chemoradiation pós-operatória para câncer gástrico ressecado - é o Macdonald Regimen tolerável? um estudo multi-institucional retrospectiva

chemoradiation pós-operatória para câncer gástrico ressecado - é o Macdonald Regimen tolerável? um estudo multi-institucional retrospectiva da arte abstracta
Fundo
chemoradiation pós-operatória como por Intergrupo-0116 trial ( "regime de Macdonald") é considerado padrão para câncer gástrico alto risco completamente ressecado. No entanto, muitos problemas permanecem no que respeita à toxicidade do regime. Para avaliar a segurança e tolerabilidade deste regime em um ambiente prática clínica de rotina, analisamos nossa experiência com seu uso. Como nós não esperamos um perfil tóxico diferente em pacientes (pts) com margens positivas (R1 ressecção), estes foram estudadas em conjunto com pts após ressecção completa (R0).
Pacientes e Métodos
quimioradioterapia pós-operatória foi dado de acordo ao regime inicial Intergrupo-0116. sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (DFS) as taxas foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier. Comparação de OS e DFS entre R0 e R1 pts foi feito pelo teste de log-rank.
Resultados
Entre 6/2000 e 12/2007, 166 pts depois R0 (129 pts) ou R1 (37 pts) ressecção da localmente avançado adenocarcinoma gástrico recebeu chemoradiation pós-operatório; 61% eram do sexo masculino ea idade média foi de 63 anos (variação, 23-86); 78% tinham T ≥ 3 tumores e 81% tinham doença N +; 87% dos pts completaram radioterapia e 54% completaram todo o plano de radioquimioterapia; 46,4% tinham grau ≥ 3 toxicidade e 32% foram hospitalizadas pelo menos uma vez por toxicidade. Três pts (1,8%) morreu de toxicidade: diarreia (1), sépsis neutropénica (1) e sepse neutropénica complicado pela pequena gangrena intestinal (1). A toxicidade hematológica mais comum foi neutropenia, grau ≥ 3 em 30% dos pts e complicada pela peste em 15%. As toxicidades não hematológicas mais comuns foram náuseas, vómitos e diarreia. Com um acompanhamento médio de 51 meses (variação, 2-100), 62% dos pacientes R0 permanecem vivos e 61% estão livres da doença. Median DFS e OS para R0 não foram alcançados. pts R0 tinha uma significativamente maior de 3 anos DFS (60% vs. 29%, p = 0,001) e OS (61% vs. 33%, p = 0,01) em comparação com pts R1.
Conclusões Online em nossa experiência, chemoradiation pós-operatória como por Intergrupo-0116 parece ser substancialmente tóxicos, com uma taxa de mortalidade que parece maior do que o registrado no mesmo julgamento. dados de eficácia parece comparável ao relatório original. Seguindo chemoradiation pós-operatório, o envolvimento das margens cirúrgicas ainda tem um impacto negativo sobre o resultado do paciente.
Palavras-chave
chemoradiation pós-operatória ressecado câncer gástrico experiência de Israel Introdução
O câncer gástrico é a segunda principal causa de morte relacionada com câncer entre os homens e as quarto entre as mulheres e, portanto, representa uma preocupação significativa a saúde global [1]. A doença é comumente diagnosticado em um estágio avançado, ou com amplo envolvimento loco-regional ou com metástases distantes evidentes. taxa de sobrevida de 5 anos em geral se aproxima de 20% e tem sofrido alterações mínimas ao longo da última década [1].
a ressecção cirúrgica completa do câncer gástrico é curativa em menos de 40% dos casos [2]. Em pacientes com invasão profunda da parede gástrica ou linfonodos regionais metástases as taxas de recaída e morte por câncer recorrente exceder 70-80%. recorrências loco-regionais no leito tumoral, a anastomose ou nos gânglios linfáticos regionais ocorrem em 40 a 65% dos pacientes após a ressecção intenção curativa [3]; A frequência desta recaída faz radioterapia regional, uma possibilidade atraente para a terapia adjuvante.
A maioria dos ensaios adjuvantes anteriores falharam em demonstrar vantagem de sobrevivência significativa no câncer gástrico. estudo de Intergrupo US (INT-0116) foi o primeiro a demonstrar que chemoradiation combinado após ressecção gástrica completa melhora a sobrevida livre de recidiva mediana (30 versus 19 meses, p < 0,0001) e sobrevida global (OS) (36 vs. 27 meses , p = 0,01) [4]. As taxas de sobrevivência de 3 anos foram de 41% e 50%, respectivamente (p = 0,005). Na sequência destes resultados, chemoradiation adjuvante pós-operatória de acordo com o julgamento de INT-0116, o chamado "regime de Macdonald", tornou-se o novo padrão de tratamento. No entanto, muita preocupação permanece sobre a toxicidade do regime. Quarenta e um por cento dos pacientes em Int-0116 tinha toxicidade de Grau 3 e 32% tinha toxicidade de Grau 4. Três pacientes (1%) sofreram mortes tóxicas e 31% não completam o tratamento devido à toxicidade.
O objetivo deste estudo multi-institucional retrospectivo foi avaliar a segurança e tolerabilidade do regime INT-0116 fora do quadro de um ensaio clínico, em um ambiente de prática clínica de rotina em Israel.
pacientes e Métodos pacientes

a população do estudo consistiu de todos os pacientes consecutivos que foram tratados pelo regime de INT-0116 em um dos centros participantes, depois de a adoção deste regime como o padrão de atendimento, e que preenchiam os critérios de elegibilidade do estudo. Os pacientes foram obrigados a ter confirmado histologicamente adenocarcinoma do estômago, com ressecção macroscópica completa do tumor, estágio da doença IB da IV (M0) de acordo com os 1997 critérios de estadiamento da Comissão Conjunta Americana do Cancro [5], um Eastern Cooperative Oncology Group estado de desempenho (PS) de ≤ 2, função adequada de órgãos (incluindo doença cardíaca, hepática e renal), a função da medula óssea adequada (hemoglobina ≥ 10 g /dl; contagem de leucócitos ≥ 4000 /ul; contagem de plaquetas ≥ 100.000 /uL) e uma calórica orais ingestão ≥ 1.500 kcal por dia. Todos os pacientes foram submetidos a radiografias de tórax e tomografia computadorizada abdominopelvic excluir metástases à distância.
Cirurgia
Os requisitos cirúrgicos de elegibilidade foram cirurgia com intenção curativa e en bloc
ressecção do tumor com margens macroscopicamente negativos. Como o endpoint primário do estudo foi a segurança e nós não esperava uma diferença nesse ponto final entre os pacientes com margens microscópicas positivas (R1 ressecção) e aqueles que foram submetidos à ressecção completa (R0), foram incluídos dois grupos. Oitenta e cinco por cento dos pacientes foram submetidos a D0 linfonodo dissecação e os restantes 15% foram submetidos a D1 dissecção.
Quimioradioterapia
O regime de fluorouracil (5-FU) e leucovorina (LV) foi dado de acordo com o INT-0116 tentativas. A quimioterapia com 5-FU 425 mg /m 2 /dia e 20 mg LV /m 2 /dia foi administrada nos dias 1-5 e foi seguida de radioterapia 4 semanas após o início do primeiro ciclo de quimioterapia . Quimioradioterapia consistiu de 45 Gy de radiação de 1,8 Gy /dia, 5 dias /semana durante 5 semanas, com uma dose reduzida de 5-FU (400 mg /m 2) mais do VE ao primeiro 4 e os últimos 3 dias de radiação. Quatro semanas após a conclusão da radioterapia, dois ciclos de cinco dias com 5-FU (425 mg /m 2) e VE foram dadas 4 semanas de intervalo. A radioterapia foi entregue ao leito do tumor, conforme definido por imagem pré-operatória, os nódulos linfáticos regionais, e 2 cm para além do proximais e distais margens de ressecção. A dose foi prescrito para a linha de isodose abrangendo 95% do volume do tumor de planejamento (PTV). A avaliação dos pacientes
Os pacientes foram acompanhados em intervalos de 3 meses para 2 anos, em intervalos de 6 meses para os próximos 3 anos e depois anualmente. Follow-up constou de exame físico, hemograma completo e testes de função hepática. estudos de imagem e gastroscopia foram feitas quando for clinicamente indicado. O site de recaída foi classificada como segue: loco-regional se o tumor foi detectado dentro do campo de radiação (incluindo anastomose cirúrgica, estômago remanescente ou cama gástrico); peritoneal se o tumor foi detectado na cavidade peritoneal; e distante no caso de metástase do fígado ou metástases fora da cavidade peritoneal.
análise estatística
OS foi definido como o tempo desde a cirurgia à morte ou a última data em que o paciente era conhecido por ser vivo. sobrevivência livre de doença (DFS) foi definido como o tempo desde a cirurgia à recorrência de cancro ou para a última data em que o paciente era conhecido por ser livre de doença. O método do produto-limite de Kaplan-Meier [6] foi utilizada para estimar as taxas de sobrevivência. Comparação de OS e DFS entre R0 e R1 pacientes foi realizada utilizando o teste de log-rank. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional.

Resultados As características dos pacientes
Entre 6/2000 e 12/2007, 166 pacientes com câncer gástrico localmente avançado recebeu chemoradiation pós-operatório de acordo com INT-0116 no centros participantes. As características dos pacientes são apresentados na Tabela 1. A idade média foi de 63 anos (variação, 23-86) ea maioria (60%) eram do sexo masculino. localização do tumor foi igualmente distribuídos no estômago. A maioria dos pacientes tinha avançado doença localizada: 77% tinham T3-4 tumores e 85% tinham linfonodos involvement.Table 1 características do paciente no início do tratamento pós-operatório

Número dos pacientes (%)
Idade, anos
mediana (intervalo)
63 (23-86)
Sexo Masculino

100 (60)
Feminino
66 (40)
status de R
R0
129 (78)
R1
37 (22)
Grade
I-II
32 (19)
III-IV
129 (78)
Unknown
5 (3)
Localização
proximal
48 (29)
corpo
55 (33)
distal
60 (36)
Desconhecido Sims 3 (2)
T Stage
T1-T2
39 (23)
T3-T4
127 (77)
linfa status do nó
N0
25 (15)
N1
80 (48)
N2
37 (22)
N3
24 (15) O tratamento

Como mostrado na Tabela 1, todos os pacientes foram submetidos a gastrectomia com finalidade curativa, 129 (78%) com ressecção R0 e 37 (22%) com R1 ressecção. No total, 57% concluída a quimioterapia, 87% concluída a radioterapia e 54% completaram o protocolo radioquimioterapia. O motivo para a suspensão foi toxicidade em todos os casos.
Toxicidade
No geral, 46,4% dos pacientes apresentaram grau ≥ 3 toxicidade. Toxicidade hematológica de qualquer grau foi observada em 51% e a toxicidade não hematológica de qualquer grau foi experimentada por 90%. As toxicidades graves hematológicas mais comuns foram neutropenia e a leucopenia (grau ≥ 3 em 30% e 25% dos pacientes, respectivamente), com 15% dos doentes com pelo menos um episódio de neutropenia febril (Tabela 2). As toxicidades não hematológicas graves mais comuns eram náuseas, vómitos e diarreia, com aproximadamente 10% dos pacientes experimentaram o nível ≥ três de cada um destes efeitos secundários (Tabela 3). Três pacientes (1,8%) morreram devido a toxicidade relacionada com o tratamento: um paciente morreu de septicemia, uma de diarréia e um de sepse neutropénica complicado com pequena gangrena intestinal. Quarenta e oito pacientes (29%) foram hospitalizadas por toxicity.Table toxicidade hematológica 2 de chemoradiation pós-operatória

Median Nadir
(/mm3) (intervalo)
% dos pacientes


grau ≥ 3
Todos os graus
Qualquer
32
51
WBC
3.200
(180-10, 280)
25
45
ANC
1.700
(0-7, 800)
30
43
neutropenia febril
- 15
- PLT
152.500
(11,000-344,000) Sims 3 página 4
WBC = glóbulos brancos, toxicidades ANC = contagem absoluta de neutrófilos, PLT = plaquetas.
Tabela 3 não-hematológicos de chemoradiation pós-operatória
por tipo de efeito tóxico

% dos pacientes

grau ≥ 3
Todos os graus
Qualquer
25,3
90
Náuseas
10
65
Vómitos
9
40
Diarréia
10
35
Estomatite
7
34
Anorexia
5
44
dor abdominal 4
33
esofagite 1 4
19
Fadiga
6
34
Dermatológica
0
6
hepática
0 Página 2
radiação pneumonite
0
1

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