chemioradioterapia post-operatoria per cancro gastrico resezione - è il Macdonald Regimen tollerabile? uno studio multi-istituzionale retrospettiva

chemioradioterapia post-operatoria per cancro gastrico resezione - è il Macdonald Regimen tollerabile? uno studio multi-istituzionale retrospettiva
Abstract
sfondo
chemioradioterapia post-operatoria come da Intergruppo-0116 di prova ( "Macdonald regime") è considerato standard per il cancro gastrico completamente resecato ad alto rischio. Tuttavia, permangono molte preoccupazioni per quanto riguarda la tossicità di questo regime. Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di questo regime in un ambiente pratica clinica di routine, abbiamo analizzato la nostra esperienza con il suo uso. Come non ci aspettavamo un profilo di tossicità differente nei pazienti (pts) con margini positivi (R1 resezione), questi sono stati studiati insieme con punti dopo resezione completa (R0).
Pazienti e metodi
chemioradioterapia post-operatoria è stata data secondo per l'Intergruppo-0116 regime originale. La sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da malattia (DFS) i tassi sono stati calcolati utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. Confronto di OS e DFS tra R0 e R1 pts è stato fatto utilizzando il log-rank test.
Risultati
Tra 6/2000 e 12/2007, 166 punti dopo R0 (129 pts) o R1 (37 pts) la resezione localmente avanzato adenocarcinoma gastrico ricevuto chemioradioterapia post-operatorio; 61% erano di sesso maschile e l'età media era di 63 anni (range 23-86); 78% ha avuto T ≥ 3 tumori e l'81% aveva malattia N +; 87% dei punti radioterapia e 54% completato completato l'intero piano chemioradioterapia; Il 46,4% ha avuto di grado ≥ 3 di tossicità e il 32% è stato ricoverato almeno una volta per la tossicità. Tre punti (1,8%) sono deceduti di tossicità: diarrea (1), sepsi neutropenica (1) e sepsi neutropenica complicata da piccola cancrena intestinale (1). La tossicità ematologica più comune era la neutropenia di grado ≥ 3 nel 30% dei punti e complicata da febbre nel 15%. Le tossicità non-ematologiche più comuni sono stati nausea, vomito e diarrea. Con un follow-up mediano di 51 mesi (range, 2-100), il 62% dei pazienti R0 rimangono vivi e il 61% risultano liberi da malattia. Mediana DFS e OS per R0 non sono stati raggiunti. R0 pts avevano un significativamente più alto di 3 anni DFS (60% vs. 29%, p = 0,001) e OS (61% vs. 33%, p = 0,01) rispetto ai R1 pts.
Conclusioni
Nel nostro esperienza, chemioradioterapia post-operatoria come da Intergruppo-0116 sembra essere sostanzialmente tossici, con un tasso di mortalità che sembra superiore a quella registrata in tale processo. dati di efficacia sembra paragonabile al rapporto originale. Dopo chemioradioterapia post-operatoria, il coinvolgimento dei margini chirurgici ha ancora un impatto negativo sulla prognosi del paziente.
Parole
chemioradioterapia post-operatorio asportato il cancro gastrico esperienza israeliana Introduzione
cancro gastrico è la seconda causa di morte per cancro correlati negli uomini e il quarta tra le donne, e rappresenta quindi un significativo problema di salute globale [1]. La malattia è comunemente diagnosticata in fase avanzata, sia con un ampio coinvolgimento locoregionale o con metastasi a distanza palesi. Il coefficiente di sopravvivenza a 5 anni si avvicina al 20% e ha subito il cambiamento minimo negli ultimi dieci anni [1].
Completa la resezione chirurgica del cancro gastrico è curativo in meno del 40% dei casi [2]. Nei pazienti con invasione profonda della parete gastrica o linfonodi regionali metastasi i tassi di ricaduta e di morte per cancro ricorrenti superano il 70-80%. recidive loco-regionali nel letto tumorale, l'anastomosi o nei linfonodi regionali si verificano nel 40 al 65% dei pazienti dopo la resezione intento curativo [3]; La frequenza di questa ricaduta rende la radioterapia regionale una possibilità interessante per la terapia adiuvante.
La maggior parte dei precedenti studi adiuvanti sono riusciti a dimostrare un significativo vantaggio di sopravvivenza nel carcinoma gastrico. US studio Intergroup (INT-0116) è stato il primo a dimostrare che chemioradioterapia combinata in seguito a resezione gastrica completa migliora la sopravvivenza mediana libera da recidive (30 vs 19 mesi, p < 0,0001) e la sopravvivenza globale (OS) (36 vs. 27 mesi , p = 0,01) [4]. I tassi di sopravvivenza a 3 anni erano 41% e 50%, rispettivamente (p = 0,005). A seguito di questi risultati, post-operatoria chemioradioterapia adiuvante come per il processo INT-0116, il cosiddetto "regime Macdonald", è diventato il nuovo standard di cura. Tuttavia, molta preoccupazione rimane per quanto riguarda la tossicità del regime. Quarantuno per cento dei pazienti in INT-0116 aveva tossicità di grado 3 e il 32% aveva tossicità di grado 4. Tre pazienti (1%) hanno sofferto morti tossici e il 31% non ha un trattamento completo a causa di tossicità.
Lo scopo di questo studio multi-istituzionale retrospettivo è stato quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità del regime INT-0116 al di fuori della cornice di un sperimentazione clinica, in un ambiente pratica clinica di routine in Israele.
pazienti e metodi
pazienti
la popolazione dello studio era costituito da tutti i pazienti consecutivi che sono stati trattati con il regime INT-0116 in uno dei centri partecipanti, dopo l'adozione di questo regime, come lo standard di cura, e che soddisfaceva i criteri di ammissibilità dello studio. I pazienti sono stati tenuti ad avere istologicamente confermato adenocarcinoma dello stomaco, con macroscopica resezione completa del tumore, stadio della malattia IB IV (M0) secondo del 1997 i criteri di stadiazione della Joint Commission on Cancer [5], un Eastern Cooperative Oncology Group performance status (PS) di ≤ 2, la funzione adeguata degli organi (compreso cardiaca, epatica e funzionalità renale), un'adeguata funzione del midollo osseo (emoglobina ≥ 10 g /dl; leucocitaria conteggio ≥ 4.000 /ml; conta piastrinica ≥ 100.000 /ml) e un calorico orale assunzione ≥ 1.500 kcal al giorno. Tutti i pazienti sono stati sottoposti radiografie del torace e addominopelvica tomografia computerizzata per escludere metastasi a distanza.
Chirurgia
I requisiti di ammissibilità chirurgici erano intervento chirurgico con intento curativo e in blocco
la resezione del tumore con margini macroscopicamente negativa. Come l'endpoint primario dello studio era la sicurezza e non ci aspettavamo una differenza in quel punto finale tra i pazienti con margini microscopici positivi (R1 resezione) e coloro che sono stati sottoposti a resezione completa (R0), entrambi i gruppi sono stati inclusi. L'ottantacinque per cento dei pazienti sono stati sottoposti D0 dissezione linfonodale e il restante 15% è stato sottoposto D1 dissezione.
Chemioradioterapia
Il regime di fluorouracile (5-FU) e leucovorin (LV) è stato dato in base alla INT-0116 prova. La chemioterapia con 5-FU 425 mg /m 2 /giorno e LV 20 mg /m 2 /giorno è stata somministrata nei giorni 1-5 e fu seguita da chemioradioterapia 4 settimane dopo l'inizio del ciclo iniziale della chemioterapia . Chemioradioterapia consisteva di 45 Gy di radiazione a 1,8 Gy /giorno, 5 giorni /settimana per 5 settimane, con una dose ridotta di 5-FU (400 mg /m 2) più LV sul primo 4 e gli ultimi 3 giorni di radiazione. Quattro settimane dopo il completamento della radioterapia, due cicli di cinque giorni su 5-FU (425 mg /m 2) e LV sono stati dati 4 settimane di distanza. La radioterapia è stato consegnato al letto tumorale, come definito da immagini pre-operatoria, i linfonodi regionali, e 2 cm oltre prossimale e distale margini di resezione. La dose è stata prescritta alla linea isodose che comprende il 95% del volume del tumore pianificazione (PTV).
Valutazione del paziente
I pazienti sono stati seguiti ad intervalli di 3 mesi per 2 anni, ad intervalli di 6 mesi per i prossimi 3 anni e ogni anno da allora in poi. Follow-up consisteva in esame fisico, esame emocromocitometrico completo e test di funzionalità epatica. Studi di imaging e gastroscopia sono stati fatti quando clinicamente indicato. Il sito di recidiva è stato classificato come segue: locoregionale se il tumore è stato rilevato all'interno del campo di radiazione (tra cui anastomosi chirurgica, stomaco residuo o letto gastrico); peritoneale se il tumore è stato rilevato nella cavità peritoneale; e distante in caso di metastasi epatiche o metastasi al di fuori della cavità peritoneale.
analisi statistica
OS è stato definito come il tempo da un intervento chirurgico alla morte o l'ultima data il paziente è stato conosciuto per essere vivi. La sopravvivenza libera da malattia (DFS) è stato definito come il tempo da un intervento chirurgico alla recidiva di cancro o per l'ultima data il paziente è stato conosciuto per essere libera da malattia. Il metodo prodotto-limite di Kaplan-Meier [6] è stato utilizzato per stimare i tassi di sopravvivenza. Confronto di OS e DFS tra i pazienti R1 R0 ed è stata eseguita utilizzando il log-rank test. Lo studio è stato approvato dal comitato etico istituzionale.
Risultati
Le caratteristiche dei pazienti
Tra 6/2000 e 12/2007, 166 pazienti con cancro gastrico localmente avanzato ricevuto chemioradioterapia post-operatoria come da INT-0116 al centri partecipanti. caratteristiche dei pazienti sono riportate nella Tabella 1. L'età media era di 63 anni (range: 23-86) e la maggioranza (60%) erano maschi. localizzazione del tumore è stata equamente distribuita nello stomaco. La maggior parte dei pazienti avevano avanzato malattia localizzata: 77% aveva T3-4 tumori e l'85% ha avuto linfonodo involvement.Table 1 paziente Caratteristiche all'inizio del trattamento post-operatorio

Numero dei pazienti (%)
Età, anni
mediana (range)
63 (23-86)
genere
Maschio
100 (60)
femminile
66 (40)
R stato
R0
129 (78)
R1
37 (22)
grado
I-II
32 (19)
III-IV
129 (78)
Unknown
5 (3)
Località
prossimale
48 (29)
corpo
55 (33)
distale
60 (36)
sconosciuto 3 (2)
T fase
T1-T2
39 (23)
T3-T4
127 (77)
linfa stato del nodo
N0
25 (15)
N1
80 (48)
N2
37 (22)
N3
24 (15)
Trattamento
Come mostrato nella tabella 1, tutti i pazienti sono stati sottoposti a gastrectomia con intento curativo, 129 (78%), con R0 resezione e 37 (22%) con la R1 resezione. In totale, il 57% ha completato la chemioterapia, l'87% ha completato la radioterapia e 54% ha completato l'intero protocollo chemioradioterapia. La ragione per la sospensione è stata la tossicità in tutti i casi.
Tossicità
Nel complesso, il 46,4% dei pazienti di grado esperto ≥ 3 di tossicità. tossicità ematologica di qualsiasi grado è stata osservata nel 51% e tossicità non ematologica di qualunque grado è stato sperimentato dal 90%. Le gravi tossicità ematologiche più comuni sono stati neutropenia e leucopenia (grado ≥ 3 nel 30% e il 25% dei pazienti, rispettivamente), con il 15% dei pazienti ha sperimentato almeno un episodio di neutropenia febbrile (Tabella 2). Le tossicità più comuni gravi non-ematologiche stati nausea, vomito e diarrea, con circa il 10% dei pazienti sperimentare grado ≥ 3 di ciascuno di questi effetti collaterali (Tabella 3). Tre pazienti (1,8%) sono deceduti a causa di tossicità correlata al trattamento: un paziente è morto per sepsi, uno da diarrea e uno da sepsi neutropenica complicata con il piccolo intestino cancrena. Quarantotto pazienti (29%) sono stati ospedalizzati per toxicity.Table la tossicità ematologica 2 di chemio-radioterapia postoperatoria

mediana Nadir
(/mm3) (gamma)
% dei pazienti


grado ≥ 3
Tutti i gradi

Qualsiasi
32
51
WBC
3.200
(180-10, 280)
25
45
ANC
1.700
(0-7, 800)
30
43
febbre neutropenica -
15 -
PLT
152.500
(11,000-344,000) 3
4
WBC = globuli bianchi, le tossicità ANC = conta assoluta dei neutrofili, PLT = piastrine.
Tabella 3 non-ematologici di chemio-radioterapia postoperatoria
Tipo di effetto tossico

% dei pazienti

grado ≥ 3
Tutti i gradi
Qualsiasi
25,3
90
Nausea
10
65
Vomito
9
40
diarrea 10
35
stomatite 7
34
anoressia
5
44
dolore addominale 4
33
Esofagite 1 4
19
fatica
6
34
Dermatologico
0
6
epatica
0 2
polmonite attinica
0
1 1Including 2 pazienti con il virus Cytomegalous documentato (CMV) esofagite.
sopravvivenza e la ricaduta
il follow-up mediano per l'intero gruppo era di 51 mesi (range, 2-112). Ad un follow-up mediano di 51 mesi (range, 2-100) per i pazienti R0 129, il 38% dei pazienti sono morti di cancro gastrico, il 61% sono vivi senza evidenza di malattia e l'1% sono vivi con malattia ricorrente. Il sessanta per cento delle recidive si è verificato a siti distanti, il 22% di loro erano locoregionale e il 18% sono stati combinati. Il DFS di 3 anni stima e OS dei pazienti R0 erano il 60% e 61%, rispettivamente. La mediana DFS e OS di questi pazienti non sono stati raggiunti. Con un follow-up mediano di 51 mesi (range, 6-112) per i pazienti R1 37, 59% è morto di cancro gastrico, il 30% sono vivi senza evidenza di recidiva e l'11% sono vivi con la malattia. Il settanta per cento delle ricadute di questo gruppo si è verificato a siti distanti, il 15% erano locoregionale e il 15% sono stati combinati. Il DFS 3 anni stimato e OS dei pazienti R1 erano 29% e 33% rispettivamente. I DFS mediana in questo gruppo era di 15 mesi e la OS mediana era di 22 mesi. Il DFS (p = 0,001) e OS (p = 0.01) erano significativamente più lungo nel gruppo R0 rispetto al gruppo R1 (figure 1 e 2). Al contrario, non vi era alcuna differenza nel risultato tra i pazienti sottoposti a D0 dissezione dei linfonodi (85% dei pazienti) e quelli sottoposti a dissezione D1 (15%) (dati non riportati). Figura 1 sopravvivenza libera da malattia da margini chirurgici.
Figura 2 La sopravvivenza globale per margini chirurgici.
Discussione
chemioradioterapia adiuvante è diventata una opzione di trattamento standard per il cancro gastrico localmente avanzato dopo la pubblicazione dei risultati del INT 0116 di prova che ha dimostrato vantaggio OS con questa strategia [4]. Tuttavia, questo studio è ancora associato a molte domande e preoccupazioni. Un ostacolo chiave per l'adozione del chemoradiation utilizzato in INT-0116 è la tossicità significativa riportata per questo regime, compresi i decessi correlati al trattamento. Questo è di grande preoccupazione quando un regime così come riferito tossici deve essere somministrato al di fuori del quadro relativamente sicuro di una sperimentazione clinica e da adottare nella pratica di routine. Questo studio retrospettivo Israele multi-istituzionale è stato fatto in questa prospettiva, al fine di valutare le prestazioni effettive del regime INT-0116, il cosiddetto "Macdonald regime", nella pratica quotidiana comune. Mentre il regime INT-0116 è stato adottato dalla maggior parte dei centri di Israele poco dopo la pubblicazione originale, i risultati non sono stati segnalati in precedenza.
Un confronto delle principali caratteristiche del paziente e del tumore e risultati del trattamento, in termini di tossicità e l'efficacia , tra la sperimentazione INT-0116 e l'attuale studio, è rappresentato nella tabella 4. le popolazioni di pazienti in entrambi gli studi erano molto simili, con un'età media nei primi anni '60 e una piccola predominanza maschile. In entrambi gli studi maggior parte dei tumori sono stati classificati come T3-4 e /o N + benché in quello attuale vi era leggermente superiore percentuale di tumori T3-4 (77% contro 68%). Il modello di tossicità era anche molto simile, con la maggior parte delle tossicità ematologiche di essere o gastrointestinale e con tassi comparabili di grave (grado 3) ≥ tossicità e le interruzioni del trattamento di tossicità correlata. Il tasso di ricoveri non è stata riportata in INT-0116 ed era relativamente alta (32%) nel nostro studio. Con piccoli numeri assoluti in entrambi gli studi, il tasso di morti tossiche in questo studio è stato quasi il doppio rispetto a INT-0116 (1,8% vs. 1,0%). Per confrontare l'efficacia di chemoradiation in entrambi gli studi, i tassi DFS e OS dei pazienti R0 nel nostro studio sono stati abbinati con quelli della popolazione INT-0116. Abbiamo scoperto che l'esito dei nostri pazienti era almeno buona come quella dei pazienti in INT-0116.Table 4 Confronto tra lo studio attuale e Intergruppo-0116

attuale studio
INT-0116

popolazione paziente
età media, anni
63
60
Maschio, %
60
72
T3-T4,%
77
68
N +,%
85
85
Tossicità
tossicità più comuni
Hem. + GI
Hem. + GI
tossicità di grado 3
35%
41%
tossicità di grado 4
22%
32%
ospedalizzazioni
32%
NA
La morte tossica
1,8%
1%
sospensione a causa di tossicità
36%
31%
efficacia 1
3-year-DFS
60%
48%
3-year-OS
61%
50%
Percentuale di recidive a distanza 2
60%
65%
Hem. = Ematologiche, GI = gastrointestinale, DFS = sopravvivenza libera da malattia, OS = sopravvivenza globale.
Dati 1Efficacy dallo studio corrente è limitata solo ai pazienti sottoposti a resezione R0.
2Proportion di recidive a distanza di tutte le ricadute, comprese quelle combinato con ricadute loco-regionali.
l'attuale studio conferma ampiamente la tossicità e l'efficacia riportato in INT-0116. Tuttavia, diversi problemi sembrano meritare attenzione. In primo luogo, il nostro più alto tasso di tossicità mortali è in linea con l'alto tasso di ricoveri che abbiamo osservato, una figura non prevista in INT-0116. È possibile che questi risultati sono il risultato di un controllo meno stretto nella pratica quotidiana comuni, ma sottolineare nuovamente la tossicità del regime e le preoccupazioni riguardanti il ​​suo posto fuori di un quadro sperimentazione clinica. In secondo luogo, i tassi di sopravvivenza nel nostro studio potrebbero essere leggermente superiori a quelli riportati in INT-0116, mentre i nostri pazienti avevano almeno come tumori avanzati come quelli di questo studio. Non è chiaro se questi sono coincidenti differenze non significative o se in realtà riflettono il miglioramento delle tecniche di radioterapia e chemioterapia misure di sostegno in quanto lo studio originale. Inoltre, il confronto cross-studio è problematico in quanto nessuna randomizzazione o il controllo di potenziali fattori confondenti sono fattibili. Infine, in entrambi gli studi la maggioranza delle recidive erano distanti. Ciò è probabilmente dovuto all'efficacia dissimili della radioterapia e chemioterapia utilizzato in INT-0116.
Studio INT-0116 non è mai stato ripetuto. Tuttavia, durante il decennio intercorso dalla sua pubblicazione originale, più altri studi sono stati riportati su chemioradioterapia post-operatoria di cancro gastrico. Le caratteristiche principali di numerosi esempi rappresentativi e lo studio INT-0116 sono riassunti nella tabella 5 [4, 7-22] .table 5 Confronto tra diversi studi adiuvante chemioradioterapia
Il primo autore
(paese, anno)
Tipo di studio
No. di
pazienti
tipo di chemioterapia
T3-4
N +
Qualsiasi Gr ≥ 3 tox
Gr >.; 3 Hem. tox
Gr >.; 3 orlo Non-. Tox.
morti tossiche
tasso di recidiva
sopravvivenza mediana (mesi)
MacDonald [4]
(USA, 2001)
Fase 3
556
5-FU /LV1
66%
85%
41%
54%
63%
1%
43%
36
Park [18]
(Corea del Sud, 2003)
Fase 2
290
5-FU /LV
NA
90%
NA
30 %
38%
0%
39%
NA
Hughes [14]
(Australia, 2004)
Retrosp.
452
5FU/LV
85%
81%
42%
18%
20%
0%
68%
22.8
Kollmannsberger [20]
(Germania, 2005)
Fase 2
86
DDP /5FU
PAC /DDP /5-FU /LV4
NA NA

NA
81% 89% 56% 56
%
0% 0%

19%
33%
NA NA

Kim [9]
(Corea del Sud, 2005)
Retrosp.
990
5-FU /LV
48%
93%
30%
15% NA
1%
42%
95
Kassam [15]
(Canada, 2006)
Retrosp.
822
5FU/LV3
DDP/5FU
53%
82%
56%
33%
34%
0%
32%
NR
Lee [19]
(Corea del Sud, 2006)
Fase 2
31
DDP /5FU
NA
100%
NA
66%
12 %
0%
13%
NA
Oechsle [8]
(Germania, 2007)
Fase 2
157
DDP /PAC /5-FU /LV
NA NA

NA
100%
58%
0,6% 5
51%
NA
DDP /5-FU /LV
93%
59%
52%
NA
CPT11 /5-FU /LV
80%
73%
100%
NA
DOC /DDP /5-FU
100%
30%
30%
NA
Tsang13]
(Hong Kong, 2008)
Retrosp.
632
5FU/LV
52%
86%
30%
24%
14%
1.5%
52%
NR
Hofheinz [16]
Germania, 2008)
Extend. Fase I
322
CAPE /OXALI
44%
97%
NA
21%
42 %
0%
47%
NA
Di Costanzo [7]
(Italia, 2008)
Fase 3
258
DDP /EPI /5-FU /LV1
54%
84%
NR
27%
75%
0,8%
48%
57
Leong [22]
(Australia 2009)
Fase 2
54
EPI /DDP /5FU
57%
98%
NA
28%
66%
0%
37%
NR
Aftimos [21]
(Libano, 2010)
Retrosp.
24
5FU/LV
DDP/5FU
75%
71%
NA
20%
36%
0%
22%
75
Chang [17]
(Hong Kong, 2011)
Retrosp.
1202
5FU/LV
45%
93%
66%
61%
15%
0%
41%
64
Current
(Israel, 2011)
Retrosp.
166
5-FU /LV
77%
85%
46%
32%
25%
1,8%
30%
NR
Tox. = tossicità, Orlo. = ematologiche, Extend. = esteso, Retrosp. = retrospettiva, DDP = cisplatino, PAC = paclitaxel, EPI = epirubicina, CAP = capecitabina, oxaliplatino OX =, DOC = docetaxel, 5FU = 5 fluorouracile, LV = Leucovorin. NR = non raggiunto, NA = non disponibile.
regime 1La utilizzato nel braccio di trattamento. il braccio di controllo inclusa la sola chirurgia.
studi 2Queste inclusi anche i pazienti sottoposti a R1 resezione; risultati dalla rappresentano pazienti sottoposti a resezione R0,
ogni volta indicate separatamente
analisi 3Combined di più di un regime
rapporto 4Combined della fase II consecutivo coorti
5Joint cifra per tutte le coorti combinate <... br> Complessivamente, è difficile confrontare i risultati di INT-0116 con gli altri studi, come i dati sono limitati e molto eterogenea, per diversi motivi. In primo luogo, con l'eccezione di un unico studio di fase III, da Di Costanzo et al. [7], e una prova singola randomizzato di fase II, da Oechsle et al. [8], tutti gli studi erano di fase I o II prove o, più comunemente, analisi retrospettive. In secondo luogo, da parte degli studi randomizzati descritto, l'analisi retrospettiva da Kim et al. [9] e l'attuale studio, tutti gli altri studi hanno incluso solo poche decine di pazienti ciascuno. In terzo luogo, c'era una grande variabilità del protocollo chemoradiation utilizzato, comprende sia il regime chemioterapico e la tecnica di radioterapia. Infine, non vi è stato significativo incoerenza nei punti finali segnalati, sia per quanto riguarda la tossicità e l'efficacia. Ancora, rassegna di questi studi sembra sostenere la prospettiva iniziale dei risultati INT-0116, compreso l'apprezzamento della tossicità di questo trattamento, così come la sua prestazione.
Ad oggi, l'unica fase di studio randomizzato III per includere il INT -0116 regime è il processo CALGB 80101. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere l'originale INT-0116 5-FU /LV regime o ECF (epirubicina /cisplatino /5-FU). Il regime chemoradiation era identico in entrambi i bracci, con infusione continua di 5-FU in bolo sostituzione del 5-FU /LV di INT-0116. Secondo i risultati finali dello studio, che sono stati appena riportati, ECF è associata ad un più basso tasso di tossicità gravi, ma non con una efficacia superiore [10]. Indubbiamente, alla luce della tossicità del regime INT-0116 e la sua attività limitata, vi è una necessità urgente di migliorare ciascuno dei suoi componenti così come le loro modalità di somministrazione. In termini di efficacia, il "tallone d'Achille" di questo regime è chiaramente la sua componente chemioterapia. Ciò è evidente dal l'alto tasso di metastasi a distanza tra i pazienti trattati. Un modo possibile per migliorare l'efficacia della chemioterapia INT-0116 è quello di integrare agenti chemioterapici più recenti, come i taxani, oxaliplatino e fluoropirimidine orali, nel trattamento. Un altro modo promettente è quello di combinare la chemioterapia con agenti biologici. Un tale potenziale agente è trastuzumab, che ha dimostrato di migliorare sensibilmente i risultati della chemioterapia nel cancro gastrico avanzato con espressione eccessiva di HER2 [11]. Un diverso approccio per migliorare l'efficacia della chemioterapia INT-0116 è modificare i tempi della sua consegna. la somministrazione perioperatoria della chemioterapia, come nel processo MAGIC [12], è un esempio di tale approccio.
AS l'obiettivo primario del nostro studio è stato quello di valutare la sicurezza del regime INT-0116 nella pratica quotidiana, che comprendeva anche 37 pazienti che avevano margini microscopici positivi (R1). In assenza di chiare linee guida sul trattamento di questi pazienti, sono stati dati il ​​beneficio del dubbio che un trattamento "adiuvante" potrebbe curare la loro malattia o almeno rinviare la sua ricaduta. L'efficacia di questo trattamento sembrava essere limitato, come la maggior parte dei pazienti recidiva precoce, spesso con palese diffusione a distanza. Tuttavia, i nostri risultati sembrano implicare almeno qualche beneficio per il trattamento post-operatorio, come quasi il 30% dei pazienti R1 nel nostro studio è rimasto privo di recidiva a tre anni da un intervento chirurgico. Revisione della letteratura rivela dati molto limitati a questa condizione relativamente comune. Infatti, a nostra conoscenza, la nostra serie è di gran lunga più grande di qualsiasi dei cinque precedentemente riportato serie su pazienti sottoposti R1 gastrectomie [13-17]. In tutte le altre serie troppo, tranne uno in cui il trattamento post-operatorio consisteva della combinazione di capecitabina e oxaliplatino [16], il regime INT-0116 è stato usato come trattamento adiuvante [13-15, 17]. È interessante notare che, nonostante i numeri molto piccoli, tutte le serie sembrano indicare un risultato simile in seguito a resezione R1, con circa un terzo dei pazienti che godono di remissioni prolungate. Il vantaggio di chemoradiation post-operatoria in questi pazienti è suggerito anche dal fatto che più della metà dei pazienti nel nostro studio e altri sono rimasti liberi di recidiva locale, una figura insolita in presenza di margini coinvolti [13-17]. In assenza di dati di fase III e di conseguenza la mancanza di chiare linee guida in questa situazione, purtroppo, non è raro, i nostri risultati e quelli precedenti sembrano sostenere la pratica comune di aggiungere chemioradioterapia post-operatoria dopo gastrectomia R1.
In sintesi, i risultati del israeliana esperienza sembrano confermare la tossicità sostanziale e l'efficacia complessiva della chemioradioterapia post-operatoria come indicato nello studio INT-0116. Il tasso di mortalità nella pratica di routine sembra essere superiore nello studio clinico. Complessivamente, vi è una chiara necessità di sostanziale miglioramento del regime INT-0116, per ridurre la sua tossicità e migliorare la sua efficacia. file originali presentate Nella nostra esperienza troppo, il coinvolgimento dei margini chirurgici è un segno prognostico infausto, anche dopo adiuvante chemoradiation.
Note
Yulia Kundel, Ofer Purim contribuito ugualmente a questo lavoro.
Dichiarazioni
Autori ' per le immagini
di seguito sono riportati i link ai file inviati originali degli autori per le immagini. 'file originale per la figura 1 13014_2011_470_MOESM2_ESM.pdf Autori 13014_2011_470_MOESM1_ESM.pdf autori file originale per la figura 2 interessi in competizione
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

• L'impatto del tempo di trattamento di radioterapia complessivo e ritardo nell'inizio della radioterapia per il controllo locale e metastasi a distanza in cancer
• CA19-9 produttrici di adenocarcinoma gastrico precoce derivante da iperplastico polipi foveolare: un caso di resezione molto particolare