componente pouco diferenciado em biópsias gástricas pitada prevê submucosa invasion

componente pouco diferenciado em biópsias gástricas pitada prevê invasão submucosa da arte abstracta
Fundo
Endoscópica ressecção tornou-se a terapia padrão para pacientes selecionados com carcinoma gástrico precoce (EGC). No entanto, a precisão do diagnóstico pré-operatório para a exclusão de submucosa invasão (SM) não é preciso. Além disso, características histológicas prevendo SM invasão em carcinomas gástricos (SMiGC) não foi estudada extensivamente.
Métodos
biópsias gástricas pré-tratamento de 60 pacientes com SM invasão submetidos à ressecção endoscópica foram analisados ​​e comparados com 58 biópsias de lesões confirmado para ser carcinomas intramucoso (IMC). Para a validação dos resultados, foram analisados ​​um grupo independente formado por 616 biópsias gástricas confirmados como EGC. Para as análises estatísticas, teste χ-quadrado, foram utilizados o teste exato de Fisher e vários testes de progressão de logística.
Resultados
Nas amostras de biópsia de pacientes com SMiGCs, histologia diferenciada, componente pouco diferenciado, tufos de muscularis mucosa, cribriforming tumor , arquitectura papilar, a desmoplasia e intraglandular restos necróticos eosinofílica (IEND) foram observados em 96,7%, 36,7%, 16,7%, 16,7%, 23,3%, 40%, e 46,7% dos casos, respectivamente, enquanto as mesmas características foram observadas em 100 %, 5,2%, 0%, 1,7%, 5,2%, 19%, e 22,4% de biópsias com IMC. Em análises multivariadas, pouco diferenciado [odds ratio (OR), 9,59, p = 0,002
] componentes, IEND [OR, 6,23, p = 0,012
], tumor cribriforming [OR, 4,66, p =
0,03] e papilar arquitetura [OR, 5,52, p = 0,018
] foram significativamente associados com a detecção de SM invasão. Na coorte de validação, componente pouco diferenciado (p = 0,003
) e arquitetura papilar (p = 0,008
) permaneceu significativo.
Conclusão
componente Pouco diferenciado e arquitetura papilar são preditores histopatológicas significativas de SM invasão em biópsias gástricas pré-tratamento de lesões consideradas para a terapia endoscópica. Adicionais estudos prospectivos são necessários para confirmar nossos achados
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Palavras-chave
gástrica câncer de Biópsia histológica submucosa Invasion endoscópica ressecção Introdução
Durante a última década, as opções de gerenciamento para pacientes com câncer gástrico precoce (EGC) têm aumentado, em grande parte devido ao advento de endoscopia terapêutica, que foi associada a uma elevada taxa de cura com poucas morbidades associadas ao tratamento [1]. Endoscópica ressecção mucosa (EMR) está agora estabelecido como o tratamento de escolha para adenocarcinomas intramucoso diferenciados (IMC) de medição ≤ 20 mm e desprovido de ulceração [2]. Além disso, a dissecção mais recentemente introduzido endoscópica submucosa (ESD), que permite ao longo da dissecção profunda camada submucosa (SM) e facilita uma peça ressecção, levou a indicações expandidas para ressecção endoscópica. Até à data, ESD pode ser oferecido para IMC, independentemente do tamanho de massa sem úlcera, ulcerada IMC < 30 mm de tamanho, ou minuto SM câncer invasivo < 30 mm de tamanho [3]. No entanto, em contraste com a maioria dos centros no Leste da Ásia, ESD não tenha suplantado EMR em muitos centros europeus e norte-americanos, onde permanece a modalidade de escolha para EGC.
Ultrassonografia endoscópica e avaliação macroscópica por endoscopia são agora amplamente utilizados não só para diagnosticar, mas também palco eGCS. Embora a taxa de precisão diagnóstica da avaliação endoscópica e ultra-sonografia para SM invasão é relatado para ser em torno de 72,2% [4]. O número de EGCS com invasão de submucosa (SMiGC) inesperadamente diagnosticada após avaliação de espécimes EMR ou ESD tem vindo a aumentar, como consequência direta da expansão das indicações do EMR e ESD [5]. Este é um desenvolvimento importante, uma vez SM invasão é o fator de risco mais significativo para linfonodo metástases e, assim, para o prognóstico desses pacientes. De fato, um estudo em grande escala tem relatado que a incidência de metástase ganglionar aumenta de 2,2% em IMC, em comparação com 17,9% no SMiGCs [6].
Para identificar características patológicas prevendo SM invasão em biópsias de pré-tratamento, vários estudos relataram resultados em esofágico e adenocarcinomas do cólon; [7-9] no entanto, nenhum estudo foi realizado em biópsias da mucosa gástrica. O objetivo deste estudo foi avaliar as características histológicas de amostras de biópsia pré-tratamento para determinar se qualquer característica histológica pode prever com precisão SM invasão.
Métodos
grupos de estudo
Todos os casos foram selecionados a partir EGCS diagnosticado em biópsias pitada endoscópicos e tratado por EMR entre Janeiro de 2002 e Novembro de 2007, Samsung Medical Center, Seul, Coréia. Pacientes que apresentaram GC síncrona foram excluídos.
O primeiro estudo incluiu 60 pacientes (45 homens e 15 mulheres, com idades de 46-83 anos, com idade média de 65,2 anos) que foram diagnosticados com SMiGC após EMR. Nenhum destes pacientes tinha provas endosonográfico de linfonodo ou metástases à distância. Para o grupo controle, 58 pacientes (50 homens e 8 mulheres, faixa etária 45-84 anos, com idade média de 63,8 anos) confirmou ter IMC pelo EMR durante o mesmo período foram incluídos.
Os tipos brutas endoscópicos dos tumores eram classificados usando o sistema de classificação de cinco níveis dos japoneses Sociedade de Pesquisa para o Câncer gástrico [10]. A localização do tumor foi classificado como terço superior, terço médio, ou terço inferior do estômago.
A avaliação histológica de biópsias e ressecções mucosas endoscópicas
Todas as biópsias foram fixadas em formol a 10% neutra tamponada, embebidos em parafina, seccionados a 4 uM espessura, e H & e coradas. Três a 13 fragmentos de biópsia (média de 5,8 fragmentos) estavam disponíveis para os casos SMiGC e dois a nove fragmentos (média 5.1 fragmentos) para os casos de controle de IMC. Para EMR, os espécimes foram preso a um tatame de cortiça e fixados em formalina a 10% neutra tamponada, e as margens de ressecção foram marcados por tintas de cores diferentes. Os espécimes fixos foram seccionados em intervalos de 2 mm e completamente incorporado. Três patologistas (Lee SM, Parque de CK e Kim KM) cegos para os resultados dos EMRs revisado todas as biópsias de aperto e examinou-los para a presença de características histológicas específicas descritas em trabalhos anteriores sobre os achados patológicos usados ​​para distinguir displasia de alto grau de adenocarcinoma no adenocarcinoma de Barrett [9, 11, 12] início de carcinoma do cólon, [13-15] e carcinoma gástrico [16-21]. Estas características são OMS grau histológico (bem, moderadamente e pouco diferenciados); componente pouco diferenciado (aglomerados individuais ou pequenas células de carcinoma de células fracamente diferenciadas ou em anel de sinete em 5% a 50% do volume de tumor) (Figura 1A); detritos amorfo e eosinofílica intraluminal celular necrótica (IEND) em, pelo menos, uma glândula neoplásica (Figura 1B); tufos de muscularis mucosa aprisionado dentro das glândulas neoplásicas (Figura 1C); arquitetura papilar (Figura 1d); cribriforming tumoral (Figura 1E); e úlceras microscópicas (Figura 1F). Discordância de interpretação foi resolvida por consenso. Figura 1 microfotografias representativos de biópsias pré-tratamento de carcinoma gástrico com invasão de submucosa. Folhas de células neoplásicas pouco diferenciados na lâmina própria (A); detritos amorfo e eosinofílica intraluminal celular necrótica nos lúmens de glândulas atípicos (B); pequenos tufos de fibras musculares lisas aprisionadas dentro de adenocarcinoma (c); papilares estruturas com um núcleo fibrovascular (d); cribriforming tumoral (e); e úlcera microscópica com exsudados necróticas (f).
Finalmente, todas as amostras foram EMR avaliação para confirmar os diagnósticos (CMI contra SMiGC), e a profundidade de SM invasão foi medida como previamente descrito [22]. Resumidamente, nos casos com a mucosa muscularis distorcida ou perdido, coloração imuno-histoquímica com desmina foi realizada, e o aspecto mais baixo da mucosa muscularis foi projectada desenhando uma linha imaginária atingindo ambas as extremidades da mucosa muscularis descontínua. Esta linha foi usada como uma linha de base, ea distância a partir desta linha para o ponto mais profundo da infiltração foi medida como a profundidade da SM invasão.
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o Statistical Package for Social Science versão 16.0 software para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Para a análise univariada, foram realizados o teste χ-quadrado e teste exato de Fisher, e para a análise multivariada, cada fator patológico preditivos de SM invasão foi analisado por análise de regressão logística múltipla. Odds ratio e intervalos de confiança de 95% foram calculados para estimar a correlação entre SM invasão, fatores clínicos (idade, sexo e localização do tumor) e achados morfológicos, por exemplo, grau de diferenciação, úlcera microscópico, componente pouco diferenciado, tufos de muscularis mucosa , cribriforming tumor, arquitetura papilar, reação desmoplásica e IEND.
Independent validação coorte
para validar os achados histológicos significativos em uma coorte independente adicional, biópsias gástricas consecutivos diagnosticados como adenocarcinoma 1 de Janeiro a 31 de outubro de 2010 foram revistos por outros dois patologistas (Joo M e Ahn SM). Nos 1497 casos, os pacientes com cancros paliativas ou múltiplas, aqueles que foram perdidos para follow-up, ou aqueles confirmados como tendo carcinomas avançados foram excluídos, deixando um grupo final de 616 cancros gástricos. Entre estes, a profundidade da invasão foi confinado à mucosa em 423 casos e para a submucosa em 193 casos.

Resultados Características de carcinoma gástrico com invasão de submucosa na ressecção endoscópica
Um total de 60 SMiGCs foram grosseiramente avaliado por endoscopia de rotina antes de EMR. Destes, 34 casos (56,6%) estavam localizados na parte inferior de um terço (antro). Os achados endoscópicos predominantes foram combinados Tipo IIa e IIc em 28 casos (46,7%), seguido por IIa tipo em sete casos (11,7%) e tipo IIc em seis casos (10%).
Análises histológica das amostras de biópsia gástrica
a Tabela 1 resume a incidência dos vários factores patológicos presentes nas biópsias correspondentes aos casos, eventualmente diagnosticados como SMiGC ou como CMI. componente pouco diferenciado (p Art < 0,0001), mechas aprisionadas de muscularis mucosa (p = 0,0013
), cribriforming (p = 0,0084
), arquitetura papilar (p = 0,0074
), reação desmoplásica (p = 0,0157
) e IEND (p Art < 0,0001) foram significativamente associados com SM invasão. No entanto, o paciente sexo, idade, localização do tumor, grau histológico e úlceras microscópicas não foram estatisticamente associados com a SM invasion.Table 1 Frequência de fatores patológicos em biópsias de pacientes com carcinomas intramucoso (IMC) e carcinomas com submucosa invasão (SMiGC)
características histológicas
SMiGCs (%) n = 60
IMCs (%) n = 58 valor
P
OMS grau histológico
Bem
24 (40)
27 (46,5)
0,4472
Moderado
34 (56,7)
31 (53,5)
Pobre Página 2 (3,3)
0
microscópica úlcera
26 (43,3)
tumor 17 (29,3)
0,1291
Pouco diferenciado
22 (36,7) Sims 3 (5.2) Art < 0,0001
Ilhas de muscularis mucosa
10 (16,7)
0
0,0013
padrão Cribriform
10 (16,7)
1 (1,7)
0,0084
características papilares
14 (23,3) Sims 3 (5.2)
0,0074
reação desmoplásica
24 (40)
11 (19)
0,0157
intraglandular eosinofílica necrótica detritos
24 (40) página 4 (6.9) Art < 0,0001
As especificidades do componente pouco diferenciado, cribriforming, arquitetura papilar e IEND para prever SMiGC em amostras de EMR foram 94,8%, 16,7%, 23,3%, e 93,1%, respectivamente; e suas sensibilidades foram 36,7%, 16,7%, 23,3%, e 40%, respectivamente. Combinações de quaisquer dois ou três foram associados com uma maior especificidade, mas uma sensibilidade mais baixa (Tabela 2) .table 2 especificidades e sensibilidades dos fatores patológicos "associada à invasão SM" e combinações de dois e três fatores
"SM invasion- relacionada "fatores patológicos
especificidade (95% CI)
Sensibilidade (IC 95%)
fatores único tumor
Pouco diferenciado
94,3% (80,64-98,78 )
36,7% (22,04 - padrão Cribriform 54.25)
98,3% (85,71-99,82)
16,7% (7,42 - recurso papilar 33,3)
94,8% (80,64-98,78 )
23,3% (11,9-40,67)
IEND
93,1% (78,31-98,05)
40% (24,76-98,78)
Combinações de dois fatores
tumor pouco diferenciado + IEND
100% (88,58-100)
15% (6,38-31,38)
recurso papilar + IEND
100% (88,58-100)
11,7% (4,42-27,31)
padrão cribriform + IEND
100% (88,58-100)
8,3% (2,66-23,24)
cribriform padrão + recurso papilar
100% (88,58-100)
6,7% (1,88 - 21,06) tumor
Pouco diferenciado + recurso papilar
100% (88,58-100)
5% (1,18-18,79) padrão tumor + cribriform
Pouco diferenciado
98,3% (85,71-99,82)
Combinações de três fatores
Cribriform recurso de padrão + papilar + tumor pouco diferenciado
100% padrão Cribriform
+ IEND + tumor pouco diferenciado (88,58 - - 100)
5% (18,79 1,18)
100% (88,58-100)
3,3% (0,6-11,08)
abreviações
: IEND
intraglandular restos necróticos eosinofílica
Na análise multivariada após exclusão de grau histológico, aprisionado. tufos de mucosa muscular, e úlcera microscópica, análise de regressão logística múltipla corrigidas pelo método de Bonferroni mostraram que [odds ratio (OR) 9,59, p = 0,002
] componentes pouco diferenciado, IEND [OR 6,23, p = 0,0126
] , cribriforming [OR 4,66, p = 0,0318
], e arquitetura papilar [OR 5,52, p = 0,0188
] foram significativamente associados com SMiGC.
Avaliação dos achados histológicos significativos na coorte independente de validação
na coorte de validação independente, a OMS grau histológico (p Art < 0,0001), componente pouco diferenciado (p Art < 0,0001) e mechas embutidos de muscularis mucosa (p = 0,0008
) foram significativamente associados com SM invasão. No entanto, cribriforming (p
= 0,99), arquitetura papilar (p
= 0,13), reação desmoplásica (p
= 0,09) e IEND (p
= 0,58) não foram associados com a SM invasão ( tabela 3). Na análise multivariada, pouco diferenciado componente (p
= 0,003) e arquitetura papilar (p
= 0,008) permaneceu significativa (Tabela 4). A sensibilidade diagnóstica da componente diferenciado mal foi de 48,7% (IC 95%, 67,9 ~ 55,8) e especificidade foi de 72,2% (IC 95%, 67,9 ~ 76,5). O valor preditivo positivo da componente diferenciado mal foi de 43,5% (IC 95%, 36,9 ~ 50,1%) eo valor preditivo negativo foi de 75,3% (IC 95%, 71,1 ~ 79,5) .table 3 "Submucosa associada à invasão" fatores patológicos em 616 coortes de validação
Variáveis ​​
profundidade de invasão
valor
P
submucosa (%)
Mucosa (%)
OMS grau histológico Art < 0,0001
Bem
114 (59,1)
322 (76,1)
Moderado
34 (17,6)
47 (11,1)
Pobre
45 (23,3)
54 (12,8) tumor
Pouco diferenciado Art < 0,0001
Ausente
99 (51,3)
301 (71,2)
Presente
94 (48,7)
122 (28,8)
Ilhas de muscularis mucosa
0,0008
Ausente
160 (82,9)
389 (92,0)
Apresente
33 (17,1 )
34 (8,0)
Cribriform padrão
0,9943
Ausente
188 (97,4)
412 (97,4)
Presente
5 (2,6)
11 (2,6)
arquitetura papilar
0,1327
Ausente
132 (68,4)
314 (74,2)
Apresente
61 (31,6)
109 (25,8)
intraglandular restos necróticos eosinofílica
0,5814
Ausente
128 (66,3)
290 (68,6)
Apresente
65 (33,7)
133 (31,4)
reação desmoplásica
0,0934
Ausente
190 (98,4)
422 (99,8)
Presente Sims 3 (1.6)
1 (0,2)
total de números
193
423
Tabela 4 análise de regressão logística múltipla de "sm relacionadas com a invasão" fatores patológicos
"SM invasion- relacionados" fatores patológicos
odds ratio (IC 95%)

valor p
tumor pouco diferenciado
2.033 (1.271 ~ 3,25)
0,003
arquitetura papilar
1.757 (1.158 ~ 2.666)
0,008 padrão
Cribriform
1.254 (0.408 ~ 3.857)
0,693
IEND
1.166 (0,789 ~ 1.724)
0,440
Ilhas de muscularis mucosa
1.489 (0.838 ~ 2.646)
0,175
desmoplasia
6,054 (0,569 ~ 64,455)
0,136
Discussão
endoscópica ressecção tornou-se a terapia padrão para pacientes selecionados com EGC [23]. Excluindo-se metástases em linfonodos (eo risco do mesmo) é um passo crítico antes de tentar EMR ou ESD [24]. metástase ganglionar é rara em pequenos carcinomas com o fenótipo intestinal que estão confinados à mucosa, enquanto que o risco aumenta com a invasão SM [25]. Assim, a avaliação endoscópica antes do tratamento é crucial para determinar se o tumor é adequado para EMR [26]. No entanto, a precisão do diagnóstico pré-operatório não é alta, eo número de casos com SM invasão detectada no EMR ou ESD espécimes está aumentando [5].
Na tentativa de identificar as características histológicas observadas nas biópsias pitada associados com SM invasão em espécimes EMR, analisamos os casos e descobriu que o componente pouco diferenciado, IEND, cribriforming, e arquitetura papilar foram significativamente associados com SM invasão, tanto univariada e multivariada. No entanto, o grau de diferenciação nem sempre se correlacionam com a SM invasão; este é provavelmente um viés de seleção porque a maioria dos casos que são normalmente considerados para EMR são o tipo diferenciado. Na verdade, na coorte de validação, grau histológico foi significativamente associada com SM invasão. IEND é um padrão distinto de necrose composta de material amorfo misturada com eosinofílica fragmentos epiteliais necróticas no interior do lúmen de uma glândula atípica dilatada, [27] e é predominantemente encontrado em adenocarcinomas gástricos moderadamente diferenciadas. Neste estudo, IEND foi significativamente mais frequente em SMiGCs comparação com IMCs. padrões arquitetônicos distintos, arquitetura especialmente papilar e cribriforming, também foram significativamente mais comuns em biópsias de pré-tratamento de casos com SM invasão do que naqueles limitada à mucosa. Estes dois padrões de arquitetura tem o mesmo significado em adenocarcinomas colorretais [7, 20, 21].
Em nosso estudo, componente pouco diferenciado foi o fator patológico mais significativo significativamente associada com SM invasão na coorte de validação. Este resultado é consistente com as observações de Kuroda et al., Que relataram que o componente pouco diferenciado estava intimamente associado com a SM invasão no tipo difuso de EGCS e metástase ganglionar [28]. Em SMiGCs, componente pouco diferenciado foi relatado para ser significativamente associada com riscos mais elevados de metástase ganglionar [19, 29]. Zheng et al. também informou que carcinomas gástricos de tipo misto são maiores, mais profundamente invasiva na parede, e associado a uma maior frequência de metástase ganglionar em comparação com puros carcinomas intestinais ou do tipo difuso [20].
O presente estudo teve várias limitações . O pré-tratamento de biópsia gástrica não pode indicar totalmente progressão neoplásica num paciente com EGC [30]. Um endoscopista pode perder o componente invasiva de um tumor que abriga "SM associada a invasão" características histológicas. Além disso, embora a especificidade foi elevada, a sensibilidade foi muito baixo. Além disso, amostras de biópsia endoscópicos são pequenos, e características histológicas, portanto, significativas pode ser desperdiçada. Apesar destas limitações, múltiplas biópsias, experiência em endoscopia e endoscopia resolução mais alta seria útil para obter uma maior sensibilidade.
Em conclusão, componente pouco diferenciado é o único preditor significativo de histopatológico SM invasão em gástricas biópsias pré-tratamento e deve ser avaliados e descritos nos relatórios de patologia.
Conceder um apoio
Este trabalho foi apoiado por uma bolsa do Instituto de Pesquisa Biomédica Samsung (# SBRISP1B20112).
Notas
Sun-Mi Lee, Sun Yang, Mee Joo contribuíram igualmente para este trabalho
abreviações
EGC:.
carcinoma gástrico precoce
SMiGC:
invasão submucosa no carcinoma gástrico

IMC:
carcinoma intramucoso

IEND:.
intraglandular restos necróticos eosinofílica
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os autores não têm potenciais interesses concorrentes para divulgar.
autores' 13000_2013_932_MOESM6_ESM.tiff autores contribuições
SML, KMK e JJK destinados ao estudo, recolhidos casos e escreveu o manuscrito. SML, MJ, SMA, KMK e CKP analisadas lâminas histológicas. YS, BHM, JHL, JCL e JJK coletadas informações clínicas dos pacientes, analisaram achados endoscópicos e obtidos os dados de acompanhamento. SK realizada a análise estatística. GYL escreveu o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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