Postoperativ chemoradiation for reseceret mavekræft - er Macdonald Regimen tolerable? en retrospektiv multi-institutionelle study

Postoperativ chemoradiation for opereret mavekræft - er Macdonald Regimen tolerable? en retrospektiv multi-institutionelle undersøgelse
Abstract
Baggrund
Postoperativ chemoradiation som pr tværpolitiske-0116 forsøg ( "Macdonald regime") betragtes standard for helt resekterede høj risiko mavekræft. Men mange bekymringer stadig med hensyn til toksikologiske regime. For at evaluere sikkerhed og tolerabilitet af dette regime i en rutinemæssig praksis indstilling klinisk analyserede vi vores erfaring med dets anvendelse. Da vi ikke forvente et andet giftigt profil i patienter (PTS) med positive margener (R1 resektion), blev disse studerede sammen med pts efter komplet resektion (R0).
Patienter og metoder
Postoperativ chemoradiation terapi blev givet i overensstemmelse til den oprindelige tværpolitiske-0116 regime. Samlet overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Sammenligning af OS og DFS mellem R0 og R1 PTS blev gjort ved hjælp af log-rank test.
Resultater
Mellem 6/2000 og 12/2007, 166 pts efter R0 (129 pts) eller R1 (37 pts) resektion af lokalt fremskreden gastrisk adenocarcinom modtaget postoperative chemoradiation; 61% var mænd og den mediane alder var 63 år (range, 23-86); 78% havde T ≥ 3 tumorer og 81% havde N + sygdom; 87% af de pts afsluttede strålebehandling og 54% afsluttet hele chemoradiation planen; 46,4% havde stadie ≥ 3 toksicitet og 32% blev indlagt mindst én gang for toksicitet. Tre pts (1,8%) døde af toksicitet: diarré (1), neutropenisk sepsis (1) og neutropenisk sepsis kompliceres af tyndtarmen koldbrand (1). Den mest almindelige hæmatologiske toksicitet var neutropeni, grad ≥ 3 i 30% af pts og kompliceres af feber hos 15%. De mest almindelige ikke-hæmatologiske toksiciteter var kvalme, opkastning og diarré. Med en median opfølgning på 51 måneder (interval, 2-100), 62% af R0 patienterne forblive i live og 61% er fri for sygdom. Median DFS og OS til R0 blev ikke nået. R0 pts havde en signifikant højere 3-års DFS (60% vs. 29%, p = 0,001) og OS (61% vs. 33%, p = 0,01) sammenlignet med R1 pts.
Konklusioner Salg In vores erfaring, postoperativ chemoradiation som pr tværpolitiske-0116 synes at være væsentligt giftige, med en dødelighed, der synes større end rapporteret i dette forsøg. Effekt data vises sammenlignes med den oprindelige rapport. Efter postoperativ chemoradiation, har inddragelse af kirurgiske margener stadig en skadelig indvirkning på patientens udfald.
Nøgleord
Postoperativ chemoradiation resektion mavekræft israelske erfaring Introduktion
mavekræft er den anden hyppigste årsag til kræft dødsfald blandt mænd og fjerde blandt kvinder, og dermed repræsenterer en betydelig global sundhed bekymring [1]. Sygdommen er almindeligt diagnosticeret på et fremskredent stadium, enten med omfattende locoregional engagement eller med åbenlys fjernmetastaser. Samlet 5-års overlevelse tilnærmer 20% og har gennemgået en minimal ændring i det sidste årti [1].
Komplet kirurgisk resektion af mavekræft er helbredende i mindre end 40% af tilfældene [2]. Hos patienter med dyb invasion af mavens væg eller regional lymfeknude metastaser tilbagefald og dødelighed fra tilbagevendende kræft overstige 70-80%. Loco-regionale gentagelser i tumoren seng, anastomose eller i regionale lymfeknuder forekomme i 40 til 65% af patienter efter kurativ intention resektion [3]; hyppigheden af ​​denne tilbagefald gør regional strålebehandling en attraktiv mulighed for adjuverende behandling.
fleste tidligere adjuverende forsøg har ikke kunnet påvise signifikant overlevelse fordel i mavekræft. US Intergroup studie (INT-0116) var den første til at vise, at kombineret chemoradiation efter komplet gastrisk resektion forbedrer median tilbagefald overlevelse (30 vs 19 måneder, p < 0,0001) og samlet overlevelse (OS) (36 vs. 27 måneder , p = 0,01) [4]. De 3-årige overlevelsesrater var 41% og 50% (p = 0,005). Efter disse resultater, postoperativ adjuverende chemoradiation som pr INT-0116 retssag, den såkaldte "Macdonald regime", blev den nye standard for pleje. Imidlertid særdeles opmærksom forbliver vedrørende toksiciteten af ​​kuren. Enogfyrre procent af patienterne i INT-0116 havde grad 3 toksicitet og 32% havde grad 4 toksicitet. Tre patienter (1%) lidt giftige dødsfald og 31% gjorde ikke komplet behandling på grund af toksicitet.
Formålet med denne retrospektive multi-institutionelle undersøgelse var at evaluere sikkerhed og tolerabilitet af INT-0116 regime uden for rammen af ​​en klinisk forsøg, i en rutinemæssig indstilling klinisk praksis i Israel.
patienter og metoder
patienter
undersøgelsen bestod af alle konsekutive patienter, som blev behandlet af INT-0116 regime i et af de deltagende centre, efter vedtagelsen af ​​dette regime som standarden for pleje, og som opfyldte undersøgelsens støttekriterier. Patienterne skulle have histologisk bekræftet adenocarcinom i maven, med makroskopisk komplet resektion af tumoren, sygdom fase IB til IV (M0) i henhold til de 1997 mellemstationer kriterierne i den amerikanske Joint Commission om kræft [5], en østlig Cooperative Oncology Group performance status (PS) på ≤ 2, passende organfunktion (herunder hjerte-, lever- og nyrefunktion), tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (hæmoglobin ≥ 10 g /dl; leukocyttallet ≥ 4.000 /pi; trombocyttal ≥ 100.000 /pl) og en oral kalorieindtag ≥ 1.500 kcal per dag. Alle patienter undergik brystet røntgenbilleder og abdominopelvic computertomografi at udelukke fjernmetastaser.
Kirurgi
Den kirurgiske krav til berettigelse var kirurgi med kurativ hensigt og en bloc
resektion af tumoren med makroskopisk negative marginer. Da det primære endpoint i studiet var sikkerhed og vi havde ikke forventet en forskel i at endpoint mellem patienter med mikroskopiske positive margener (R1 resektion) og dem, der blev komplet resektion (R0), blev begge grupper inkluderet. Firs-fem procent af patienterne gennemgik D0 lymfeknude dissektion og de resterende 15% undergik D1 dissektion.
Kemostråleterapi
regime af fluorouracil (5-FU) og leucovorin (LV) blev givet i henhold til INT-0116 forsøg. Kemoterapi med 5-FU 425 mg /m 2 /dag og LV 20 mg /m 2 /dag blev administreret på dag 1-5 og blev efterfulgt af kemo- og stråleterapi 4 uger efter begyndelsen af ​​den indledende cyklus kemoterapi . Kemostråleterapi bestod af 45 Gy stråling på 1,8 Gy /dag, 5 dage /uge i 5 uger, med en reduceret dosis af 5-FU (400 mg /m 2) plus LV på de første 4 og de sidste 3 dage af stråling. Fire uger efter afslutningen af ​​strålebehandling, to fem-dages perioder af 5-FU (425 mg /m 2) og LV fik 4 uger fra hinanden. Strålebehandling blev leveret til tumoren seng, som defineret ved præoperativ billeddannelse, de regionale lymfeknuder, og 2 cm ud over den proximale og distale marginer resektion. Dosis blev ordineret til isodosiskonturer linje omfatter 95% af planlægningen tumor volumen (PTV).
Patient evaluering
Patienterne blev fulgt ved 3-måneders intervaller i 2 år, ved 6-måneders interval for de næste 3 år og årligt derefter. Opfølgning bestod af fysisk undersøgelse komplet blodtælling og leverfunktionsprøver. Imaging undersøgelser og gastroskopi blev gjort, hvis klinisk indiceret. Stedet for tilbagefald blev klassificeret som følger: locoregional hvis tumoren blev fundet i strålefeltet (herunder kirurgiske anastomose, rest mave eller gastrisk seng); peritoneal hvis tumor blev påvist i det peritoneale hulrum; og fjern i tilfælde af levermetastaser eller metastaser uden for bughulen.
Statistisk analyse
OS blev defineret som tiden fra operation til død eller den sidste dag patienten var kendt for at være i live. Sygdomsfri overlevelse (DFS) blev defineret som tiden fra operation til recidiv af cancer eller til den sidste dag blev patienten vides at være sygdomsfri. Kaplan-Meier produkt-grænse-metoden [6] blev anvendt til at estimere overlevelsesrater. Sammenligning af OS og DFS mellem R0 og R1 patienter blev udført ved hjælp af log-rank test. Undersøgelsen blev godkendt af institutionelle etiske komité.
Resultater
Patient karakteristika
Mellem 6/2000 og 12/2007, 166 patienter med lokalt fremskreden mavekræft fik postoperativ chemoradiation som pr INT-0116 på deltagende centre. Patienternes egenskaber er vist i tabel 1. Den mediane alder var 63 år (range, 23-86), og hovedparten (60%) var mænd. Tumor placering blev ligeligt fordelt i maven. De fleste af patienterne havde avanceret lokaliseret sygdom: 77% havde T3-4 tumorer og 85% havde lymfeknude involvement.Table 1 Patient Karakteristika ved starten af ​​postoperativ behandling

Number af patienter (%)
Alder, år
Median (interval)
63 (23-86)
Køn
Mand
100 (60)
Female
66 (40)
R status
R0
129 (78)
R1
37 (22) Turklasse
I-II
32 (19)
III-IV
129 (78)
Unknown
5 (3)
Beliggenhed
Proximal
48 (29)
Krop
55 (33)
distale
60 (36)
Unknown
3 (2)
T Stage
T1-T2
39 (23)
T3-T4
127 (77)
Lymfeknude status
n0
25 (15)
N1
80 (48)
N2
37 (22)
N3
24 (15)
behandling
Som vist i tabel 1, alle patienter undergik gastrektomi med helbredende hensigt, 129 (78%) med R0 resektion og 37 (22%) med R1 resektion. I alt 57% afsluttet kemoterapi, 87% afsluttet strålebehandling og 54% afsluttet hele kemostråleterapi protokollen. Årsagen til afbrydelse var toksicitet i alle tilfælde.
Toksicitet
Samlet set 46,4% af patienterne oplevede klasse ≥ 3 toksicitet. Hæmatologisk toksicitet enhver grad blev set i 51% og ikke-hæmatologisk toksicitet enhver grad blev oplevet af 90%. De mest almindelige alvorlige hæmatologiske toksiciteter var neutropeni og leukopeni (grad ≥ 3 i 30% og 25% af patienterne), med 15% af de patienter, der oplevede mindst én episode af febril neutropeni (tabel 2). De mest almindelige alvorlige ikke-hæmatologiske toksiciteter var kvalme, opkastning og diarré, med ca. 10% af patienterne oplever kvalitet ≥ 3 i hver af disse bivirkninger (tabel 3). Tre patienter (1,8%) døde på grund af behandlingsrelaterede toksicitet: én patient døde af sepsis, en fra diarré og en fra neutropenisk sepsis kompliceret med tyndtarmen koldbrand. Fyrre-otte patienter (29%) blev indlagt for toxicity.Table 2 Hæmatologisk toksicitet postoperativ chemoradiation

Median Nadir Hotel (/mm3) (interval)
% af patienterne

Turklasse ≥ 3
Alle grader
Enhver
32
51
WBC
3200
(180-10, 280)
25
45
ANC
1700
(0-7, 800)
30
43
Neutropenisk feber -
15 -
PLT
152.500
(11,000-344,000)
3
4
WBC = hvid blodlegemer, ANC = absolut neutrofiltal, PLT = blodplader.
Tabel 3 Ikke-hæmatologiske toksiciteter af postoperativ chemoradiation
Type af toksiske effekt

% af patienterne
Turklasse ≥ 3
Alle grader
Enhver
25,3
90
Kvalme
10
65
Opkastning
9
40
Diarré
10
35
Stomatitis
7
34
Anoreksi
5
44
Mavesmerter
4
33
Esophagitis 1
4
19
Træthed
6
34
Dermatologisk
0
6
Nedsat
0
2
Strålepneumonit
0
1
1Including 2 patienter med dokumenteret Cytomegalous virus (CMV) esophagitis.
Overlevelse og tilbagefald
median opfølgning for hele gruppen var 51 måneder (interval, 2-112). Ved en median opfølgning på 51 måneder (interval, 2-100) for de 129 R0 patienter, har 38% af patienterne døde af mavekræft, 61% er i live uden tegn på sygdom og 1% er i live med tilbagevendende sygdom. Tres procent af tilbagefald forekom på fjerne steder, 22% af dem var locoregional og 18% blev kombineret. Den anslåede 3-års DFS og OS af R0 patienterne var 60% og 61%, hhv. Median DFS og OS af disse patienter er ikke blevet nået. Med en median opfølgning på 51 måneder (interval, 6-112) for de 37 R1 patienterne, 59% døde af mavekræft, 30% er i live uden tegn på tilbagefald og 11% er i live med sygdom. Halvfjerds procent af tilbagefald i denne gruppe forekom ved fjerne steder, 15% var locoregional og 15% blev kombineret. Den anslåede 3-års DFS og OS af R1 patienterne var 29% og 33%, hhv. De mediane DFS i denne gruppe var 15 måneder og den mediane OS var 22 måneder. DFS (p = 0,001) og OS (p = 0,01) var signifikant længere i R0-gruppen sammenlignet med R1-gruppen (figur 1 og 2). I modsætning hertil var der ingen forskel i resultatet mellem patienter, som gennemgik D0 lymfeknude dissektion (85% af patienterne) og dem, der gennemgik D1 dissektion (15%) (data ikke vist). Figur 1 sygdomsfri overlevelse ved kirurgiske margener.
Figur 2 Samlet overlevelse ved kirurgiske margener.
Diskussion
Adjuverende kemostråleterapi blev en standard behandlingsmulighed for lokalt fremskreden mavekræft efter offentliggørelsen af ​​resultaterne af INT- 0116 forsøg, der viste OS fordel med denne strategi [4]. Men denne undersøgelse stadig er forbundet med mange åbne spørgsmål og bekymringer. En afgørende hindring for vedtagelsen af ​​chemoradiation anvendt i INT-0116 er den signifikant toksicitet rapporteret for dette regime, herunder behandlingsrelaterede dødsfald. Dette er af større bekymring, når et sådant angiveligt giftigt regime skal administreres uden den relativt sikrede rammerne af et klinisk forsøg, og der skal vedtages i den rutinemæssige praksis. Denne multi-institutionelle israelsk retrospektiv undersøgelse blev udført i dette perspektiv, for at evaluere den faktiske udførelse af INT-0116 regime, den såkaldte "Macdonald regime", i almindelig daglig praksis. Mens INT-0116 regime blev vedtaget af de fleste israelske centre kort efter den oprindelige udgivelse, har resultaterne ikke været rapporteret før.
En sammenligning af de vigtigste patient og tumor egenskaber samt behandlingsresultater, hvad angår toksicitet og effekt mellem INT-0116 forsøg og den aktuelle undersøgelse, er afbildet i tabel 4. patientgrupper i begge studier var meget ens, med en median alder i begyndelsen af ​​60'erne og en lille mandlig overvægt. I begge undersøgelser blev de fleste tumorer klassificeret som T3-4 og /eller N + selv i den nuværende der var lidt større andel af T3-4 tumorer (77% vs. 68%). Toksiciteten mønster var også meget ens, med de fleste toksiciteter er hæmatologiske eller gastrointestinal og med sammenlignelige satser af alvorlig (klasse ≥ 3) toksicitet og toksicitet relateret behandlingsophør. Satsen for indlæggelser blev ikke rapporteret i INT-0116 og var relativt høj (32%) i vores undersøgelse. Med små absolutte tal i begge studier, satsen for giftige dødsfald i den aktuelle undersøgelse var næsten dobbelt end i INT-0116 (1,8% vs. 1,0%). At sammenligne effekten af ​​chemoradiation i begge undersøgelser blev DFS og OS satser for R0 patienter i vores undersøgelse matches med de af INT-0116 befolkning. Vi fandt, at resultatet af vore patienter var mindst lige så god som ved patienterne i INT-0116.Table 4 Sammenligning mellem den nuværende undersøgelse og intergruppen-0116

Aktuel undersøgelse
INT-0116

Patient befolkning
Median alder, år
63
60
Mand, %
60
72
T3-T4,%
77
68
N +,%
85
85
Toksicitet Salg Mest almindelige toksiciteter
Hem. + GI
Hem. + GI Turklasse 3 toksicitet
35%
41% Turklasse 4 toksicitet
22%
32%
indlæggelser
32%
NA
giftige dødsfald
1,8%
1%
Seponering på grund af toksicitet
36%
31%
effekt 1
3-års-DFS
60%
48%
3-års-OS
61%
50%
Andel af fjerne tilbagefald 2
60%
65%
Hem. = Hæmatologiske, GI = mave, DFS = sygdomsfri overlevelse, OS = samlet overlevelse.
1Efficacy data fra den aktuelle undersøgelse er begrænset til patienter, der gennemgår R0 resektion.
2Proportion af fjerne tilbagefald ud af alle tilbagefald, herunder dem, kombineret med locoregional tilbagefald.
den aktuelle undersøgelse bekræfter stort set toksicitet og effekt rapporteret i INT-0116. Men en række spørgsmål synes at fortjene opmærksomhed. Først vores højere fatale toksiciteter er i overensstemmelse med den høje indlæggelser, som vi observerede, et tal ikke er fastsat i INT-0116. Det er muligt, at disse resultater er resultatet af en mindre stram overvågning i fælles daglig praksis, men de re-understrege toksicitet regime og bekymringer vedrørende sin plads uden for en klinisk ramme forsøg. For det andet, de overlevelsesrater i vores undersøgelse kan være lidt højere end dem, der rapporteres i INT-0116, mens vores patienter havde mindst som avancerede tumorer som dem i denne undersøgelse. Det er uklart, om disse er tilfældige ikke-signifikante forskelle, eller om de rent faktisk afspejler forbedringen i stråleterapi teknikker og kemoterapi støtteforanstaltninger siden den oprindelige undersøgelse. Desuden cross-undersøgelse sammenligning er problematisk, da ingen randomisering eller kontrol af potentielle konfoundere er mulige. Endelig i begge undersøgelser størstedelen af ​​tilbagefald var fjernt. Dette skyldes sandsynligvis den uens effektivitet strålebehandling og kemoterapi anvendes i INT-0116.
INT-0116 undersøgelse blev aldrig gentaget. Men i løbet af årtiet, der er gået siden dens oprindelige udgivelse blev der rapporteret flere andre undersøgelser på postoperative chemoradiation af mavekræft. De vigtigste elementer i flere repræsentative eksempler og INT-0116 undersøgelse er sammenfattet i tabel 5 [4, 7-22] .table 5 Sammenligning af forskellige adjuverende chemoradiation undersøgelser
Første forfatter
(land, år)
Studietype
No. af patienterne
type kemoterapi
T3-4
N +
Enhver Gr ≥ 3 tox
Gr >.; 3 Hem. tox
Gr >.; 3 Ikke forneden. tox.
Giftige dødsfald
Relapse sats
Median overlevelse (måneder)
MacDonald [4]
(USA, 2001)
fase 3
556
5FU /LV1
66%
85%
41%
54%
63%
1%
43%
36
Park [18]
(Syd-Korea, 2003)
fase 2
290
5FU /LV
NA
90%
NA
30 %
38%
0%
39%
NA
Hughes [14]
(Australien, 2004)
Retrosp.
452
5FU/LV
85%
81%
42%
18%
20%
0%
68%
22.8
Kollmannsberger [20]
(Tyskland, 2005)
Fase 2
86
DDP /5FU
PAC /DDP /5FU /LV4-hoteller, NA
NA
NA
81% 89%
56% 56%
0%
0%
19%
33%
NA
NA
Kim [9]
(Sydkorea, 2005)
Retrosp.
990
5FU /LV
48%
93%
NA
30%
15%
1%
42%
95
Kassam [15]
(Canada, 2006)
Retrosp.
822
5FU/LV3
DDP/5FU
53%
82%
56%
33%
34%
0%
32%
NR
Lee [19]
(Syd-Korea, 2006)
Fase 2
31
DDP /5FU
NA
100%
NA
66%
12 %
0%
13%
NA
Oechsle [8]
(Tyskland, 2007)
fase 2
157
DDP /PAC /5FU /LV
NA-hoteller, NA
NA
100%
58%
0,6% 5
51%
NA
DDP /5FU /LV
93%
59%
52%
NA
CPT11 /5FU /LV
80%
73%
100%
NA
DOC /DDP /5FU
100%
30%
30%
NA
Tsang13]
(Hong Kong, 2008)
Retrosp.
632
5FU/LV
52%
86%
30%
24%
14%
1.5%
52%
NR
Hofheinz [16]
Tyskland, 2008)
Extend. Fase I
322
CAPE /OXALI
44%
97%
NA
21%
42 %
0%
47%
NA
Di Costanzo [7]
(Italien, 2008)
fase 3
258
DDP /EPI /5FU /LV1
54%
84%
NR
27%
75%
0,8%
48%
57
Leong [22]
(Australien 2009)
fase 2
54
EPI /DDP /5FU
57%
98%
NA
28%
66%
0%
37%
NR
Aftimos [21]
(Libanon, 2010)
Retrosp.
24
5FU/LV
DDP/5FU
75%
71%
NA
20%
36%
0%
22%
75
Chang [17]
(Hong Kong, 2011)
Retrosp.
1202
5FU/LV
45%
93%
66%
61%
15%
0%
41%
64
Current
(Israel, 2011)
Retrosp.
166
5FU /LV
77%
85%
46%
32%
25%
1,8%
30%
NR
Tox. = toksicitet, Hem. = hæmatologiske, Extend. = udvidet, Retrosp. = retrospektiv, DDP = cisplatin, PAC = paclitaxel, EPI = epirubicin, CAP = capecitabin, OX = oxaliplatin, DOC = docetaxel, 5FU = 5 fluorouracil, LV = Leucovorin. NR = ikke nået, NA = ikke tilgængelig.
1Den regime anvendes i behandlingen armen. Styringen arm inkluderet kirurgi alene.
2DISSE undersøgelser omfattede også patienter, der gennemgår R1 resektion, resultater af resultatet repræsenterer patienter, der gennemgår R0 resektion,
når rapporteres separat
3Combined analyse af mere end ét regime
4Combined rapport af på hinanden følgende fase II kohorter
5Joint tal for alle kohorter tilsammen <... br> alt i alt, er det vanskeligt at sammenligne resultaterne af INT-0116 med de andre studier, da deres data er begrænset og meget heterogen, af flere grunde. Først med undtagelse af en enkelt fase III studie, som Di Costanzo et al. [7], og en enkelt randomiseret fase II studie, ved Oechsle et al. [8], alle undersøgelser var fase I eller II forsøg eller, mere almindeligt, retrospektive analyser. For det andet, bortset fra de randomiserede undersøgelser beskrevet, den retrospektive analyse af Kim et al. [9] og den aktuelle undersøgelse, alle andre forsøg omfatter kun nogle få snesevis af patienter hver. For det tredje var der en stor variation i chemoradiation anvendte protokol, herunder både kemoterapi og strålebehandlingen teknik. Endelig var der en betydelig uoverensstemmelse i endepunkterne rapporteret, både med hensyn til toksicitet og effekt. Stadig, gennemgang af disse undersøgelser synes at understøtte den indledende perspektiv INT-0116 resultater, herunder styrkelsen af ​​toksikologiske behandling samt dens fordel.
Til dato den eneste randomiseret fase III undersøgelse til at omfatte INT -0116 regime er CALGB 80101 forsøget. I dette studie blev patienterne randomiseret til at modtage den originale INT-0116 5FU /LV regime eller ECF (epirubicin /cisplatin /5FU). Den chemoradiation regime var identisk i begge arme, med kontinuerlig infusion af 5FU udskiftning af bolus 5-FU /LV af INT-0116. Ifølge de endelige resultater af undersøgelsen, som netop er blevet rapporteret, er ECF forbundet med en lavere alvorlige toksicitet, men ikke med en bedre effekt [10]. Utvivlsomt, i lyset af den toksicitet INT-0116 regime og dets begrænsede aktivitet, er der et presserende behov for at forbedre hver enkelt af dens komponenter samt deres tilstand af co-administration. Med hensyn til effekt, "akilleshæl" af dette regime er klart sin kemoterapi komponent. Dette er tydeligt ved den høje fjerne metastaser blandt behandlede patienter. En mulig måde at forbedre effektiviteten af ​​INT-0116 kemoterapi er at integrere nyere kemoterapeutiske midler, såsom taxaner, oxaliplatin og orale fluoropyrimidiner, i behandlingen. En anden lovende måde er at kombinere kemoterapi med biologiske midler. En sådan potentiel agent er trastuzumab, som har vist sig at væsentligt forbedre resultaterne af kemoterapi i fremskreden mavekræft med overekspression af HER2 [11]. En anden tilgang til at øge effektiviteten af ​​INT-0116 kemoterapi er at modificere timingen af ​​dets levering. Perioperativ administration af kemoterapi, ligesom i MAGIC forsøget [12], er et eksempel på en sådan tilgang.
Da det primære formål med vores undersøgelse var at evaluere sikkerheden af ​​INT-0116 regime i den daglige praksis, det omfattede også 37 patienter, som havde mikroskopiske positive (R1) marginer. I mangel af klare retningslinjer for behandling af disse patienter, blev de til gode tvivl om, at en "adjuvans" behandling kan kurere deres sygdom eller i det mindste udsætte tilbagefald. Effektiviteten af ​​denne behandling syntes at være begrænset, da de fleste patienter tilbagefald tidligt, ofte med åbenlys fjernt spredning. Ikke desto mindre, vores resultater synes at antyde det mindste nogle fordele for den postoperative behandling, som næsten 30% af R1 patienter i vores undersøgelse forblev fri for tilbagefald på tre år fra kirurgi. Gennemgang af litteraturen afslører meget begrænsede data på denne relativt almindelig tilstand. Faktisk så vidt vi ved, vores serie er langt større end nogen af ​​de fem tidligere rapporterede serie på patienter, der gennemgår R1 gastrectomies [13-17]. I alle andre serier også, bortset fra en, hvor postoperativ behandling bestod af en kombination af capecitabin og oxaliplatin [16], blev INT-0116 regime anvendt som adjuverende behandling [13-15, 17]. Interessant nok til trods for de meget små tal, findes alle synes at indikere et lignende resultat efter R1 resektion, med cirka en tredjedel af patienterne nyder langvarige remission. Fordelen ved postoperative chemoradiation hos disse patienter er også foreslået af, at mere end halvdelen af ​​patienterne i vores undersøgelse og andre forblev fri for lokalt recidiv, en usædvanlig figur i tilstedeværelse af involverede marginer [13-17]. I mangel af data fase III og dermed manglen på klare retningslinjer på dette desværre ikke ualmindeligt situation vores resultater og tidligere dem synes at støtte den fælles praksis med at tilsætte postoperativ chemoradiation efter R1 gastrectomies.
Sammenfattende resultaterne af den israelske erfaring synes at bekræfte den betydelige toksicitet og den samlede effekt af postoperativ chemoradiation som angivet i INT-0116 retssag. Dødeligheden i vores rutine praksis synes at være højere end i det kliniske forsøg. Alt i alt er der et klart behov for en væsentlig forbedring af INT-0116 regime, for at reducere dets toksicitet og forbedre dens effektivitet. Det er vores erfaring også, inddragelse af kirurgiske margener er et ildevarslende prognostisk tegn, selv efter adjuverende chemoradiation.
Notes
Yulia Kundel, Ofer Purim bidraget ligeligt til dette arbejde.
Erklæringer
Forfattere 'originale indsendt filer for Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 13014_2011_470_MOESM1_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 1 13014_2011_470_MOESM2_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 2 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Virkningen af ​​den samlede strålebehandling tid og forsinkelse i initiering af strålebehandling på lokal kontrol og fjernmetastaser i gastrisk kræft
• CA19-9-producerende tidlig gastrisk adenocarcinom opstår i hyperplastiske foveolar polyp: en meget unik resektion tilfælde