componente pobremente diferenciado en biopsias gástricas de arrastre predice la invasión submucosa

componente pobremente diferenciado en biopsias gástricas de arrastre predice la invasión submucosa
Resumen Antecedentes

la resección endoscópica se ha convertido en el tratamiento estándar para pacientes con carcinoma gástrico temprano (CGT). Sin embargo, la precisión diagnóstica preoperatoria para excluir la invasión submucosa (SM) no es precisa. Por otra parte, las características histológicas que predicen SM invasión en carcinomas gástricos (SMiGC) no se han estudiado ampliamente.
De pretratamiento Métodos
biopsias gástricas de 60 pacientes con SM invasión sometidos a resección endoscópica fueron examinados y comparados con 58 biopsias de lesiones confirmado que trata de carcinomas intramucosos (IMC). Para la validación de los resultados, se analizó una cohorte independiente que consta de 616 biopsias gástricas confirmados como EGC. Para el análisis estadístico, prueba de χ-cuadrado, se utilizaron la prueba exacta de Fisher y múltiples pruebas de progresión de logística.
: Resultados de la En las biopsias de pacientes con SMiGCs, histología diferenciado, mal diferenciado componente, jirones de la muscularis mucosa, cribriforming tumoral , arquitectura papilar, desmoplasia y intraglandular restos necróticos eosinofílica (IEND) se observaron en el 96,7%, 36,7%, 16,7%, 16,7%, 23,3%, 40%, y el 46,7% de los casos, respectivamente, mientras que se observaron las mismas características en el 100 %, 5,2%, 0%, 1,7%, 5,2%, 19%, y 22,4% de las biopsias con IMC. En el análisis multivariado, pobremente diferenciado de componentes [odds ratio (OR), 9,59, p = 0,002
], IEND [OR, 6,23, p = 0,012
], cribriforming tumoral [OR, 4,66; p =
0,03] y la arquitectura papilar [OR, 5,52, p = 0,018
] se asociaron significativamente con la detección de SM invasión. En la cohorte de validación, el componente pobremente diferenciado (p = 0,003
) y la arquitectura papilar (p = 0,008
) siguió siendo significativa.
Conclusión
componente pobremente diferenciado y la arquitectura papilar son importantes predictores histopatológicos de invasión SM en biopsias gástricas de pre-tratamiento de las lesiones consideradas para el tratamiento endoscópico. estudios prospectivos adicionales están garantizados para confirmar nuestros hallazgos
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Palabras clave
cáncer gástrico biopsia histológica submucosa invasión resección endoscópica Introducción
Durante la última década, las opciones para la gestión de los pacientes con cáncer gástrico temprano (CGT) han aumentado, en gran parte debido a la llegada de endoscopia terapéutica, que se ha asociado con una alta tasa de curación con pocas morbilidad asociados al tratamiento [1]. Resección endoscópica de la mucosa (REM) se ha establecido como el tratamiento de elección para los adenocarcinomas intramucosos diferenciados (IMC) de medición ≤ 20 mm y carente de ulceración [2]. Además, la disección más recientemente introducido endoscópica de la submucosa (ESD), que permite la disección a lo largo de la capa submucosa profunda (SM) y facilita una sola pieza de la resección, ha dado lugar a indicaciones ampliadas para la resección endoscópica. Hasta la fecha, la EDS se puede ofrecer para IMC independientemente del tamaño de la masa y sin úlcera, ulcerada IMC < 30 mm de tamaño, o los minutos de cáncer invasivo SM < 30 mm de tamaño [3]. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los centros en el Este de Asia, la EDS no ha suplantado EMR en muchos centros europeos y norteamericanos, donde sigue siendo la técnica de elección para la EGC.
Ultrasonografía endoscópica y la evaluación macroscópica mediante endoscopia son ahora ampliamente utilizado no sólo para el diagnóstico, sino también en escena EGCs. Aunque la tasa de exactitud diagnóstica de la evaluación endoscópica y la ecografía para SM invasión es informado de que alrededor de 72,2% [4]. El número de EGCs con invasión submucosa (SMiGC) inesperadamente diagnosticado después de la evaluación de las muestras de EMR o EDS ha ido en aumento como consecuencia directa de la expansión de las indicaciones de EMR y ESD [5]. Este es un avance importante, ya que la invasión SM es el factor de riesgo más importante para la metástasis de los ganglios linfáticos y por lo tanto para el pronóstico de estos pacientes. De hecho, un estudio a gran escala ha informado de que la incidencia de metástasis en los ganglios linfáticos aumenta de 2,2% en comparación con el IMC 17,9% en SMiGCs [6].
A identificar las características patológicas que predicen SM invasión en las biopsias previas al tratamiento, varios estudios han informado de resultados en esófago y adenocarcinomas de colon; [7-9] Sin embargo, ningún estudio ha sido llevado a cabo en las biopsias de la mucosa gástrica. El objetivo de este estudio fue evaluar las características histológicas de las biopsias previas al tratamiento para determinar si cualquier característica histológica puede predecir con exactitud SM invasión.
Métodos
Los grupos de estudio MyBestPlay Todos los casos fueron seleccionados de EGCs diagnosticados en biopsias endoscópicas de pellizco y tratado por EMR entre enero de 2002 y noviembre de 2007 en el Centro Médico Samsung, Seúl, Corea. Los pacientes que se presentaron con GC síncrono fueron excluidos. Francia El primer grupo incluyó 60 pacientes (45 hombres y 15 mujeres, rango de edad 46-83 años, edad media 65,2 años) que fueron diagnosticados con SMiGC después de EMR. Ninguno de estos pacientes tenía evidencia endosonográfica de ganglios linfáticos o metástasis a distancia. Para el grupo control, 58 pacientes (50 hombres y 8 mujeres, rango de edad 45-84 años, edad media 63,8 años) confirmó que IMC por EMR durante el mismo período fueron incluidos. Empresas El tipo brutos endoscópicos de los tumores se clasificado en el sistema de clasificación de cinco niveles de la Sociedad japonesa de Investigación para el cáncer gástrico [10]. La localización del tumor fue clasificado como tercio superior, tercio medio, o el tercio inferior del estómago.
La evaluación histológica de las biopsias y resecciones endoscópicas de mucosa
Todas las muestras de biopsias fueron fijadas en 10% formalina tamponada neutra, se incluyeron en parafina, seccionaron a 4 micras de espesor, y H & e manchada. De tres a 13 fragmentos de biopsia (media de 5,8 fragmentos) estaban disponibles para los casos SMiGC y dos a nueve fragmentos (media de 5,1 fragmentos) para los casos de control de IMC. Para EMR, las muestras fueron puestas a esteras de corcho y se fijaron en formalina al 10% tamponada neutra, y los márgenes de resección fueron marcados por las tintas de diferentes colores. Las muestras fijadas se seccionaron en serie a intervalos de 2 mm y completamente incrustados. Tres patólogos (Lee SM, Parque CK y Kim KM) cegados a los resultados de los REM revisaron todas las biopsias de aprisionamiento y de las examinaron para la presencia de rasgos histológicos específicos descritos en trabajos anteriores en los hallazgos patológicos utilizados para distinguir la displasia de alto grado de adenocarcinoma en el adenocarcinoma de Barrett [9, 11, 12] principios de carcinoma de colon, [13-15] y carcinoma gástrico [16-21]. Estas características son la OMS grado histológico (bien, moderadamente y pobremente diferenciado); componente pobremente diferenciado (clusters individuales o pequeñas de células de carcinoma poco diferenciado o células en anillo de sello en 5% a 50% del volumen del tumor) (Figura 1a); restos de células necróticas amorfo y eosinofílica intraluminal (IEND) en al menos una glándula neoplásica (Figura 1b); volutas de la muscularis mucosa atrapado dentro de las glándulas neoplásicas (Figura 1c); arquitectura papilar (Figura 1d); cribriforming tumoral (Figura 1e); y úlceras microscópicas (Figura 1f). El desacuerdo en la interpretación se resolvieron por consenso. Figura 1 microfotografías representativas de las biopsias previas al tratamiento del carcinoma gástrico con la invasión submucosa. Hojas de células neoplásicas pobremente diferenciados dentro de la lámina propia (a); restos de células necróticas amorfo y eosinofílica intraluminal en los lúmenes de glándulas atípicas (B); pequeños mechones de fibras musculares lisas atrapadas dentro de adenocarcinoma (c); estructuras papilares con un núcleo fibrovascular (d); cribriforming tumor (e); y úlcera microscópica con exudados necróticas (f).
Por último, se examinaron todos los especímenes de EMR para confirmar los diagnósticos (IMC frente SMiGC), y se midió la profundidad de la invasión SM como se describe anteriormente [22]. En pocas palabras, en los casos con mucosa muscular distorsionada o se pierde, se realizó la tinción inmunohistoquímica con desmina, y el aspecto inferior de la mucosa muscular fue proyectado por trazando una línea imaginaria llegar a ambos extremos de la mucosa muscular discontinua. Esta línea se utiliza como punto de partida, y la distancia desde esta línea hasta el punto más profundo de la infiltración se midió como la profundidad de la invasión SM.
El análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el paquete estadístico para Ciencias Sociales versión 16.0 software para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Para el análisis univariado, se realizaron la prueba de χ-cuadrado y la prueba exacta de Fisher, y para el análisis de variables múltiples, cada factor predictivo de SM patológica invasión se analizó mediante análisis de regresión logística múltiple. La odds ratio y los intervalos de confianza del 95% se calcularon para estimar la correlación entre SM invasión, factores clínicos (edad, sexo y ubicación del tumor), y los hallazgos morfológicos, por ejemplo, grado de diferenciación, úlcera microscópica, mal componente diferenciado, jirones de la muscularis mucosa , cribriforming del tumor, la arquitectura papilar, desmoplásico de reacción, y IEND.
independiente
validación cohorte Para validar los hallazgos histológicos significativos en una cohorte independiente adicional, biopsias gástricas consecutivos con diagnóstico de adenocarcinoma de 1 de enero a 31 de octubre de 2010 fueron revisados por otros dos patólogos (Joo M y Ahn SM). En los 1497 casos, los pacientes con cánceres paliativos o múltiples, los que se perdieron durante el seguimiento, o aquellos que se confirma que se excluyeron los carcinomas avanzados, dejando un último grupo de 616 cánceres gástricos. Entre ellas, la profundidad de la invasión fue confinado a la mucosa en 423 casos y en la submucosa en 193 casos.
Resultados
Características de carcinoma gástrico con la invasión submucosa en la resección endoscópica
un total de 60 SMiGCs eran groseramente evaluadas por endoscopia de rutina antes de EMR. De éstos, 34 casos (56,6%) se localizaron en el tercio inferior (antro). Los hallazgos endoscópicos predominantes se combinaron tipo IIa y IIc en 28 casos (46,7%), seguido de tipo IIa en siete casos (11,7%) y tipo IIc en seis casos (10%).
Análisis histológico de muestras de biopsia gástrica
la Tabla 1 resume la incidencia de los diversos factores patológicos presentes en las biopsias correspondientes a los casos finalmente diagnosticados como SMiGC o como IMC. componente pobremente diferenciado (p Hotel < 0,0001), mechones atrapadas muscular de la mucosa (p = 0,0013
), cribriforming (p = 0,0084
), la arquitectura papilar (p = 0,0074
), reacción desmoplásica (p = 0,0157
), y IEND (p Hotel < 0,0001) se asociaron significativamente con SM invasión. Sin embargo, los pacientes de sexo, edad, localización del tumor, el grado histológico y las úlceras microscópicas no fueron estadísticamente asociados con SM invasion.Table 1 Frecuencia de los factores patológicos en biopsias de pacientes con carcinomas intramucosos (IMC) y carcinomas con submucosa invasión (SMiGC)
Las características histológicas
SMiGCs (%) n = 60
IMC (%) N = 58
valor de p
OMS grado histológico
Bien
24 (40)
27 (46,5)
0,4472
Moderado
34 (56,7)
31 (53,5)
Pobre página 2 (3.3) 0

microscópica úlcera
26 (43,3) 17
tumoral (29,3)
0,1291
pobremente diferenciado
22 (36,7) página 3 (5.2) Hotel < 0,0001
Islas de la muscularis mucosa
10 (16,7)
0
0,0013
patrón cribiforme
10 (16,7)
1 (1,7)
0.0084
características papilares
14 (23,3) página 3 (5.2)
0,0074
reacción desmoplásico
24 (40) página 11 (19)
0,0157
intraglandulares eosinofílica necrótico desechos
24 (40) página 4 (6,9) Hotel < 0,0001
Las especificidades de componente pobremente diferenciado, cribriforming, arquitectura papilar, y IEND para predecir SMiGC en muestras de EMR fueron 94,8%, 16,7%, 23,3%, y 93,1%, respectivamente; y sus sensibilidades fueron 36,7%, 16,7%, 23,3% y 40%, respectivamente. Combinaciones de dos o tres se asociaron con una mayor especificidad pero una menor sensibilidad (Tabla 2) .Tabla 2 especificidades y sensibilidades de los factores patológicos "asociada a la invasión SM" y combinaciones de dos y tres factores
"SM invasión, relacionada "factores patológicos
Especificidad (IC del 95%) guía empresas Sensibilidad (IC del 95%)
factores individuales de tumores mal diferenciados

94,3% (80,64-98,78 ): perfil del 36,7% (22.04 - 54.25)
patrón cribiforme
98,3% (85.71 - 99.82)
16,7% (7.42 - el 33,3)
función papilar
94,8% (80,64-98,78 ): perfil del 23,3% (11,9 - 40.67)
IEND
93,1% (78.31 - 98.05): perfil del 40% (24.76 - 98.78)
combinaciones de dos factores
tumores mal diferenciados + IEND
100% (88.58 - 100)
15% (6.38 - 31.38)
función papilar + IEND
100% (88.58 - 100)
11.7% (4.42 - 27.31)
patrón cribiforme + IEND
100% (88.58 - 100)
8.3% (2.66 - 23.24)
patrón cribiforme + función papilar
100% (88.58 - 100)
6,7% (1,88 - 21.06)
tumor pobremente diferenciado + función papilar
100% (88.58 - 100) página 5% (1.18 - 18.79) patrón cribiforme del tumor +
pobremente diferenciado
98,3% (85.71 - 99.82)
Las combinaciones de tres factores
cribiforme patrón papilar + función + tumor pobremente diferenciado
100% (88.58 - 100) página 5% (1.18 - 18.79)
patrón cribiforme + + IEND tumor pobremente diferenciado
100% (88.58 - 100)
3,3% (0,6 - 11.08)
abreviaciones
: IEND
intraglandular restos necróticos eosinofílica
En el análisis multivariado después de la exclusión del grado histológico, atrapado. mechones de mucosa muscular, y la úlcera microscópico, análisis de regresión logística múltiple corregido por el método de Bonferroni mostraron que el componente pobremente diferenciado [odds ratio (OR) 9,59, p = 0,002
], IEND [OR 6,23, p = 0,0126
] , cribriforming [OR 4,66, p = 0,0318
], y la arquitectura papilar [OR 5,52, p = 0,0188
] se asociaron significativamente con SMiGC.
Evaluación de los resultados histológicos significativos en la cohorte de validación independiente
En la cohorte de validación independiente, que el grado histológico (p Hotel < 0,0001), pobremente diferenciado componente (p Hotel < 0,0001) y mechones incrustados de la muscularis mucosa (p = 0,0008
) se asociaron significativamente con SM invasión. Sin embargo, cribriforming (p = 0,99
), la arquitectura papilar (p = 0,13
), desmoplásico de reacción (p = 0,09
) y IEND (p = 0,58
) no se asociaron con invasión SM ( Tabla 3). En el análisis multivariado, pobremente diferenciado componente (p = 0,003
) y la arquitectura papilar (p = 0,008
) siguió siendo significativa (Tabla 4). La sensibilidad diagnóstica del componente pobremente diferenciado fue 48,7% (IC del 95%, 67,9 ~ 55,8) y la especificidad fue del 72,2% (IC del 95%, 67,9 ~ 76,5). El valor predictivo positivo del componente pobremente diferenciado fue del 43,5% (IC del 95%, 36,9 ~ 50,1%) y el valor predictivo negativo fue del 75,3% (IC del 95%, 71,1 ~ 79,5) .Tabla 3 "asociada a la invasión submucosa" factores patológicos en 616 cohortes de validación
variables
profundidad de la invasión
valor
P
submucosa (%) guía empresas mucosa (%) guía empresas OMS grado histológico Hotel < 0,0001
Bueno
114 (59,1)
322 (76,1)
Moderado
34 (17,6)
47 (11,1)
Pobre
45 (23,3)
54 (12.8) de tumores mal diferenciados
Hotel < 0,0001
Ausente
99 (51,3)
301 (71,2)
presente
94 (48.7)
122 (28,8)
Islas de la muscularis mucosa
0,0008
Ausente
160 (82,9)
389 (92,0)
Presente
33 (17,1 ): perfil 34 (8,0)
cribiforme patrón
0,9943
Ausente
188 (97,4)
412 (97,4)
presente página 5 (2.6) página 11 (2.6)
arquitectura papilar
0,1327
Ausente
132 (68,4)
314 (74,2)
presente
61 (31,6)
109 (25,8)
intraglandulares restos necróticos eosinofílica
0,5814
Ausente
128 (66,3)
290 (68,6)
Presente
65 (33,7)
133 (31,4)
reacción desmoplásico
0,0934
Ausente
190 (98,4)
422 (99,8)
presente página 3 (1.6)
1 (0,2)
números totales
193
423 sobre Table 4 análisis de regresión logística múltiple de "invasión-SM relacionados con" factores patológicos
"SM invasión, relacionados con" factores patológicos
Odds ratio (IC del 95%)

valor de p
tumores mal diferenciados
2.033 (1.271 ~ 3.25)
0,003
arquitectura papilar
1.757 (1.158 ~ 2.666) 0.008
patrón cribiforme

1.254 (0.408 ~ 3.857) 0.693

IEND
1.166 (0.789 ~ 1.724) 0.440

Islas de la muscularis mucosa
1.489 (0.838 ~ 2.646) 0.175

desmoplasia
6.054 (0.569 ~ 64.455)
0,136
Discusión
la resección endoscópica se ha convertido en el tratamiento estándar para pacientes seleccionados con EGC [23]. Descartar metástasis en los ganglios linfáticos (y el riesgo de la misma) es un paso crítico antes de intentar EMR o ESD [24]. metástasis en ganglios linfáticos es poco frecuente en los pequeños tumores con fenotipo intestinal que están confinados a la mucosa, mientras que el riesgo aumenta con SM la invasión [25]. Por lo tanto, la evaluación endoscópica antes del tratamiento es crucial para decidir si el tumor es adecuado para EMR [26]. Sin embargo, la exactitud de diagnóstico preoperatorio no es alta, y el número de casos con SM invasión detectó en la EMR o ESD especímenes está aumentando [5].
En un intento de identificar características histológicas observadas en las biopsias de pellizco asociados con SM invasión en especímenes de EMR, se analizaron los casos y se encontró que el componente pobremente diferenciado, IEND, cribriforming, y la arquitectura papilar se asociaron significativamente con SM invasión en tanto univariante y multivariante. Sin embargo, el grado de diferenciación no siempre se correlaciona con la invasión SM; esto es probable un sesgo de selección porque la mayoría de los casos que se consideran comúnmente para EMR son el tipo diferenciado. En realidad, en la cohorte de validación, el grado histológico se asoció significativamente con SM invasión. IEND es un patrón distinto de necrosis compuesta de material eosinófilo amorfo mezclado con fragmentos epiteliales necróticas dentro de la luz de una glándula atípica dilatada, [27] y se encuentra predominantemente en adenocarcinomas gástricos moderadamente diferenciados. En este estudio, IEND fue significativamente más frecuente en SMiGCs en comparación con el IMC. patrones arquitectónicos distintos, especialmente la arquitectura papilar y cribriforming, también fueron significativamente más común en las biopsias previas al tratamiento de los casos con SM invasión que en aquellos que están limitados a la mucosa. Estos dos patrones arquitectónicos tienen el mismo significado en los adenocarcinomas de colon [7, 20, 21].
En nuestro estudio, el componente pobremente diferenciado fue el factor patológico más significativo asociado significativamente con SM invasión en la cohorte de validación. Este resultado es consistente con las observaciones de Kuroda et al., Quien informó de que el componente pobremente diferenciado estaba estrechamente asociado con el SM invasión en el tipo difuso de la CGT y la metástasis de los ganglios linfáticos [28]. En SMiGCs, se informó componente pobremente diferenciado que se asoció significativamente con un mayor riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos [19, 29]. Zheng et al. También informaron que de tipo mixto carcinomas gástricos son más grandes, mucho más invasiva en la pared, y se asocian con una mayor frecuencia de metástasis en los ganglios linfáticos en comparación con los carcinomas intestinales o de tipo difuso puras [20]. Francia El presente estudio tiene varias limitaciones . biopsia gástrica pretratamiento puede no indicar completamente la progresión neoplásica en un paciente con EGC [30]. Un endoscopista puede pasar por alto el componente invasivo de un tumor que alberga "SM asociada a la invasión" características histológicas. Por otra parte, aunque la especificidad fue alta, la sensibilidad fue muy baja. Por otra parte, las muestras de biopsias endoscópicas son pequeñas, y por lo tanto las características histológicas significativas pueden pasarse por alto. A pesar de estas limitaciones, múltiples biopsias, experiencia en endoscopia, endoscopia y una mayor resolución sería de gran ayuda para conseguir una mayor sensibilidad.
En conclusión, el componente pobremente diferenciado es el único predictor significativo de SM histopatológico invasión de pre-tratamiento biopsias gástricas y debe ser evaluados y descritos en los informes de patología.
otorguen ayuda
Este trabajo fue apoyado por una beca del Instituto de Investigación Biomédica de Samsung (# SBRISP1B20112).
Notas sobre Sun-Mi Lee, Sun Yang, Mee Joo contribuido igualmente a esta labor
abreviaciones
EGC:.
carcinoma gástrico precoz
SMiGC:
submucosa invasión del carcinoma gástrico

IMC:
carcinoma intramucoso

IEND:.
restos necróticos eosinofílica intraglandulares

Declaraciones
autores de los archivos originales para presentados imágenes
a continuación se presentan los enlaces a los autores originales presentados archivos de las imágenes. 'archivo original para la figura 1 13000_2013_932_MOESM2_ESM.tiff autores 13000_2013_932_MOESM1_ESM.tif Autores archivo original de la figura 2 13000_2013_932_MOESM3_ESM.tiff autores archivo original de la figura 3 13000_2013_932_MOESM4_ESM.tiff autores archivo original de la figura 4 13000_2013_932_MOESM5_ESM.tiff archivo original de los autores de la figura 5 'archivo original de la figura 6 Competir Grupos de interés los autores no tienen intereses en competencia potenciales a revelar.
autores 13000_2013_932_MOESM6_ESM.tiff autores contribuciones
SML, KMK y JJK diseñaron el estudio, recogido casos y escribió el manuscrito. SML, MJ, SMA, KMK y CKP analizaron cortes histológicos. YS, BHM, JHL, JCL y JJK recogieron información clínica de los pacientes, se analizaron los hallazgos endoscópicos y obtuvieron los datos de seguimiento. SK realizó el análisis estadístico. GYL escribió el manuscrito. Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito final.

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