componente scarsamente differenziato nelle biopsie gastriche pizzico prevede sottomucosa invasione

componente scarsamente differenziato nelle biopsie gastriche pizzico prevede sottomucosa invasione
Abstract
sfondo
endoscopica resezione è diventata la terapia standard per i pazienti selezionati con carcinoma gastrico precoce (EGC). Tuttavia, l'accuratezza diagnostica pre-operatoria per escludere sottomucosa (SM) invasione non è precisa. Inoltre, le caratteristiche istologiche che predicono SM invasione nei carcinomi gastrici (SMiGC) non sono stati studiati estesamente
. Metodi
pre-trattamento biopsie gastriche da 60 pazienti con SM invasione sottoposti a resezione endoscopica sono stati rivisti e rispetto al 58 biopsie di lesioni confermato di essere carcinomi intramucoso (IMC). Per la validazione dei risultati, una coorte indipendente composto da 616 biopsie gastriche confermati come EGC sono stati analizzati. Per le analisi statistiche, test di χ quadrati, sono stati utilizzati il ​​test esatto di Fisher e più test progressione logistici.
Risultati
Nel campioni bioptici di pazienti con SMiGCs, istologia differenziata, mal componente differenziato, ciuffi di muscolaris mucose, cribriforming tumore , architettura papillare, desmoplasia e intraghiandolari eosinofila detriti necrotici (IEND) sono stati osservati nel 96,7%, 36,7%, 16,7%, 16,7%, 23,3%, 40% e 46,7% dei casi, rispettivamente, mentre le stesse caratteristiche sono state osservate in 100 %, 5,2%, 0%, 1,7%, 5,2%, 19%, e il 22,4% di biopsie con IMC. All'analisi multivariata, scarsamente differenziato [odds ratio (OR), 9.59, p = 0.002
] componenti, IEND [OR, 6.23, p = 0.012
], tumore cribriforming [OR, 4.66, p =
0.03] e papillare architettura [OR, 5.52, p = 0.018
] sono stati significativamente associato con la rilevazione di SM invasione. Nella coorte di validazione, componente scarsamente differenziati (p = 0,003
) e l'architettura papillare (p = 0,008
) è rimasta significativa.
Conclusione
scarsamente differenziato dei componenti e l'architettura papillare sono significativi predittori istopatologiche di SM invasione nel pretrattamento biopsie gastriche di lesioni considerati per terapia endoscopica. Ulteriori studi prospettici sono garantiti per confermare i nostri risultati
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Parole
cancro gastrico Biopsia istologica Sottomucosa Invasion endoscopica resezione Introduzione
Negli ultimi dieci anni, le opzioni di gestione per i pazienti con cancro gastrico precoce (EGC) sono aumentati, in gran parte a causa dell'avvento dell'endoscopia terapeutica, che è stato associato con un alto tasso di guarigione con poche morbidità associati al trattamento [1]. Endoscopica resezione mucosa (EMR) è ormai affermata come il trattamento di scelta per gli adenocarcinomi intramucoso differenziati (IMC) di misura ≤ 20 mm e privo di ulcerazioni [2]. Inoltre, la dissezione più recente introduzione endoscopica della sottomucosa (ESD), che consente la dissezione lungo lo strato profondo sottomucosa (SM) e facilita un pezzo resezione, ha portato ad indicazioni allargate per la resezione endoscopica. Fino ad oggi, ESD può essere offerto per IMC indipendentemente dalle dimensioni di massa senza ulcera, ulcerata IMC < 30 mm di dimensioni, o minuto SM cancro invasivo < 30 mm di dimensioni [3]. Tuttavia, contrariamente alla maggior parte dei centri in Asia orientale, ESD non ha soppiantato EMR in molti centri europei e nordamericani, dove rimane la modalità di scelta per EGC.
Ecografia endoscopica e la valutazione macroscopica mediante endoscopia sono ora ampiamente utilizzato non solo per la diagnosi, ma anche in scena EGC. Sebbene il tasso di accuratezza diagnostica di valutazione endoscopica ed ecografia per SM invasione è segnalato per essere di circa 72,2% [4]. Il numero di EGC con sottomucosa invasione (SMiGC) inaspettatamente diagnosticato dopo la valutazione di campioni di EMR o ESD è in aumento, come diretta conseguenza dell'espansione di indicazioni per EMR e ESD [5]. Questo è uno sviluppo importante, poiché SM invasione è il fattore di rischio più significativo per metastasi linfonodali e quindi per la prognosi di questi pazienti. In effetti, uno studio su larga scala ha riferito che l'incidenza di metastasi linfonodali aumenta dal 2,2% in IMC rispetto al 17,9% nel SMiGCs [6].
Per identificare le caratteristiche patologiche che predicono SM invasione in biopsie di pre-trattamento, diversi studi hanno riportato risultati in esofagea e adenocarcinomi del colon; [7-9] Tuttavia, nessuno studio è stato condotto in biopsie della mucosa gastrica. Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare le caratteristiche istologiche di campioni bioptici di pre-trattamento per determinare se una caratteristica istologica può prevedere con precisione SM invasione.
Metodi
I gruppi di studio in tutte le nazioni i casi sono stati selezionati da EGC diagnosticati su biopsie endoscopiche pizzico e trattati con EMR tra il gennaio 2002 e il novembre 2007 Samsung Medical center, Seoul, Corea. I pazienti che presentavano GC sincrona sono stati esclusi.
La prima coorte comprendeva 60 pazienti (45 uomini e 15 donne, di età 46-83 anni, età media 65,2 anni) che sono stati diagnosticati con SMiGC dopo EMR. Nessuno di questi pazienti ha avuto prova endosonographic del linfonodo o di metastasi a distanza. Per il gruppo di controllo, 58 pazienti (50 uomini e 8 donne, di età compresa tra 45-84 anni, età media 63,8 anni) ha confermato di avere IMC dal EMR nello stesso periodo sono stati inclusi.
I tipi lordi endoscopiche dei tumori sono stati classificate usando il sistema di classificazione a cinque livelli della Società di ricerca giapponese per il cancro gastrico [10]. La localizzazione del tumore è stato classificato come terzo superiore, terzo medio, o terzo inferiore dello stomaco.
La valutazione istologica delle biopsie e resezioni endoscopica della mucosa in tutte le nazioni campioni bioptici sono stati fissati in formalina neutra tamponata al 10%, inclusi in paraffina, sezionato in 4 spessore micron, e H & e macchiato. Da tre a 13 frammenti di biopsia (media 5.8 frammenti) erano disponibili per i casi SMiGC e due a nove frammenti (media 5.1 frammenti) per i casi di controllo IMC. Per EMR, i campioni erano state riposte a stuoie di sughero e fissati in formalina neutra tamponata al 10%, ed i margini di resezione sono stati caratterizzati da inchiostri di colore diverso. I campioni fissati sono stati in serie sezionati ad intervalli di 2 mm e completamente incorporati. Tre patologi (Lee SM, Parco CK e Kim KM) in cieco per i risultati delle EMR recensione tutte le biopsie pizzico e li esaminati per la presenza di specifiche caratteristiche istologiche descritte in precedenti lavori sui risultati patologici usati per distinguere displasia di alto grado da adenocarcinoma in adenocarcinoma di Barrett [9, 11, 12] precoce del carcinoma del colon, [13-15] e carcinoma gastrico [16-21]. Queste caratteristiche sono WHO grado istologico (bene, moderatamente e scarsamente differenziato); componente scarsamente differenziati (cluster singoli o piccoli delle cellule di carcinoma scarsamente differenziate o cellule ad anello con castone in 5% al ​​50% del volume del tumore) (Figura 1A); intraluminale detriti cellulari necrotici amorfo e eosinofila (IEND) in almeno una ghiandola neoplastica (Figura 1b); ciuffi di muscolaris mucosa intrappolate nelle ghiandole neoplastiche (Figura 1c); architettura papillare (Figura 1d); cribriforming tumore (Figura 1e); e le ulcere microscopiche (Figura 1F). Disaccordo nella interpretazione è stata risolta per consenso. Figura 1 microfotografie rappresentativi di biopsie pre-trattamento del carcinoma gastrico con sottomucosa invasione. Fogli di cellule neoplastiche scarsamente differenziate all'interno della lamina propria (a); endoluminale detriti cellulari necrotici amorfo e eosinofila nei lumen di ghiandole atipici (B); piccoli ciuffi di fibre muscolari lisce intrappolate nelle adenocarcinoma (c); strutture papillari con anima fibrovascolare (d); cribriforming tumorale (e); e ulcera microscopica con essudati necrotiche (f).
Infine, tutti i campioni EMR sono stati rivisti per confermare le diagnosi (IMC contro SMiGC), e la profondità di SM invasione è stata misurata come descritto in precedenza [22]. Brevemente, in casi con mucosa muscolare distorto o perso, colorazione immunoistochimica con desmina stata eseguita, e l'aspetto inferiore della mucosa muscolare fu progettato tracciando una linea immaginaria raggiungendo entrambe le estremità della mucosa muscolare discontinua. Questa linea è stata utilizzata come una linea di base, e la distanza da questa linea fino al punto più profondo di infiltrazione è stata misurata come la profondità di SM dell'invasione.
Analisi statistica
analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il pacchetto di statistica per le scienze sociali versione 16.0 software per Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Per l'analisi univariata, il test χ-quadro e il test esatto di Fisher sono stati eseguiti, e per l'analisi multivariata, ogni fattore patologico predittivo di SM invasione sono stati analizzati da analisi di regressione logistica multipla. Odds ratio e gli intervalli di confidenza al 95% sono stati calcolati per valutare la correlazione tra SM invasione, fattori clinici (età, sesso, e la posizione del tumore), e reperti morfologici, ad esempio, il grado di differenziazione, ulcera microscopica, mal componente differenziato, ciuffi di muscolare della mucosa , cribriforming tumore, l'architettura papillare, la reazione desmoplastico, e IEND.
indipendente convalida coorte
Per convalidare i significativi reperti istologici in una coorte aggiuntiva indipendente consecutivi biopsie gastriche diagnosi di adenocarcinoma dal 1 ° gennaio al 31 ottobre 2010 sono stati recensione da altri due patologi (Joo M e Ahn SM). Nei 1497 casi, i pazienti con tumori palliative o multipli, coloro che sono stati persi al follow-up, o quelli che hanno confermato come avendo carcinomi avanzati sono stati esclusi, lasciando un ultimo gruppo di 616 tumori gastrici. Tra questi, la profondità di invasione è stata limitata alla mucosa in 423 casi e nella sottomucosa in 193 casi.
Risultati
Caratteristiche del carcinoma gastrico con sottomucosa invasione nella resezione endoscopica
Un totale di 60 SMiGCs erano grossolanamente valutata mediante endoscopia di routine prima di EMR. Di questi, 34 casi (56,6%) erano situati nella parte inferiore di un terzo (antro). I risultati endoscopici predominanti sono stati combinati di tipo IIa e IIc in 28 casi (46,7%), seguito dal tipo IIa in sette casi (11,7%) e di tipo IIc in sei casi (10%).
Istologica analisi di campioni bioptici gastrici
la tabella 1 riassume l'incidenza dei diversi fattori patologici presenti nelle biopsie corrispondenti ai casi diagnosticati come fine o come SMiGC IMC. componente scarsamente differenziati (p
< 0,0001), ciuffi intrappolate di muscolare mucose (p = 0.0013
), cribriforming (p = 0,0084
), architettura papillare (p = 0,0074
), reazione desmoplastico (p = 0,0157
), e IEND (p
< 0,0001) sono risultate significativamente associate con SM invasione. Tuttavia, il paziente sesso, età, localizzazione del tumore, grado istologico e le ulcere microscopiche non erano statisticamente associati con SM invasion.Table 1 Frequenza di fattori patologici nelle biopsie di pazienti con carcinomi intramucoso (IMC) e carcinomi con sottomucosa invasione (SMiGC)
caratteristiche istologiche
SMiGCs (%) N = 60
IMC (%) N = 58
valore P
WHO grado istologico
Bene
24 (40)
27 (46,5)
0,4472
moderato
34 (56,7)
31 (53,5)
Poor Pagina 2 (3.3)
0
microscopico ulcera
26 (43,3)
tumore 17 (29,3)
0,1291
scarsamente differenziato
22 (36,7) Pagina 3 (5.2)
< 0,0001
Isole di muscolaris mucosa
10 (16,7)
0
0,0013
cribriform modello
10 (16,7)
1 (1,7)
0,0084
caratteristiche papillari
14 (23,3) Pagina 3 (5.2)
0,0074
Desmoplastic reazione
24 (40)
11 (19)
0,0157
intraghiandolari eosinofila necrotico detriti
24 (40) Pagina 4 (6,9)
< 0,0001
Le specificità del componente scarsamente differenziato, cribriforming, architettura papillare, e IEND per prevedere SMiGC nei campioni di EMR sono stati 94,8%, 16,7%, 23,3%, e 93,1%, rispettivamente; e loro sensibilità erano 36,7%, 16,7%, 23,3% e 40% rispettivamente. Combinazioni di due o tre sono stati associati con una specificità superiore, ma una sensibilità più bassa (Tabella 2) .table 2 specificità e sensibilità dei fattori patologici "associate all'invasione SM" e combinazioni di due e tre fattori
"SM invasion- correlate "fattori patologici
specificità (95% CI)
Sensibilità (95% CI)
fattori singolo tumore scarsamente differenziato

94,3% (80,64-98,78 )
36,7% (22,04-54,25)
modello cribriform
98,3% (85,71-99,82)
16,7% (7,42-33,3)
caratteristica papillare
94,8% (80,64-98,78 )
23,3% (11,9-40,67)
IEND
93,1% (78,31-98,05)
40% (24,76-98,78)
combinazioni di due fattori
tumore scarsamente differenziato + IEND
100% (88,58-100)
15% (6,38-31,38)
caratteristica papillare + IEND
100% (88,58-100)
11,7% (4,42-27,31)
modello cribriform + IEND
100% (88,58-100)
8,3% (2,66-23,24)
modello cribriform + caratteristica papillare
100% (88,58-100)
6,7% (1,88 - 21.06) del tumore scarsamente differenziato
+ caratteristica papillare
100% (88,58-100)
5% (1,18-18,79)
scarsamente differenziato tumore + cribriform modello
98,3% (85,71-99,82)
combinazioni di tre fattori
cribriform pattern + papillare caratteristica + tumore scarsamente differenziato
100% (88,58-100)
5% (1,18-18,79)
modello cribriform + IEND + tumore scarsamente differenziato
100% (88,58-100)
3,3% (0,6-11,08)
Abbreviazioni
: IEND
intraghiandolari eosinofila detriti necrotici
in analisi multivariate dopo l'esclusione del grado istologico, intrappolata. ciuffi di muscolare della mucosa, e ulcera microscopico, analisi di regressione logistica multipla corretti con il metodo di Bonferroni ha dimostrato che [odds ratio (OR) 9.59, p = 0.002
] componenti scarsamente differenziato, IEND [OR 6.23, p = 0,0126
] , cribriforming [OR 4,66, p = 0,0318
], e l'architettura papillare [OR 5.52, p = 0,0188
] sono risultati significativamente associati con SMiGC.
valutazione dei significativi reperti istologici nella coorte di validazione indipendente
Nella coorte di validazione indipendente che grado istologico (p
< 0,0001), mal componente differenziato (p
< 0,0001) e ciuffi integrati di muscolare mucose (p = 0.0008
) sono risultati significativamente associati con SM invasione. Tuttavia, cribriforming (p
= 0.99), l'architettura papillare (p = 0,13
), reazione desmoplastica (p = 0,09
) e IEND (p = 0.58
) non sono stati associati con SM invasione ( Tabella 3). All'analisi multivariata, scarsamente differenziati componente (p = 0,003
) e l'architettura papillare (p = 0,008
) è rimasta significativa (Tabella 4). La sensibilità diagnostica del componente differenziata poco è stato del 48,7% (95% CI, 67,9 ~ 55,8) e la specificità è stata del 72,2% (95% CI, 67,9 ~ 76,5). Il valore predittivo positivo del componente differenziata poco è stato del 43,5% (95% CI, 36,9 ~ 50,1%) e il valore predittivo negativo era 75,3% (95% CI, 71,1 ~ 79,5) .table 3 "sottomucosa associate all'invasione" fattori patologici in 616 validazione coorti
variabili
profondità dell'invasione
valore
P
Sottomucosa (%)
mucosa (%)
CHI istologica grado
< 0,0001
Bene
114 (59,1)
322 (76,1)
Moderato 34 (17,6)
47 (11.1)
Poor
45 (23,3)
54 (12.8) del tumore scarsamente differenziato

< 0,0001
Assente
99 (51,3)
301 (71,2)
Presente 94 (48,7)
122 (28,8)
Isole muscolare mucosa
0,0008
Assente
160 (82,9)
389 (92,0)
Presentare
33 (17.1 )
34 (8,0)
cribriform modello
0,9943
Assente
188 (97,4)
412 (97,4)
Presente
5 (2.6)
11 (2.6)
architettura papillare
0,1327
Assente
132 (68,4)
314 (74,2)
Presentare
61 (31,6)
109 (25,8)
intraghiandolari detriti necrotici eosinofila
0,5814
Assente
128 (66,3)
290 (68,6)
Presentare
65 (33,7)
133 (31,4)
reazione Desmoplastic
0,0934
Assente
190 (98,4)
422 (99,8)
Presente
3 (1,6)
1 (0,2)
numeri totali
193
423
Tabella 4 analisi di regressione logistica multipla di "SM invasione legati" fattori patologici
"SM invasion- correlate" fattori patologici
Odds ratio (95% CI)

valore di p
tumore scarsamente differenziato
2.033 (1.271 ~ 3.25)
0,003
architettura papillare
1.757 (1.158 ~ 2.666)
0.008 modello
cribriform
1.254 (0.408 ~ 3.857)
0,693
IEND
1.166 (0.789 ~ 1.724)
0,440
Isole muscolare mucosa
1.489 (0.838 ~ 2.646)
0,175
desmoplasia
6,054 (0,569 ~ 64,455)
0,136
Discussione
endoscopica resezione è diventata la terapia standard per i pazienti selezionati con EGC [23]. Escludere metastasi linfonodali (e il rischio di esso) è un passo fondamentale prima di tentare EMR o ESD [24]. metastasi linfonodali è rara nei piccoli carcinomi con il fenotipo intestinale che sono confinati alla mucosa, mentre il rischio aumenta con SM invasione [25]. Pertanto, la valutazione endoscopica prima del trattamento è cruciale per decidere se il tumore è adatto per EMR [26]. Tuttavia, la precisione diagnostica preoperatoria non è elevato, e il numero di casi con SM invasione rilevata nel EMR o ESD campioni [5] è in aumento.
Nel tentativo di identificare le caratteristiche istologiche osservate nelle biopsie pressori associati SM invasione esemplari EMR, abbiamo analizzato i casi e ha scoperto che componente scarsamente differenziato, IEND, cribriforming, e l'architettura papillare sono risultati significativamente associati con SM invasione sia univariata e analisi multivariata. Tuttavia, il grado di differenziazione non sempre correlata con SM invasione; questo è probabilmente un bias di selezione perché la maggior parte dei casi che vengono comunemente considerati per EMR sono il tipo differenziato. In realtà, nella coorte di validazione, grado istologico era significativamente associato con SM invasione. IEND è un modello distinto di necrosi composto da materiale amorfo eosinofila mescolati con frammenti epiteliali necrotiche all'interno del lume di una ghiandola atipico dilatato, [27] e si trova soprattutto in adenocarcinoma gastrico moderatamente differenziato. In questo studio, IEND era significativamente più frequente in SMiGCs rispetto al IMC. modelli architettonici distinti, l'architettura particolare papillare e cribriforming, erano significativamente più comuni in biopsie pre-trattamento di casi con SM invasione che in quelli limitati alla mucosa. Questi due modelli architettonici hanno lo stesso significato in adenocarcinomi del colon-retto [7, 20, 21].
Nel nostro studio, componente scarsamente differenziato è stato il fattore patologico più significativo significativamente associato con la SM invasione nella coorte di validazione. Questo risultato è coerente con le osservazioni di Kuroda et al., Che hanno riferito che componente scarsamente differenziato è stato strettamente associato con la SM invasione nel tipo diffuso di EGC e metastasi linfonodali [28]. In SMiGCs, componente scarsamente differenziato è stato segnalato per essere significativamente associato con un rischio più elevato di metastasi linfonodali [19, 29]. Zheng et al. inoltre riferito che di tipo misto carcinomi gastrici sono più grandi, più profondamente invasiva nella parete, ed associati ad una maggiore frequenza di metastasi linfonodali rispetto ai puri carcinomi intestinali o diffusa di tipo [20].
Il presente studio ha diversi limiti . Il pretrattamento biopsia gastrica non può indicare pienamente progressione neoplastica in un paziente con EGC [30]. Un endoscopista può mancare la componente invasiva di un tumore che ospita "SM associate all'invasione" caratteristiche istologiche. Inoltre, anche se la specificità era elevata, la sensibilità era molto basso. Inoltre, campioni di biopsia endoscopica sono piccole, e quindi notevoli caratteristiche istologiche possono perdere. Nonostante queste limitazioni, biopsie multiple, le competenze in endoscopia, e più alto endoscopia risoluzione sarebbe utile per ottenere una maggiore sensibilità.
In conclusione, componente scarsamente differenziato è l'unico significativo predittore istopatologica di SM invasione nelle biopsie gastriche pre-trattamento e dovrebbe essere valutati e descritti nei rapporti di patologia.
assegnare un sostegno
Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione da parte del Research Institute Biomedical Samsung (# SBRISP1B20112).
Note
Sun-Mi Lee, Sun Yang, Mee Joo contribuito in maniera uguale a questo lavoro
Abbreviazioni
EGC:.
precoce carcinoma gastrico
SMiGC:
sottomucosa invasione nel carcinoma gastrico

IMC:
intramucoso carcinoma
IEND:.
detriti necrotici eosinofila intraghiandolari
dichiarazioni
autori 'i file inviati originali per
di seguito sono riportati i link ai file degli autori presentati originali per immagini. 'file originale per la figura 1 13000_2013_932_MOESM2_ESM.tiff Autori 13000_2013_932_MOESM1_ESM.tif autori file originale per la figura 2 13000_2013_932_MOESM3_ESM.tiff Autori file originale per la figura 3 13000_2013_932_MOESM4_ESM.tiff Autori file originale per la figura 4 file originale 13000_2013_932_MOESM5_ESM.tiff degli autori per la figura 5 'file originale per la figura 6 Competere interesse
Gli autori non hanno potenziali interessi in competizione per rivelare.
autori 13000_2013_932_MOESM6_ESM.tiff autori contributi
SML, KMK e JJK progettato lo studio, raccolte casi e ha scritto il manoscritto. SML, MJ, SMA, KMK e CKP analizzati vetrini istologici. YS, BHM, JHL, JCL e JJK raccolte informazioni cliniche dei pazienti, hanno analizzato i risultati endoscopici e ottenuti i dati di follow-up. SK eseguita l'analisi statistica. GYL ha scritto il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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