationen in anorektischen Patienten [23]. -Rezeptoren Ghrelin sind weit einschließlich des Hypothalamus, der Hypophyse und Magen [24].
Studien unter Verwendung von exogenen Ghrelin (infundiert zu replizieren physiologischen Fastens Konzentrationen) zeigen an, dass Ghrelin ist ein wichtiger acute Stimulans des Appetits [19] verteilt sind. Des Weiteren führte die Behandlung mit einer oralen Ghrelin-Mimetikum seit 2 Jahren wurde berichtet, fettfreie Körpermasse bei älteren Menschen [25] zu erhöhen. Exogene Ghrelin bei supraphysiologischen Konzentrationen beschleunigt die Magenentleerung bei Menschen und in Tiermodellen der Sepsis-induzierten gastroparesis [26-28]. Der Ghrelin-Agonisten, TZP-101 beschleunigt Entleerungs wesentlichen in Patienten mit gastroparesis [29]. TZP-101 hat auch die postoperativen Ileus Zeit in Tieren zu reduzieren [30], und dies kann auch der Fall sein bei Menschen (Dr G Kostuic, persönliche Mitteilung) berichtet. Pharmakologische Dosen von Ghrelin auch Nüchternblutzucker erhöhen und Plasma-Insulin-Sekretion [31] unterdrücken
Nüchtern-Plasma-Ghrelin-Konzentrationen werden deutlich reduziert (> 50%). In der frühen Phase der kritischen Erkrankung, mit der Unterdrückung zu Tag 28 nach oben weiter Eintritt [32]. Die Reduktion der Ghrelin-Sekretion eine Rolle bei der verzögerten Magenentleerung, Gewichtsverlust spielen und verminderter Appetit, die alle häufig bei kritisch kranken Patienten auftreten. Die gleichen Forscher berichteten, dass es eine übertriebene Unterdrückung von Plasma-Ghrelin in Reaktion auf einen Nährstoff war bei Patienten, die Herzchirurgie Post (Tag 6), im Vergleich mit der präoperativen Konzentrationen oder bei gesunden Kontrollen, und schlug vor, dies bei postoperativen Patienten zu früh satiation beitragen können [ ,,,0],33]. Die Unterdrückung von Ghrelin (das heißt, Wechsel von Fasten-Konzentration), war jedoch wegen der erhöhten Nüchternspiegel ersichtlich. Während die Zunahme Konzentrationen bei postoperativen Patienten in das Fasten mit den Ergebnissen in der kritischen Krankheit unvereinbar scheint, ist es wahrscheinlich, dass 6 Tage nach einer geplanten Operation, wenn auch größere chirurgische Eingriffe, ist nicht repräsentativ für die weitere grundlegende Veränderungen in der Physiologie, die bei kritischen Erkrankungen auftreten.
Ghrelin (entweder physiologische Ersatz oder pharmakologische Dosen) wurde als Therapie ausgewertet bei kritisch kranken Patienten nicht. Exogene Ghrelin wurde jedoch, berichteten Ergebnisse bei Patienten mit chronischem Organversagen zu verbessern. mit der Folge einer moderaten Anstieg der Belastungstoleranz offensichtlich mit der Intervention in beiden Studien [34, 35] - in Open-Label-Studien von Nagaya und Kollegen wurde für 3 Wochen bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung oder Herzinsuffizienz Ghrelin gegeben. Der zugrunde liegende Mechanismus (en) wahrscheinlich über beide Wachstumshormonwirkungen (Skelettmuskelkraft) und Wachstumshormon-unabhängige Effekte (Appetit) sein.
Motilin
Motilin strukturell verwandt ist Ghrelin und Motilin-Rezeptoren sind über befindet der Gastrointestinaltrakt [36]. Motilin Sekretion während der interdigestive Zustand angeregt, und die maximale Plasmakonzentration Motilin zusammenfällt mit dem Beginn des häufigen gastrointestinalen Kontraktionen anterograde (dh, Phase III des wandernden Motor complex) [37]. Exogene Motilin induziert anterograde Kontraktionen im Magen und damit beschleunigt in den Bereichen Gesundheit und gastroparesis Magenentleerung [38].
Da orale Formulierungen einfacher Verwaltung bei ambulanten Patienten erlauben, nonpeptide Motilin Agonisten (Motilide) wurden als Prokinetika entwickelt, anstatt Motilin selbst. Erythromycin hat die Kapazität des Magens zu beschleunigen Entleerung tiefgreifend sowohl bei gesunden Individuen und ambulanter Patienten mit gastroparesis [39, 40]. Der Effekt wird durch Hyperglykämie [41], jedoch abgeschwächt, und die Antwort nicht als Folge von Tachyphylaxie aufrechterhalten werden [42]. Motlilides haben auch zu erhöhen unteren Speiseröhren-Schließmuskels Druck [43] und zu beeinflussen kleine-Darm-Motilität, so dass intravenös verabreichtes Erythromycin bei Dosen bis 3 mg /kg wurde berichtet, zu klein langsam-Darm-Transit [44, 45] berichtet.
Die Wirkung der kritischen Krankheit auf die Plasmakonzentrationen von Motilin ist nicht bekannt. Trotzdem machen die gastro Effekte von Motilide sie eine geeignete Arzneimittelzufuhr Toleranz bei kritisch kranken Patienten zu verbessern [6]. Während der Beschleunigung der Magenentleerung nicht Fasten verbessern kann, oder mealrelated, Symptome bei ambulanten Patienten mit gastroparesis, Beschleunigung der Magenentleerung und damit ist in der sediert kritisch kranken Patienten die primäre Endpunkt der Relevanz enterale Futter Toleranz zu verbessern, eher als Symptom Erleichterung [6]. Dementsprechend wurde Erythromycin gezeigt ein potenter gastro bei kritisch kranken Patienten [46, 47] zu sein, obwohl in ~ 60% der Patienten ihre Wirkungen innerhalb von 7 Tagen abgebaut werden [46].
Cholecystokinin
Cholecystokinin (CCK) wird in enteroendokrinen Zellen im Duodenum und Jejunum gespeichert und in Reaktion auf die Anwesenheit von Fett, Protein und, in geringerem Maße, Kohlenhydraten im Dünndarm [48] sezerniert. Die Verwendung spezifischer Antagonisten wie loxiglumide, hat ein besseres Verständnis der physiologischen Wirkungen von CCK auf luminalen Motilität, sekretorischen Funktion und Appetit lieferte. Appetit und Energieaufnahme während loxiglumide Infusion [49] erhöht. In der postprandialen Phase kann CCK den unteren Speiseröhren-Schließmuskels basalen Druck zu reduzieren und die Häufigkeit von transienten unteren Ösophagussphinkters Lockerungen mit einer daraus folgenden Zunahme der Zahl von Magen-Reflux-Ereignisse [50] erhöhen. Endogene CCK auch verlangsamt die Magenentleerung beim Menschen und kann kleine-Darm-Transit beschleunigen [51, 52]. CCK ist das Prinzip physiologische Regulator der Kontraktion der Gallenblase und der Bauchspeicheldrüse vermehrt Protein-Enzym-Sekretion, wobei beide durch loxiglumide unterdrückt Effekte [53].
Bei kritisch kranken Patienten, die fasten Konzentrationen Plasma CCK etwa doppelt so hoch wie von gesunden Kontrollen und Nährstoff-stimulierte CCK-Konzentrationen sind etwa 1,5-fach größer [54]. Darüber hinaus sind Nüchtern-Plasma-CCK-Konzentrationen höher bei kritisch kranken Patienten mit einer verzögerten Magenentleerung, wenn sie mit Patienten mit normaler Entleerung (Abbildung 3) verglichen [55]. Die Verringerung der Appetit (und die Magenentleerung), die in ein gesundes Altern auftritt, wurde teilweise zugeschrieben worden, was zu erhöhten Konzentrationen und /oder Empfindlichkeit gegenüber CCK [56]. Ebenso kann CCK die gleiche Sättigungseffekt bei kritisch kranken Patienten und CCK kann ein Mediator der langsamen Magenentleerung in dieser Gruppe sein. Studien Verabreichung eines CCK-Antagonisten beinhalten, sind erforderlich, um diese Hypothese zu bewerten. Abbildung 3 Verhältnis zwischen Geschwindigkeit der Magenentleerung und Fasten Cholecystokinin und Peptid YY-Konzentrationen. Die Beziehung zwischen der Rate der Magenentleerung (gemessen ein Isotop-Atemtest mit und als der Magenentleerung Koeffizient (GEC) berechnet; größere Anzahl, schnellere Entleerung) und (a) das Fasten Cholecystokinin (CCK) Konzentrationen (r
= -0,33; P
= 0,04) und (b) das Fasten Peptid YY (PYY) Konzentrationen (r
= -0,36; P
= 0,02) in 39 kritisch kranken Patienten. Mit Genehmigung aus [55].
Der Mechanismus (n) übertrieben CCK Reaktion zugrunde liegt, ist ebenfalls unbekannt. Längerer Nährstoffmangel bei Patienten mit Anorexia nervosa ist mit einem Anstieg der Plasma-CCK assoziiert [57]. Dementsprechend gingen wir davon aus, dass eine frühzeitige, anstatt verzögert, enterale Ernährung bei kritisch kranken Patienten kann CCK-Sekretion dämpfen und Futtermitteltoleranz verbessern. Eine kürzere (< 1 Tag) Zeitraum weder eine Erhöhung der CCK-Konzentration oder beschleunigten Magenentleerung abgestumpft, aber wenn sie mit einem längeren (4 Tage) Zeitraum von Nährstoffmangel bei kritisch kranken Patienten im Vergleich [58]
Peptid YY <. br> Peptid YY (PYY) abgesondert wird überwiegend vom Kolon und Rektum, und, in geringerem Maße, aus der Bauchspeicheldrüse, distalen Dünndarm und Magen [59]. Fett ist der stärkste Stimulator, der PYY Sekretion [59, 60]. Plasma PYY-Konzentrationen erhöhen innerhalb von 15 Minuten vor einer Mahlzeit [60], was darauf hindeutet, dass eine indirekte neuralen oder hormonelle Reaktion ist verantwortlich für die anfängliche Stimulation, mit Spitzenkonzentrationen bei ca. 1 Stunde erreicht werden [60]. CCK kann die anfängliche PYY Sekretion, mit anschließender direkter intraluminale Stimulation verursacht nachhaltige PYY Sekretion [60] vermitteln. Pharmakologische Dosen von PYY langsam Magenentleerung und klein-Darm-Transit [61], und endogene PYY ist wahrscheinlich die Magenentleerung in den Bereichen Gesundheit zu modulieren. Exogene PYY hemmt auch den Appetit, und diese anorektischen Effekte haben die Untersuchung von PYY als Gewichtsverlust Therapie [62] gefördert.
In einer Beobachtungsstudie von sieben kritisch kranken Patienten, Nematy und Kollegen berichteten, dass das Fasten PYY Konzentrationen etwa erhöht wurden dreifach in der akuten Phase der kritischen Erkrankung, wenn sie mit der Gesundheit im Vergleich [32]. Außerdem berichteten wir, dass Nüchtern-Plasma-PYY-Konzentrationen in 39 kritisch kranken Patienten im wesentlichen diejenigen erhöht wurden, die Magenentleerung (Abbildung 3) verzögert hatte [55]. Unsere Gruppe hat sich auch gezeigt, dass die PYY Reaktion auf kleine-Darm-Infusion von Nährstoffen übertrieben ist bei kritisch kranken Patienten im Vergleich zu Gesundheit [54]. Tiermodelle der Sepsis legen nahe, dass PYY Konzentrationen nach der systemischen Infektion rasch zu erhöhen [63]. Wie CCK wird endogene PYY Sekretion erhöht; und wenn Rezeptor-Empfindlichkeit unverändert bleibt, sind beide Hormone Kandidat Vermittler Magenentleerung bei kritisch kranken Patienten zu verlangsamen. PYY-Konzentrationen wurden als der klinische Zustand verbessert schrittweise normalisieren gezeigt.
Glucagon-like Peptid-1 | Die sogenannte Inkretin-Effekt bezieht sich auf die größere insulinotrope Antwort auf eine orale Glucosebelastung, im Vergleich zu einem isoglycaemic intravenösen Infusion [64]. Glucagon-like peptide (GLP) -1 ist einer der beiden bekannten Inkretinhormone und wird von intestinalen L-Zellen sekretiert in Reaktion (die in erster Linie im distalen Ileum und Colon befinden) Fett, Kohlenhydrat und Protein luminalen [65]. Studien, die die spezifischen GLP-1-Antagonisten verwenden, Exendin (9-39) amid, haben festgestellt, dass endogenes GLP-1 Nüchternglukose senkt und dämpft glykämischen Ausflüge [66, 67]. Die Glukose-senkende reflektiert den verlangsamten Magenentleerung sowie erhöhte Insulin und vermindert die Sekretion von Glukagon [66-68].
Pharmakologische Dosen von GLP-1 sowohl reduzieren nüchternen und postprandialen Blutzuckerspiegel [69, 70]. Wichtig ist, dass auf die Auswirkungen exogener GLP-1-Insulin stimulieren und Glucagon sind Glukose abhängig zu unterdrücken, und damit das Risiko einer Hypoglykämie nicht wesentlich erhöht, auch bei pharmakologischen Dosierung [71]. Weiterhin GLP-1 in pharmakologischen Dosen erscheint die Magenentleerung verlangsamen, die im wesentlichen der zuckersenkenden Wirkung beiträgt [72]. Tierische und menschliche Studien deuten darauf hin, dass exogene GLP-1 Fasten jejunal Motilität hemmt [73, 74], die erwartet wird, klein-Darm-Transit zu verlangsamen. Es gibt erhebliche außer Magen-Darm-und Inselzell Auswirkungen exogener GLP-1, mit den potentiellen Cardio schützende Wirkung von besonderem Interesse für die schwerkranken Kohorte [75, 76].
In Nicht-Intensivstation inpatients totale parenterale Ernährung Empfang , Nauck und Kollegen festgestellt, daß pharmakologische Dosen von GLP-1, die Kapazität zu senken Glykämie aufweisen [77]. Anschließend berichtet Meier und Kollegen, dass bei Typ-2-Diabetes-Patienten nach einer größeren Operation eine akute Infusion von GLP-1-Nüchtern-Glukose reduziert [78]. Kürzlich, GLP-1 wurde auch perioperative Glykämie zu senken in kardialen chirurgischen Patienten [79, 80] berichtet worden. Aufgrund seiner inhärenten Sicherheitsprofil noch erhebliche Auswirkungen auf die gastrointestinale Motilität, untersuchten wir die Wirkung von exogenen GLP-1 (1,2 pmol /kg /min) in nicht-diabetischen kritisch kranken Patienten, und festgestellt, dass GLP-1 deutlich die glykämische Reaktion auf kleine-Darm dämpft Ernährung (Abbildung 4) [81]. Bei kritisch kranken Patienten ist jedoch die enterale Nährstoff geliefert überwiegend über die intragastric Strecke und eine Verlangsamung der Magenentleerung markiert kann unerwünscht sein. Dementsprechend untersuchten wir die Wirkung von exogenen GLP-1 auf die Magenentleerung einer intragastric Mahlzeit [82]. Während eine akute Infusion von GLP-1 (1,2 pmol /kg /min) die Magenentleerung verlangsamt, wenn diese relativ normal war (und um dadurch einen Beitrag zur Senkung der Glukose), war keine Wirkung offensichtlich, wenn bereits verzögerte Entleerung [82]. Abbildung 4 Die Wirkung von Glucagon-like peptide-1 auf die Glykämie bei kritisch kranken Patienten. In einer Cross-over-Studie, exogene Glucagon-ähnliches Peptid (GLP) -1 (1,2 pmol /kg /min) abgeschwächt deutlich die Gesamt glykämischen Reaktion auf intraduodenalen Nährstoffinfusion. Die Fläche unter der curve30-270 min: GLP-1, 2077 ± 144 mmol /l /min im Vergleich zu Placebo, 2568 ± 208 mmol /l /min; n
= 7; *** P
< 0,05. . Übernommen aus [81]
glukoseabhängige insulinotrope Peptid
Das andere Inkretinhormon bekannt ist glukoseabhängige insulinotrope Peptid (GIP) - die aus duodeni K-Zellen [83], in erster Linie als Reaktion abgesondert wird Fett zu Luminal Kohlenhydrat [84]. GIP deutlich insulinotrope, aber im Gegensatz zu GLP-1, hat es keine entero gastrone Effekt (das heißt, es hat keine Wirkung auf entweder die Magensäuresekretion oder Magenentleerung). Darüber hinaus ist GIP glucagonotropic während Euglykämie und hat insulinotrope Wirkung bei Typ-2-Diabetes-Patienten eine wesentlich verringert [85].
Klein-Darm-Nährstoff erkannt wird GIP-Sekretion bei kritisch kranken Patienten [86] zu stimulieren, aber das Ausmaß der GIP Antwort im Vergleich zu Sekretion bei gesunden Probanden wurde nicht untersucht. Ebenso sind die pharmakologischen Wirkungen von GIP bei kritisch kranken Patienten sind nicht bekannt.
Glucagon-like Peptid-2
GLP-2 ist Co-sezerniert (GLP-1) aus L-Zellen als Reaktion Nährstoff luminalen [87]. GLP-2-Rezeptoren sind morphologisch ähnlich wie die anderen Proglukagon Produkte (GLP-1, GIP) und sind in den Magen, Dünndarm, Dickdarm, Lunge und Gehirn [88].
Exogene GLP-2 keine Wirkung auf die Magen hat Entleerungs [88]. Weiterhin im Gegensatz zu GLP-1 ist das Peptid glucagonotropic und hat keine Auswirkung auf die Insulinsekretion [89]. Trotz der Inselzelleffekte glycaemiais postprandiale unbeeinflusst durch exogene GLP-2 [89]. Tiermodelle haben immer wieder gezeigt, dass GLP-2 in pharmakologischen Dosen potent Darm-Wachstum stimuliert, verbessert die Absorptionsfunktion und verbessert die mesenterialen Blutfluss, wodurch die Darmschleimhaut vor Verletzungen zu schützen [90, 91]. Es wurden vorläufige Berichte von positiven Auswirkungen wurden unter Verwendung von sowohl GLP-2 und sein Analogon, teduglutide, bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom [92, 93]. Die physiologischen Konzentrationen und /oder Wirkungen von pharmakologischen Infusionen von GLP-2 bleiben bei kritisch kranken Patienten.
Klinische Implikationen und zukünftige Forschungsrichtungen
weitere Untersuchungen über die physiologischen Wirkungen dieser Hormone bei kritisch kranken Patienten angegeben untersucht werden . Es wäre wünschenswert, die basale und stimulierte Nährstoffkonzentrationen von Motilin, sowie die Proglucagon Produkte (das heißt, GLP-1, GIP und GLP-2) in dieser Gruppe zu bestimmen. Zusätzlich wird ein verbessertes Verständnis des Mechanismus (n) erhöht oder verringert Hormonkonzentrationen in dieser heterogenen Gruppe würde von Vorteil sein. Aufgrund der Zuordnung zwischen der Geschwindigkeit der Magen mit Hormon (CCK und PYY) -Konzentrationen, die Verwendung Entleerungs
spezifischer Antagonisten ist unter bestimmten Umständen ansprechend; zum Beispiel ist der CCK-Antagonist, loxiglumide, eine neuartige Therapie, die eine nützliche prokinetische bei kritisch kranken Patienten erweisen können. Ein Potential concernis, die CCK-Antagonisten auch exokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse und dadurch die Nährstoffaufnahme verändern können. Dementsprechend sollte die Absorption von Nährstoffen in Studien von CCK-Antagonisten Verwendung bewertet werden. Eine spezielle Gruppe von kritisch kranken Patienten, die Studie mit einem dieser Mittel rechtfertigen diejenigen mit schwerer akuter Pankreatitis ist. CCK-Analoga haben die Fähigkeit, akute pancreatitisin Menschen zu induzieren [94]. Weiterhin Studien der Behandlung mit CCK-Antagonisten in Tiermodellen von Pankreatitis sowie bei Patienten mit chronischer Pankreatitis Vorteile haben berichtet [94, 95].
Studien der Wirkungen von physiologischen Ersatz, orpharmacological Dosen von mehreren dieser Hormone können auch lohnen. Exogenen Ghrelin, und /oder dessen Analoga, sind potentielle Therapien Magenentleerung bei Patienten mit verzögerter Magenentleerung und Ileus und /oder zu stimulieren Appetit nach längerer kritischen Krankheit zu beschleunigen. Die Verwendung von Ghrelin hat auch das Potenzial, zu nachteiligen Wirkungen bei kritisch kranken Patienten, aber, weil Ghrelin der Ligand für das Wachstumshormon-Sekretagogum-Rezeptor ist. Während der kritischen Krankheit mit unterdrücktem Sekretion von Wachstumshormon verbunden ist, Studien mit supraphysiologischen Wachstumshormonersatz haben negative Ergebnisse berichtet [96]. Trotz der negativen Auswirkungen in den Studien der pharmakologischen Wachstumshormon berichtet, die sorgfältige Bewertung der Auswirkungen von kurzfristigen (7 bis 21 Tage) Behandlung mit Ghrelin oder einem Analogon, die Auswirkungen auf die Magenentleerung und /oder Appetit bei kritisch kranken Patienten zu etablieren ist angedeutet. Die Motilin-Rezeptor stellt auch ein Ziel für die Therapie bei kritisch kranken Patienten. Bedenken von Erythromycin-assoziierte unerwünschte Ereignisse, einschließlich der möglichen Antibiotika-Resistenz zu induzieren, haben die allgemeine Verwendung von Motilide für die Futtermittelunverträglichkeit [97] begrenzt. Dementsprechend besteht ein Bedarf, die Wirksamkeit von nonantibiotic Motilide zu bewerten - die einige Versprechen Magenentleerung gezeigt haben, bei gesunden Menschen und Patienten ambulant bei der Beschleunigung [6]
Inkretin-basierte Therapien sind wahrscheinlich einen Platz in der Verwaltung zu finden,. Hyperglykämie in der Intensivstation, ob Diabetes Typ-2-Diabetes oder spannungsinduzierten verbunden. Wie diskutiert, ist ein potentieller Vorteil, dass pharmakologische GLP-1 scheint nicht das Risiko einer Hypoglykämie wesentlichen [71] und als solche zu erhöhen, kann das Peptid auf einer kontinuierlichen Basis ohne die Notwendigkeit, infundiert werden, um die Dosis [98] zu titrieren. Zusätzlich kann die Variabilität in Glykämie bei Verwendung von GLP-1 im Vergleich zu Insulin-Therapie sowohl Insulin und Glucagon zu beeinflussen dämpfen. Bisher haben wir die Wirkung des synthetischen Peptids beurteilt proof of concept herzustellen. Es sollte erkannt werden, dass das Peptid ist, zur Zeit, zu teuer für die klinische Routineanwendung. Es kann gut eine deutliche Reduzierung der Kosten des Peptids zu sein, sollte jedoch ein Markt verfügbar sind.
Alternativ GLP-1-Analoga (resistent gegen dipeptylpeptidase-4-Abbau), die derzeit für die Verwaltung von Glykämie in ambulanten Patienten sind mit Typ-2-Diabetes kann nützlich sein. Während mehr erschwinglich, haben diese Mittel (wie Exenatid und Liraglutid) mögliche Nachteile, einschließlich unberechenbar Plasmakonzentrationen bei kritisch kranken Patienten, sowie die Bildung von Antikörpern, die Auswertung erfordern [99]. Weiter, um die Auswirkungen der einzelnen Produkte Proglucagon Auswerten (das heißt, GLP-1, GLP-2 und GIP), endogene Konzentrationen aller drei Peptide auch Verdienste Auswertung zu erhöhen, die Verwendung ofdipeptyl-Peptidase-4-Hemmung. Wie beschrieben, tiefgreifende Auswirkungen auf die Magenentleerung und /oder Dünndarm-Transit sind fast sicher unerwünscht, und die Auswirkungen exogener GLP-1 auf den Magen-Darm-Trakt bei längerer Anwendung bei kritisch kranken Patienten zu prüfen. Das Potenzial für ein erhöhtes Risiko der gastroösophagealen Reflux und konsequente Streben, und die Auswirkungen auf die Nährstoffzufuhr und Absorption darstellen Prioritäten für künftige Studien.
GIP wahrscheinlich der dominante Inkretin in Gesundheit ist, verlangsamen nicht die Magenentleerung und hat das Potenzial, zu Gewichtszunahme [85]. Dementsprechend kann GIP ein wünschenswerteres Profil als GLP-1. Jedoch ist die insulinotrope Wirkung von GIP deutlich bei Typ 2 Diabetikern gedämpft sowie ~ 50% ihrer Verwandten ersten Grades [100]. Die Verringerung der insulinotrope Effekt ist zumindest teilweise auf die Wirkungen von Hyperglykämie. Ob ein Anteil der Patienten mit Stress-induzierte Hyperglykämie ebenfalls GIP Pharmakotherapie nonresponsive sein wird, wodurch seine Verwendung auf bestimmte Patienten zu beschränken, noch bestimmt werden.
GLP-2 hat das Potential als Therapie Darmwachstum zu stimulieren und die Nährstoffaufnahme zu verbessern bei kritisch kranken Patienten. Darüber hinaus GLP-2 sekundäre Infektionen bei kritisch kranken Patienten verringern kann, da die GLP-2 verringerte Translokation von Bakterien in einem Rattenmodell der akuten nekrotisierenden Pankreatitis [101].

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