quimiorradioterapia postoperatoria para el cáncer gástrico resecado - Macdonald es el régimen tolerable? una retrospectiva study

postoperatoria quimiorradioterapia multi-institucional para el cáncer gástrico resecado - Macdonald es el régimen tolerable? un estudio multi-institucional retrospectiva
Resumen Antecedentes

quimiorradioterapia postoperatoria según Intergroup-0116 ensayo ( "régimen de Macdonald") se considera estándar para el cáncer gástrico alto riesgo completamente resecado. Sin embargo, muchas preocupaciones permanecen con respecto a la toxicidad de este régimen. Para evaluar la seguridad y tolerabilidad de este régimen en un entorno de práctica clínica habitual, analizamos nuestra experiencia con su uso. Como no esperábamos un perfil de toxicidad diferente en pacientes (pts) con márgenes de resección positivos (R1), que fueron consideradas junto con pts después de la resección completa (R0).
Se le dio la quimiorradioterapia postoperatoria Pacientes y métodos según
al régimen original de Intergroup-0116. supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS) las tasas se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier. Comparación de SG y SLE entre R0 y R1 pts se realizó mediante la prueba de log-rank.
Resultados
entre 6/2000 y 12/2007, 166 pts después de R0 (129 pts) o R1 (37 pts) la resección localmente avanzado de adenocarcinoma gástrico recibió quimiorradioterapia postoperatoria; 61% eran hombres y la edad media fue de 63 años (rango, 23-86); 78% tienen T ≥ 3 tumores y el 81% tenían enfermedad N +; El 87% de los puntos radioterapia y 54% Completado todo el plan quimiorradioterapia; 46.4% tenían ≥ toxicidad de grado 3 y el 32% fueron hospitalizados al menos una vez a la toxicidad. Tres puntos (1,8%) murieron de toxicidad: diarrea (1), sepsis neutropénica (1) y sepsis neutropénica complicada por la gangrena del intestino delgado (1). La toxicidad hematológica más frecuente fue la neutropenia de grado ≥ 3 en el 30% de los puntos y complicada por la fiebre en el 15%. Las toxicidades no hematológicas más comunes fueron náuseas, vómitos y diarrea. Con una mediana de seguimiento de 51 meses (rango, 2-100), el 62% de los pacientes permanecen vivos R0 y el 61% están libres de la enfermedad. No se llegó a la mediana SLE y la SG para R0. R0 pts tenían una cantidad significativamente mayor de 3 años DFS (60% vs. 29%, p = 0,001) y OS (61% vs. 33%, p = 0,01) en comparación con R1 pts.
Conclusiones En nuestra
la experiencia, la quimiorradioterapia postoperatoria según Intergroup-0116 parece ser sustancialmente tóxica, con una tasa de mortalidad más alta que parece que lo reportado en ese ensayo. Los datos de eficacia parece comparable con el informe original. Seguida de quimiorradioterapia postoperatoria, la participación de los márgenes quirúrgicos todavía tiene un impacto negativo en los resultados del paciente.
Palabras clave
quimiorradioterapia postoperatoria resecado cáncer gástrico experiencia israelí Introducción
El cáncer gástrico es la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer entre los hombres y la en cuarto lugar entre las mujeres, y por lo tanto representa un problema de salud global significativo [1]. La enfermedad se diagnostica generalmente en una etapa avanzada, ya sea con una amplia participación locorregional o con metástasis a distancia manifiestos. tasa de supervivencia global a los 5 años se aproxima al 20% y se ha sometido a un cambio mínimo en la última década [1].
Completar la resección quirúrgica del cáncer gástrico es curativa en menos del 40% de los casos [2]. En los pacientes con invasión profunda de la pared gástrica o metástasis de ganglios linfáticos regionales las tasas de recaída y mortalidad por cáncer recurrente superan el 70-80%. recidivas loco-regional en el lecho tumoral, la anastomosis o en los ganglios linfáticos regionales se producen en el 40 a 65% de los pacientes después de la resección con intención curativa [3]; la frecuencia de este recaída hace radioterapia regional una posibilidad atractiva para la terapia adyuvante.
mayoría de los ensayos adyuvantes anteriores no han podido demostrar significativa ventaja de supervivencia en cáncer gástrico. Estudiemos Intergroup (INT-0116) fue el primero en demostrar que la quimiorradioterapia combinada después de la resección gástrica completa mejora la supervivencia media libre de recidiva (30 frente a 19 meses, p < 0,0001) y la supervivencia global (SG) (36 vs 27 meses , p = 0,01) [4]. Las tasas de supervivencia a 3 años fueron del 41% y 50%, respectivamente (p = 0,005). A raíz de estos resultados, la quimiorradioterapia adyuvante postoperatoria según el ensayo INT-0116, el llamado "régimen de Macdonald", se convirtió en el nuevo estándar de tratamiento. Sin embargo, gran preocupación permanece sobre la toxicidad del régimen. El cuarenta y uno por ciento de los pacientes en el INT-0116 tenía toxicidad de grado 3 y el 32% tienen toxicidad de grado 4. Tres pacientes (1%) sufrieron muertes tóxicas y el 31% no completa el tratamiento debido a la toxicidad. Francia El objetivo de este estudio multi-institucional retrospectivo fue evaluar la seguridad y tolerabilidad del régimen INT-0116 fuera del marco de una ensayo clínico, en un entorno de práctica clínica habitual en Israel.
pacientes y métodos pacientes

la población del estudio consistió en todos los pacientes consecutivos que fueron tratados por el régimen de INT-0116 en uno de los centros participantes, después de la adopción de este régimen como el estándar de la atención, y que cumplían los criterios de elegibilidad del estudio. Los pacientes debían tener histológico de adenocarcinoma del estómago, con resección macroscópica completa del tumor, estadio de la enfermedad IB a IV (M0) de acuerdo con los 1997 criterio de estadificación de la Comisión Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer [5], un Eastern Cooperative Oncology Group el estado funcional (PS) de ≤ 2, la función adecuada de órganos (incluyendo cardiaca, hepática y renal), la función de la médula ósea adecuada (hemoglobina ≥ 10 g /dl; el recuento de leucocitos ≥ 4.000 /l; plaquetas ≥ recuento 100.000 /l) y una calórica oral de la ingesta de ≥ 1.500 kcal por día. Todos los pacientes fueron sometidos a radiografías de tórax y tomografía computarizada abdominopélvica para excluir metástasis a distancia.
Cirugía
Los requisitos de elegibilidad quirúrgicas fueron intervenidos con intención curativa y en bloque
la resección del tumor con márgenes negativos macroscópicamente. A medida que el criterio de valoración principal del estudio fue la seguridad y no esperábamos una diferencia en ese punto final entre los pacientes con márgenes microscópicos positivos (resección R1) y los que fueron sometidos a resección completa (R0), se incluyeron dos grupos. El ochenta y cinco por ciento de los pacientes fueron sometidos a D0 disección de ganglios linfáticos y el 15% restante se sometió a disección D1.
Quimioradioterapia Francia El régimen de fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV) fue determinada de acuerdo con el INT-0116 juicio. La quimioterapia con 5-FU 425 mg /m 2 /día y LV 20 mg /m 2 /día se administró en los días 1-5 y fue seguido por la quimiorradioterapia 4 semanas después del inicio del ciclo inicial de la quimioterapia . Quimiorradioterapia consistió en 45 Gy de radiación a 1,8 Gy /día, 5 días /semana durante 5 semanas, con una dosis reducida de 5-FU (400 mg /m 2) más LV en el primer 4 y los 3 últimos días de la radiación. Cuatro semanas después de la finalización de la radioterapia, dos ciclos de cinco días de duración de 5-FU (425 mg /m 2) y LV recibieron 4 semanas de diferencia. La radioterapia se entregó a la base del tumor, según la definición de las imágenes preoperatorias, los ganglios linfáticos regionales, y 2 cm más allá de los extremos proximal y distal de los márgenes de resección. La dosis se prescribe para la línea de isodosis que comprenden el 95% del volumen del tumor de planificación (PTV).
Evaluación del paciente
Los pacientes fueron seguidos en intervalos de 3 meses durante 2 años, en intervalos de 6 meses durante los próximos 3 años y después cada año. El seguimiento consistió en el examen físico, hemograma completo y pruebas de función hepática. Los estudios de imagen y la gastroscopia se realizaron cuando esté clínicamente indicado. El sitio de recaída se clasificó de la siguiente manera: locorregional si se ha detectado el tumor dentro del campo de radiación (incluyendo la anastomosis quirúrgica, el estómago o en la cama remanente gástrico); peritoneal si se ha detectado el tumor en la cavidad peritoneal; y distante en caso de metástasis del hígado o metástasis fuera de la cavidad peritoneal.
El análisis estadístico
OS se definió como el tiempo desde la cirugía hasta la muerte o la última fecha en que el paciente era conocido por estar vivo. supervivencia libre de enfermedad (DFS) se definió como el tiempo desde la cirugía hasta la recurrencia de cáncer o para la última fecha en que el paciente era conocido por ser libre de la enfermedad. El método del producto límite de Kaplan-Meier [6] se utilizó para estimar las tasas de supervivencia. Comparación de SG y SLE entre R0 y R1 pacientes se realizó mediante la prueba de log-rank. El estudio fue aprobado por el comité de ética institucional.
Resultados
Características de los pacientes Entre
6/2000 y 12/2007, 166 pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado recibieron quimiorradioterapia postoperatoria según INT-0116 en el centros participantes. características de los pacientes se muestran en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 63 años (rango, 23-86) y la mayoría (60%) eran varones. la localización del tumor se distribuye por igual en el estómago. La mayoría de los pacientes habían avanzado la enfermedad localizada: 77% tenían tumores T3-4 y el 85% tienen ganglios linfáticos involvement.Table 1 Características de los pacientes al inicio del tratamiento postoperatorio
Número
de los pacientes (%) guía empresas Edad, años
La mediana (rango): perfil 63 (23-86)
Sexo Masculino

100 (60)
Mujer
66 (40)
estado R
R0
129 (78)
R1
37 (22) Categoría del tour
I-II
32 (19)
III-IV
129 (78)
Desconocido página 5 (3)
Ubicación y proximal
48 (29)
Cuerpo
55 (33)
distal
60 (36)
Desconocido página 3 (2)
Estadio T
T1-T2
39 (23)
T3-T4
127 (77) La linfa
estado de los ganglios
N0
25 (15)
N1
80 (48)
N2
37 (22)
N3
24 (15) El tratamiento

Como se muestra en la Tabla 1, todos los pacientes fueron sometidos a una gastrectomía con intención curativa, 129 (78%) con resección R0 y 37 (22%) con resección R1. En total, el 57% de finalizar la quimioterapia, el 87% completó la radioterapia y 54% completaron todo el protocolo de quimiorradioterapia. El motivo de la suspensión era de toxicidad en todos los casos.
Toxicidad
En general, el 46,4% de los pacientes con experiencia de grado ≥ 3 toxicidad. La toxicidad hematológica de cualquier grado se observó en 51% y la toxicidad no hematológica de cualquier grado fue experimentado por 90%. Las toxicidades hematológicas graves más comunes fueron la neutropenia y leucopenia (grado ≥ 3 en el 30% y el 25% de los pacientes, respectivamente), con un 15% de los pacientes que experimentaron al menos un episodio de neutropenia febril (Tabla 2). Las toxicidades no hematológicas graves más comunes fueron náuseas, vómitos y diarrea, con aproximadamente el 10% de los pacientes que experimentan grado ≥ 3 de cada uno de estos efectos secundarios (Tabla 3). Tres pacientes (1,8%) fallecieron debido a la toxicidad relacionada con el tratamiento: un paciente murió de sepsis, uno de diarrea y uno por sepsis neutropénica complicada con gangrena del intestino delgado. Cuarenta y ocho pacientes (29%) fueron hospitalizados por toxicity.Table toxicidad hematológica 2 de quimiorradioterapia posoperatoria

La mediana de Nadir gratis (/mm3) (rango)
% de los pacientes

Categoría del tour ≥ 3
Romero grados

Cualquier
32
51
CMB
3.200 gratis (180-10, 280)
25
45
ANC
1.700 gratis (0-7, 800)
30
43
fiebre neutropénica
- 15 -
PLT
152.500 gratis (11,000-344,000) página 3 página 4
CMB = glóbulos blancos, las toxicidades ANC = recuento absoluto de neutrófilos, plaquetas PLT =.
Tabla 3 no hematológicas de quimiorradioterapia posoperatoria
Tipo de efecto tóxico

% de los pacientes
Categoría del tour ≥ 3
Romero grados
Cualquier
25,3
90
Náuseas
10
65
Vómitos página 9
40
Diarrea
10
35
estomatitis página 7
34
anorexia página 5
44
dolor abdominal
4 de 33
esofagitis 1
4 de 19
Fatiga página 6
34
dermatológica
0
6
hepática
0
2 neumonitis por radiación
0
1 | 2 1Incluye pacientes con el virus de Cytomegalous documentado esofagitis (CMV).
la supervivencia y recaída
la mediana de seguimiento para todo el grupo fue de 51 meses (rango, 2-112). Con una mediana de seguimiento de 51 meses (rango, 2-100) para los 129 pacientes R0, 38% de los pacientes han muerto de cáncer gástrico, el 61% están vivos y sin evidencia de enfermedad y el 1% están vivos con enfermedad recurrente. El sesenta por ciento de las recaídas se produjo en sitios distantes, el 22% de ellos eran locorregional y el 18% se combinaron. El DFS 3-año estimado y OS de los pacientes R0 fueron 60% y 61%, respectivamente. La mediana de SSE y la SG de estos pacientes no se han alcanzado. Con una mediana de seguimiento de 51 meses (rango, 6-112) de los 37 pacientes R1, el 59% murió de cáncer gástrico, el 30% están vivos y sin evidencia de recurrencia y el 11% están vivos con la enfermedad. El setenta por ciento de las recaídas en este grupo se produjo en sitios distantes, 15% eran locorregional y 15% se combinaron. El DFS 3-año estimado y OS de los pacientes R1 eran 29% y 33%, respectivamente. Las medianas de DFS en este grupo fue de 15 meses y la mediana de SG fue de 22 meses. El DFS (p = 0,001) y OS (p = 0,01) fueron significativamente mayor en el grupo R0 comparación con el grupo R1 (Figuras 1 y 2). En contraste, no hubo diferencias en los resultados entre los pacientes que se sometieron a D0 disección de ganglios linfáticos (85% de los pacientes) y los que se sometió a disección D1 (15%) (datos no mostrados). Figura 1 Supervivencia libre de enfermedad por márgenes quirúrgicos.
Figura 2 La supervivencia global de los márgenes quirúrgicos.
Discusión
quimiorradioterapia adyuvante se convirtió en una opción de tratamiento estándar para el cáncer gástrico localmente avanzado tras la publicación de los resultados de la INT 0116 prueba que demuestra las ventajas del sistema operativo con esta estrategia [4]. Sin embargo, este estudio todavía está asociada con muchas preguntas y preocupaciones abiertas. Un obstáculo clave para la adopción de la quimiorradioterapia utilizado en el INT-0116 es la toxicidad significativa reportado para este régimen, incluidas las muertes relacionadas con el tratamiento. Esto es de mayor preocupación cuando tal régimen según los informes tóxicos se va a administrar fuera del marco relativamente garantizado de un ensayo clínico y ser adoptado en la práctica rutinaria. Este estudio retrospectivo israelí multi-institucional se hizo en esta perspectiva, con el fin de evaluar el rendimiento real del régimen de INT-0116, el llamado "régimen de Macdonald", en la práctica diaria común. Mientras que el régimen de INT-0116 fue adoptada por la mayoría de los centros israelíes poco después de la publicación original, sus resultados no han sido reportados antes.
Una comparación de las principales características del paciente y del tumor, así como los resultados del tratamiento, en términos de toxicidad y eficacia , entre el ensayo INT-0116 y el estudio actual, se muestran en la Tabla 4. las poblaciones de pacientes en ambos estudios fueron muy similares, con una mediana de edad en los años 60 y un pequeño predominio masculino. En ambos estudios la mayoría de los tumores se clasificaron como T3-4 y /o N + aunque en la actual no fue ligeramente mayor proporción de tumores T3-4 (77% vs. 68%). El patrón de toxicidad también fue muy similar, con la mayoría de las toxicidades hematológicas o siendo gastrointestinal y con tasas comparables de severa (grado ≥ 3) y toxicidades interrupciones del tratamiento relacionadas con la toxicidad. La tasa de hospitalizaciones no se informó en el INT-0116 y fue relativamente alta (32%) en nuestro estudio. Con pequeños números absolutos en ambos estudios, la tasa de muertes tóxicas en el estudio actual fue casi el doble que en el INT-0116 (1,8% vs. 1,0%). Para comparar la eficacia de la quimiorradioterapia en ambos estudios, las tasas de SLE y la SG de los pacientes R0 en nuestro estudio fueron comparados con los de la población INT-0116. Se encontró que los resultados de nuestros pacientes fue al menos tan buena como la de los pacientes en el INT-0116.Table 4 Comparación entre el estudio actual y Intergroup-0116

actual estudio
INT-0116

población de pacientes
La mediana de edad, 63 años

60
Hombre, 60%

72
T3-T4, 77%

68
N +,%
85
85
Toxicidad
toxicidades más comunes
Hem. + GI
Hem. + GI del tour 3 Toxicidad
35%
41% del tour 4 de toxicidad
22%
32%
hospitalizaciones
32%
NA
muertes tóxicas
1,8%
1%
La interrupción debida a la toxicidad
36%
31% de eficacia
1 página 3 años de DFS
60%
48% Sims 3 años de OS de 61%
50%
Proporción de recidivas a distancia 2
60%
65%
Hem. = Hematológica, GI = gastrointestinal, DFS = supervivencia libre de enfermedad, OS = supervivencia global.
Datos 1Efficacy del presente estudio se limita sólo a los pacientes sometidos a resección R0.
2Proportion de recidivas a distancia de todas las recaídas, incluidas las combinado con recidivas locorregionales. Francia el presente estudio confirma en gran medida la toxicidad y la eficacia reportada en el INT-0116. Sin embargo, varias cuestiones parecen merecer la atención. En primer lugar, nuestra mayor tasa de toxicidades mortales está de acuerdo con la elevada tasa de hospitalizaciones que hemos observado, una figura no prevista en el INT-0116. Es posible que estos hallazgos son el resultado de un monitoreo menos estricto en la práctica diaria común, pero volver a insistir en la toxicidad del régimen y las preocupaciones con respecto a su lugar fuera de un marco de ensayos clínicos. En segundo lugar, las tasas de supervivencia en nuestro estudio pueden ser ligeramente mayores que los reportados en el INT-0116, mientras que nuestros pacientes tenían al menos tan avanzados como los tumores en ese estudio. No está claro si estos son coincidentes diferencias no significativas o si en realidad reflejan la mejora en las técnicas de radioterapia y quimioterapia medidas de apoyo ya que el estudio original. Por otra parte, la comparación de un estudio cruzado es problemático ya que ninguna asignación al azar o el control de los factores de confusión potenciales son factibles. Por último, en ambos estudios la mayoría de las recaídas eran distante. Esto se debe probablemente a la eficacia diferente de la radioterapia y la quimioterapia que se usa en el INT-0116.
Estudio INT-0116 no se repitió. Sin embargo, durante la década que ha transcurrido desde su publicación original, se reportaron varios otros estudios sobre la quimiorradioterapia postoperatoria del cáncer gástrico. Las principales características de varios ejemplos representativos y el estudio INT-0116 se resumen en la Tabla 5 [4, 7-22] .Tabla 5 Comparación de los diferentes estudios de quimiorradiación adyuvante
primer autor gratis (país, año) guía empresas Tipo de estudio Nº
de los pacientes
tipo de quimioterapia
T3-4
N +
Cualquier Gr ≥ 3 tox
Gr >.; 3 Hem. tox
Gr >.; 3 No-dobladillo. tox.
muertes tóxicas
La tasa de recaída
La mediana de supervivencia (meses) guía empresas MacDonald [4] gratis (EE.UU., 2001)
fase 3
556
5FU /LV1
66%
85%
41%
54%
63%
1%
43%
36 del hotel Park [18] gratis (Corea del Sur, 2003)
Fase 2
290
5FU /LV
NA
90%
NA
30
% 38% 0%

39%
NA
Hughes [14] gratis (Australia, 2004)
Retrosp.
452
5FU/LV
85%
81%
42%
18%
20%
0%
68%
22.8
Kollmannsberger [20] gratis (Alemania, 2005)
Fase 2
86
DDP /5FU
PAC /DDP /5FU /LV4
NA NA

NA
81% 89% 56% 56
%
0% 0%

19%
33%
NA NA

Kim [9]
(Corea del Sur, 2005)
Retrosp.
990
5FU /LV
48%
93%
NA
30%
15%
1%
42%
95
Kassam [15] gratis (Canadá, 2006)
Retrosp.
822
5FU/LV3
DDP/5FU
53%
82%
56%
33%
34%
0%
32%
NR
Lee [19] gratis (Corea del Sur, 2006)
Fase 2
31
DDP /5FU
NA
100%
NA
66% página 12
% 0% 13%

NA
Oechsle [8] gratis (Alemania, 2007)
Fase 2
157
DDP /PAC /5FU /LV
NA NA

NA
100%
58%
0,6% 5% 51

NA
DDP /5FU /LV
93%
59%
52%
NA
CPT11 /5FU /LV
80%
73%
100%
NA
DOC /DDP /5FU
100%
30%
30%
NA
Tsang13] gratis (Hong Kong, 2008)
Retrosp.
632
5FU/LV
52%
86%
30%
24%
14%
1.5%
52%
NR
Hofheinz [16] en Alemania, 2008)
Extender. Fase I
322 sobre Cape /OXALI
44%
97%
NA
21%
42
% 0% 47%

NA
Di Costanzo [7] gratis (Italia, 2008)
Fase 3
258
DDP /EPI /5FU /LV1
54%
84%
NR
27%
75%
0,8%
48%
57
Leong [22] gratis (Australia , 2009)
Fase 2
54
EPI /DDP /5FU
57%
98%
NA
28%
66%
0%
37%
NR
Aftimos [21] gratis (Líbano, 2010)
Retrosp.
24
5FU/LV
DDP/5FU
75%
71%
NA
20%
36%
0%
22%
75
Chang [17] gratis (Hong Kong, 2011)
Retrosp.
1202
5FU/LV
45%
93%
66%
61%
15%
0%
41%
64
Current
(Israel, 2011)
Retrosp.
166
5FU /LV
77%
85%
46%
32%
25%
1,8%
30%
NR
Tox. = toxicidad, Hem. = hematológica, Extend. = extendido, Retrosp. = retrospectiva, DDP = cisplatino, paclitaxel = PAC, PAI = epirubicina, CAP = capecitabina, oxaliplatino = OX, DOC = docetaxel, 5FU = 5 fluorouracilo, no alcanzó = LV = leucovorina. NR, ND = no disponible.
régimen 1El utilizado en el brazo de tratamiento. el brazo de control incluye la cirugía sola.
estudios 2Estos incluyen también los pacientes sometidos a R1 resección; resultados de resultados representan los pacientes sometidos a resección R0, España siempre que declararse por separado análisis FODA 3Combined de más de un régimen de
informe 4Combined de la fase consecutiva II cohortes
figura 5Joint para todas las cohortes combinadas <... br> en conjunto, es difícil comparar los resultados de INT-0116 con los de otros estudios, ya que sus datos son limitados y muy heterogénea, por varias razones. En primer lugar, con la excepción de un único estudio de fase III, por Di Costanzo et al. [7], y un único ensayo aleatorizado de fase II, por Oechsle y col. [8], todos los estudios fueron ensayos I o II o, más comúnmente, los análisis retrospectivos de fase. En segundo lugar, aparte de los estudios aleatorizados se ha descrito, el análisis retrospectivo por Kim et al. [9] y el estudio actual, todos los otros estudios incluyeron sólo unas pocas docenas de pacientes cada uno. En tercer lugar, hubo una gran variabilidad del protocolo utilizado quimiorradiación, que incluye tanto el régimen de quimioterapia y la técnica de la radioterapia. Por último, hubo inconsistencia significativa en los puntos finales reportados, con respecto a la toxicidad y la eficacia. Aún así, la revisión de estos estudios parecen apoyar el punto de vista inicial de los resultados INT-0116, incluyendo la apreciación de la toxicidad de este tratamiento, así como sus beneficios.
Hasta la fecha, el único estudio aleatorizado de fase III para incluir el INT -0116 régimen es el ensayo CALGB 80101. En este ensayo, los pacientes fueron asignados al azar para recibir el INT-0116 original de régimen de 5-FU /LV o ECF (epirubicina /cisplatino /5-FU). El régimen de quimiorradioterapia era idéntico en ambos brazos, con infusión continua de 5FU reemplazando el bolo 5FU /LV de INT-0116. De acuerdo con los resultados finales del estudio, que acaban de ser notificados, ECF se asocia con una menor tasa de toxicidades graves, pero no con una eficacia superior [10]. Sin lugar a dudas, a la luz de la toxicidad del régimen de INT-0116 y su actividad limitada, existe una necesidad urgente de mejorar cada uno de sus componentes, así como su modo de administración conjunta. En términos de eficacia, el "talón de Aquiles" de este régimen es claramente su componente de la quimioterapia. Esto es evidente por la alta tasa de metástasis a distancia entre los pacientes tratados. Una posible forma de mejorar la eficacia de la quimioterapia INT-0116 es la integración de los agentes quimioterapéuticos más nuevos, como los taxanos, oxaliplatino y fluoropirimidinas orales, en el tratamiento. Otra forma prometedora es la combinación de la quimioterapia con agentes biológicos. Un agente tal potencial es trastuzumab, que se ha demostrado que mejora sustancialmente los resultados de la quimioterapia en el cáncer gástrico avanzado con la expresión sobre-de HER2 [11]. Un enfoque diferente para mejorar la eficacia de la quimioterapia INT-0116 es modificar el momento de su entrega. La administración perioperatoria de la quimioterapia, al igual que en el ensayo MAGIC [12], es un ejemplo de este enfoque.
que el principal objetivo de nuestro estudio fue evaluar la seguridad del régimen de INT-0116 en la práctica diaria, que incluye también 37 los pacientes que tenían márgenes positivos microscópicos (R1). En ausencia de directrices claras sobre el tratamiento de estos pacientes, se les dio el beneficio de la duda de que un tratamiento "adyuvante" podría curar su enfermedad o al menos posponer su recaída. La eficacia de este tratamiento parecía estar limitado, ya que la mayoría de los pacientes con recaída temprana, con frecuencia con propagación a distancia abierta. No obstante, nuestros resultados parecen implicar al menos algún beneficio para el tratamiento postoperatorio, ya que casi 30% de los pacientes R1 en nuestro estudio permaneció libre de recurrencia a los tres años de la cirugía. Revisión de la literatura revela datos muy limitados sobre esta condición relativamente común. De hecho, a nuestro conocimiento, nuestra serie es, con mucho, mayor que cualquiera de las cinco series informó anteriormente en los pacientes sometidos a gastrectomía R1 [13-17]. En todas las demás series también, excepto uno en el que el tratamiento postoperatorio consistió en la combinación de capecitabina y oxaliplatino [16], el régimen de INT-0116 fue utilizado como tratamiento adyuvante [13 a 15, 17]. Curiosamente, a pesar de las muy pequeñas cantidades, todas las series parecen indicar un resultado similar siguiente R1 resección, con aproximadamente un tercio de los pacientes disfrutan de remisiones prolongadas. El beneficio de la quimiorradioterapia postoperatoria en estos pacientes también es sugerido por el hecho de que más de la mitad de los pacientes de nuestro estudio y otros se mantuvieron libres de recurrencia local, una cifra inusual en presencia de los márgenes involucrados [13-17]. En ausencia de datos de fase III y en consecuencia la falta de directrices claras en esta situación por desgracia, no es raro, nuestros resultados y los anteriores parecen apoyar la práctica habitual de añadir quimiorradioterapia postoperatoria después de la gastrectomía R1.
En resumen, los resultados de la israelí la experiencia parece confirmar la toxicidad sustancial y la eficacia general de la quimiorradioterapia postoperatoria, tal como figura en el ensayo INT-0116. La tasa de mortalidad en nuestra práctica habitual parece ser mayor que en el ensayo clínico. En total, hay una clara necesidad de mejora sustancial del régimen de INT-0116, para reducir su toxicidad y mejorar su eficacia. archivos originales presentados en nuestra experiencia también, la participación de los márgenes quirúrgicos es un signo de mal pronóstico, incluso después de la quimiorradioterapia adyuvante.
Notas
Yulia Kundel, Ofer Purim contribuyeron igualmente a este trabajo.
Declaraciones
de los autores para imágenes
a continuación se presentan los enlaces a los archivos originales presentados los autores de las imágenes. 'archivo original para la figura 1 13014_2011_470_MOESM2_ESM.pdf autores 13014_2011_470_MOESM1_ESM.pdf Autores archivo original para la figura 2 Conflicto de intereses México La autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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