Laparoscópica contra gastrectomia aberto para câncer gástrico, um estudo multicêntrico prospectivo randomizado controlado (LOGICA-trial)

Laparoscópica contra gastrectomia aberto para câncer gástrico, um estudo multicêntrico prospectivo randomizado controlado (LOGICA-trial)
Abstract
Para pacientes com câncer gástrico, a ressecção cirúrgica com en-bloc
linfadenectomia é a pedra angular de curativo tratamento. Abrir gastrectomia tem sido a abordagem cirúrgica preferida em todo o mundo. No entanto, este procedimento está associado com morbidade considerável. Várias meta-análises têm mostrado uma vantagem em resultados de curto prazo de gastrectomia laparoscópica em comparação a abrir procedimentos, com resultados oncológicos semelhantes. No entanto, ainda não está claro se os resultados destes estudos asiáticos podem ser extrapolados para a população ocidental. Neste ensaio, da Holanda, os pacientes com câncer gástrico resectable serão distribuídos aleatoriamente para laparoscópica ou gastrectomia aberto.
Métodos
O estudo é um não-cego, multicêntrico, prospectivo randomizado e controlado superioridade. Pacientes (≥18 anos) com diagnóstico histológico comprovado, cirurgicamente ressecável (cT1-4a, N0-3b, M0) adenocarcinoma gástrico e performance status Europeia Clinical Oncology Group 0, 1 ou 2 são elegíveis para participar no estudo após a obtenção do consentimento informado. Pacientes (n = 210) será incluída em um dos dez participantes centros holandeses e são randomizados para gastrectomia laparoscópica ou aberta. O resultado primário é internação pós-operatória (dias). parâmetros de resultados secundários incluem a morbidade pós-operatória e mortalidade, os resultados oncológicos, reinternações, qualidade de vida e relação custo-eficácia.
Discussão
Neste estudo controlado randomizado laparoscópica e gastrectomia aberta são comparados em pacientes com câncer gástrico ressecável. Espera-se que a gastrectomia laparoscópica irá resultar em uma recuperação mais rápida do paciente e menor tempo de internação. Em segundo lugar, espera-se que a gastrectomia laparoscópica será associada a uma menor morbidade pós-operatória, menos readmissões, maior custo-eficácia, uma melhor qualidade de pós-operatório de vida, mas com mortalidade semelhante e os resultados oncológicos, em comparação a abrir gastrectomia. O estudo teve início em 1 de Dezembro de 2014. A inclusão e acompanhamento terá 3 e 5 anos, respectivamente. O registro de ensaios Resultados de curto prazo serão analisados ​​e publicados após a alta do último paciente randomizado.
NCT02248519
Palavras-chave
O câncer gástrico Gastrectomia Laparoscopia fundo
O câncer gástrico é o quinto câncer mais prevalente e a terceira causa mais comum de morte relacionada com câncer em todo o mundo [1]. A ressecção cirúrgica com en-bloc
linfadenectomia é a pedra angular do tratamento curativo, no entanto, apenas metade dos pacientes são elegíveis para a cirurgia com intenção curativa. A taxa de sobrevida em 5 anos após a ressecção curativa é de 45% [2]. quimioterapia peri-operatória melhora a sobrevida de 5 anos com cerca de 10% [3, 4].
Abrir gastrectomia é a abordagem cirúrgica preferida em todo o mundo [5]. No entanto, este procedimento está associado com morbidade considerável [6-8]. Minimamente invasiva gastrectomia foi introduzido em 1993 e que visa reduzir o trauma cirúrgico e, como conseqüência diminuindo a morbidade e mortalidade [9]. Várias revisões sistemáticas e meta-análises têm mostrado uma vantagem em resultados de curto prazo de gastrectomia distal e total de laparoscópica em comparação com procedimentos abertos. resultados oncológicos são semelhantes no curto prazo [7, 8, 10-12]. No entanto, esses estudos são realizados principalmente na população asiática em que o câncer gástrico precoce é detectada em uma taxa mais elevada devido a um programa de rastreio. Isto está em contraste com a população ocidental em que carcinoma gástrico é geralmente diagnosticado numa fase avançada [13]. Além disso, os pacientes ocidentais são mais velhos e têm um espectro diferente de comorbidades em comparação com a população asiática [14]. Portanto, não fica claro se os resultados destes estudos asiáticos podem ser extrapolados para a população ocidental.
Este protocolo descreve um multicêntrico, prospectivo, randomizado e controlado comparando laparoscópica contra gastrectomia aberto para câncer gástrico na Holanda, intitulado laparoscópica contra Abrir gastrectomia por câncer gástrico (LOGICA-trial).
objetivo do estudo
o objetivo deste estudo multicêntrico, estudo de superioridade prospectivamente randomizados controlados é comparar gastrectomia laparoscópica contra gastrectomia aberta em pacientes com adenocarcinoma gástrico ressecável. O parâmetro resultado primário é internação pós-operatória. parâmetros de resultados secundários são morbidade pós-operatória e mortalidade, os resultados oncológicos, reinternações, qualidade de vida e relação custo-eficácia.
Métodos
Objectivos
O objetivo deste estudo é comparar laparoscópica contra gastrectomia aberta em pacientes com gástrica resectable adenocarcinoma, por meio de um estudo randomizado controlado. O parâmetro resultado primário é hospitalar pós-operatória estadia em dias. parâmetros de resultados secundários são morbidade pós-operatória e mortalidade, os resultados oncológicos, reinternações, qualidade de vida e relação custo-eficácia. Supõe-se que a gastrectomia laparoscópica leva a menor tempo de internação, menor morbidade pós-operatória, menos readmissões, maior custo-eficácia, maior qualidade no pós-operatório de vida, e mais pacientes próprios para a quimioterapia pós-operatória, com mortalidade semelhante e os resultados oncológicos em comparação com o actual nível de cuidado, ou seja
gastrectomia aberto.
desenho do estudo
Este é um teste não-cego multicêntrico prospectivo randomizado e controlado, a superioridade comparando laparoscópica contra gastrectomia aberta em pacientes com adenocarcinoma gástrico ressecável. Este estudo é realizado em conformidade com os princípios da Declaração de Helsínquia e as directrizes a boa prática clínica. O comitê de ética independente do University Medical Center Utrecht (UMC Utrecht) aprovou este estudo para todos os sites participantes. consentimento informado será obtido de todos os pacientes participantes. monitoramento ensaio clínico será conduzido por um monitor independente. A Dados Segurança Acompanhamento Board (DSMB) é designado para avaliar o julgamento por análise interina.
População do estudo
Pacientes (≥18 anos) com diagnóstico histológico comprovado, cirurgicamente ressecável (cT1-4a, N0-3b, M0) gástrica adenocarcinoma são elegíveis para participar no estudo. Os doentes devem ter performance status 0, 1 ou 2 de acordo com a Clínica Grupo Europeu de Oncologia (ECOG). consentimento informado por escrito é necessário critérios de inclusão e exclusão
dos pacientes são definidos da seguinte forma:. Critérios de inclusão
:

histologicamente adenocarcinoma do estômago

cirurgicamente ressecável (cT1-4a , N0-3b, M0) tumor

Idade ≥ 18 anos

performance status ECOG 0,1 ou 2.

informado por escrito consente
os critérios de exclusão

Siewert tipo I de tumor (tumor localizado entre 1 e 5 cm proximal da junção esôfago-gástrica)

Gravidez


Estudo protocolo
os pacientes serão informados e incluídos no ambulatório cirúrgico em um dos seguintes dez centros de investigação holandesas: University Medical Center Utrecht, Utrecht; Academic Medical Center, Amsterdam; Catharina Hospital, Eindhoven; Erasmus Medical Center, Rotterdam; Leiden University Medical Center, Leiden; Zuyderland MC, Sittard; Rijnstate Hospital, Arnhem; VU University Medical Center, Amsterdam; ZGT Hospital, Almelo; Meandro Medical Center, Amersfoort.
O status de desempenho de ECOG () dos doentes é avaliada. A orientação holandesa no cancro gástrico serão utilizados para orientar medidas de diagnóstico pré-operatório [15]. De acordo com essa diretriz, todos incluídos pacientes serão submetidos a gastro-esofagoscopia com biópsia e tomografia computadorizada de tórax e abdômen para identificar doença metastática e a extensão da doença antes da inclusão.
Os pacientes receberão quimioterapia peri-operatória de acordo com as diretrizes atuais para Holandês câncer gástrico [15]. Depois de assinar o consentimento informado, o coordenador do estudo aleatório diretamente participantes, por meio de um gerador aleatório de tratamento on-line (Fig. 1), estratificada por centro e tipo de ressecção (gastrectomia distal ou total). O cirurgião, paciente e pesquisador coordenação não estão cegos para o tratamento alocado. No entanto, o analista de dados vai ser cego em relação ao procedimento alocado (Fig. 1). FIG. fluxograma 1 LOGICA-trial
As amostras de sangue serão obtidas antes da cirurgia, diretamente no pós-operatório e no pós-operatório de dois para monitorar PCR e contagem de leucócitos para obter uma indicação da resposta inflamatória precoce após a cirurgia.
O estudo foi iniciado em 01 de dezembro de 2014 . Inclusão e acompanhamento terá 3 e 5 anos, respectivamente. A duração total do estudo será de 8 anos. Os participantes do estudo pode deixar o estudo a qualquer momento, por qualquer motivo, sem quaisquer consequências. Os participantes do estudo serão substituídos por indivíduos recém-recrutados e randomizados em caso de retirada antes da cirurgia. Análise será em uma intenção de tratar base.
Gastrectomia total
O paciente é posicionado em decúbito dorsal sob anestesia geral. A gastrectomia total aberta convencional é realizado por meio de uma laparotomia mediana superior. No caso do procedimento laparoscópico, o número eo posicionamento da câmera, trabalhando e portos de assistência serão executados de acordo com a preferência dos cirurgiões. Após o estabelecimento do pneumoperitônio e introdução da porta da câmera, as portas de trabalho e portas de assistência são introduzidos sob visão direta.
Em ambos os procedimentos, pela primeira vez o omento menor é dividido. Em seguida, as curvaturas menores e maiores do estômago são dissecados em conjunto com os nódulos linfáticos loco-regionais. A artéria gástrica esquerda ea veia são seccionadas na sua origem. Em seguida, a artéria gastroepiplóica direita ea artéria gástrica direita são seccionado na sua origem. O duodeno é dividido pelo menos 1 cm distal ao esfíncter pilórico por meio de um endostapler. Posteriormente, o esôfago distal é dissecado do crus esquerda e direita e mobilizada, após o qual o esôfago distal é seccionado com um endostapler. Congelado histologia seção é realizada para avaliar a extensão da invasão tumoral nos planos de ressecção quando indicado. O omento maior é ressecado separadamente ou em bloco e marcados de maneira uniforme. No procedimento laparoscópico a remoção do espécime extirpado com linfadenectomia em bloco e o omento maior ocorre através de um mini-laparotomia (máx. 5-6 cm), que deve ser poupadores muscular. Em seguida, uma esofago-jejunostomia é realizada por meio de uma reconstrução Roux-en-Y. A formação de uma bolsa jejunal e uma jejunostomia alimentação é opcional [16, 17].
Gastrectomia distal of the gastrectomia distal aberta convencional é executada por meio de uma laparotomia na linha média. No caso do procedimento laparoscópico, o número eo posicionamento da câmera, trabalhando e portos de assistência serão executados de acordo com a preferência dos cirurgiões. Em ambos os procedimentos, o omento menor é aberto. Em seguida, a maior curvatura do estômago é preparado. A artéria gástrica esquerda ea veia são seccionadas na sua origem. O ligamento é dividido gastrocólica a 3 cm distai à artéria gastro, após o que a maior curvatura é esqueletizada-se ao ligamento gastroesplênico. A veia gastroepiplóica direita e artéria são seccionado na sua origem. Em seguida, os vasos gástricos certas são seccionado. O duodeno é dividida distal ao esfíncter pilórico por meio de um endostapler. O lado proximal do estômago é dividido, pelo menos, 6 cm cranialmente a partir do tumor. Congelado histologia secção é realizada para avaliar a extensão da invasão tumoral no plano ressecção distal. Ressecção do omento maior é realizada separadamente ou em bloco e marcados de maneira uniforme. No procedimento laparoscópico, a remoção do espécime extirpado com en-bloc linfadenectomia e omento ocorre através de uma mini-laparotomia (máx. 5-6 cm), que deve ser sparing muscular. Finalmente, um gastro-jejunostomia é realizada com Roux-en-Y reconstrução [18, 19].
Lymphadenectomy
linfa dissecção nó é realizada de acordo com as diretrizes oncológicos holandeses Comprar e diretrizes de tratamento de câncer gástrico japoneses
[5, 20, 21]. Para linfadenectomia D2 não pancreatico-esplenectomia é realizada uma vez que esta está associada à elevada morbimortalidade pós-operatória, sem benefício comprovado [2]. Além disso, a linfa estação nó dez não é dissecado durante gastrectomia total uma vez que não tem qualquer valor oncológico aditivo e está associada a uma morbidade [2, 20]. estações de linfonodos 1-3, 4d, 4SA, 4sb, 5-9, 11p, 11d e 12a são dissecados durante a gastrectomia total. estações de nódulos linfáticos 1, 3, 4d, 4sb, 5-9, 11p e 12a são dissecados durante a gastrectomia distai (Fig. 2). FIG. 2 gânglios linfáticos gástricos
controlo de qualidade cirúrgica e patológica
Todos os procedimentos serão realizados em um dos 10 centros participantes. Para garantir a qualidade e minimizar as diferenças entre os procedimentos laparoscópicos, todos os cirurgiões participaram do curso "Curso de um dia na gastrectomia minimamente invasiva", que é organizado pela UMC Utrecht. Todos os cirurgiões completou suas curvas de aprendizagem (n ≥ 20) para gastrectomia laparoscópica. Os centros pode começar com a inclusão de um dos procuradores (HVD ou JR) tiver supervisionado pelo menos dois procedimentos laparoscópicos no local ou que tenha revisto pelo menos dois vídeos de gastrectomia laparoscópica em que foram cumpridos os padrões predefinidos para gastrectomia laparoscópica [22]. Todas as operações laparoscópicas será gravado em vídeo para controle de qualidade.
Para garantir a qualidade patológica, a equipe cirúrgica vai marcar separadamente espécime ressecado para a localização das estações de linfonodos N1 e aviões de ressecção. O nó de linfa de N2 irá ser dissecado e fornecida em recipientes separados. avaliação patológica será realizada por um patologista experiente em cada centro e serão revistos por um patologista central na UMC Utrecht. avaliação patológica será executada utilizando um protocolo padrão e uma lista de verificação, desenvolvido por um patologista central de coordenação do UMC Utrecht e incluindo características do tumor, radicalidade, número e localização dos gânglios linfáticos colhidos.
tratamento pós-operatório
Para garantir a recuperação rápida , a recuperação melhorada Depois protocolo Surgery (ERAS) Sociedade é seguido [16]. Mobilização sob supervisão começa imediatamente. No dia pós-operatório 1, alimentação oral de líquido pode ser iniciado. O tratamento pós-operatório não diferiram entre os dois grupos de tratamento, excepto para analgesia epidural, o que pode ser iniciado após procedimentos abertos. Além de uma epidural, outros analgésicos podem ser dadas de acordo com a preferência do hospital local e será registrado. Medidas de desfecho
gastrectomia laparoscópica deve ser equivalente a abrir gastrectomia em termos de resultados oncológicos de curto prazo, tais como R0 taxa de -resection e número de linfonodos colhidos, mas a resultar em menor trauma cirúrgico. O desfecho primário deste estudo é o comprimento de internação pós-operatória. Critérios para a alta são aqueles para a recuperação funcional e incluem: começou com a mobilização, ingestão oral ou enteral acordo com a demanda nutricional, sem fluidos intravenosos suplementares e controle adequado da dor com medicação oral
medições resultado secundário incluem morbidade pós-operatória e mortalidade, readmissões,. relação custo-eficácia, resultado oncológico e qualidade de vida. definições padronizadas serão utilizados para complicações e incluem deiscência de anastomose, estenose da anastomose e número de dilatações, complicações respiratórias, complicações cardíacas, o vazamento quilo, hemorragia intra-abdominal, abscesso intra-abdominal e infecção de ferida operatória [23]. Todas as complicações serão classificados de acordo com o sistema Clavien-Dindo [24]. Oncológica resultado será medido pela taxa de ressecção R0 e o número de nódulos linfáticos ressecados. A qualidade validado de vida questionários Euro Qualidade de Vida-5D-5 L (EQ-5D-5 L), Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer Quality of Life Questionnaire 30 (EORTC QLQ-30) e o módulo de estômago 22 (EORTC QLQ-STO22) será preenchido pré-operatório e pós-operatório em 6 semanas, 6, 12, 24, 36, 48 e 60 meses após a cirurgia [25-27]. Os custos serão com base nos volumes registrados e custos unitários associados a ambos os procedimentos, incluindo os custos de internação e internação na UTI, os custos de salas de operação e custos associados com complicações e reoperações. Efeito irá basear-se na qualidade de vida dos pacientes e produtividade. Produtividade será medido com a Saúde e do Trabalho Questionário Short Form (SF-HLQ) [28].
Outros parâmetros de estudo incluem características basais (sexo, idade, da Sociedade Americana de Anestesiologia (ASA) classificações, BMI, co-morbidades, quimioterapia perioperatório ), peri-operatório resultados (perda de sangue, duração da cirurgia, a taxa de conversão), sobrevivência (geral e livre de doença), a experiência pacientes (Escala analógica Visual; VAS) para dor, hora de voltar ao regime de nutrição normal e tempo para voltar ao atividade diária) e peso. ergonomia dos cirurgiões são medidos por meio do esforço subjetivo Mental Questionnaire (SMEQ) [29].
cálculo do tamanho da amostra
O parâmetro resultado primário é o comprimento de internação pós-operatória. A hipótese é que a gastrectomia laparoscópica irá resultar em um menor tempo de internação pós-operatória em comparação com gastrectomia aberto. Uma meta-análise recente mostrou que um procedimento laparoscópico encurtou a permanência hospitalar média de 18 a 14 dias [7]. Calculou-se (α = 0,05, Potência = 0,80) que 210 pacientes (105 em cada grupo de tratamento) são necessários para detectar essa redução de 4 dias em internação pós-operatória.
análise estatística
Análise terá lugar usando SPSS software estatístico (SPSS Inc. Chicago, Illinois, EUA) e computação estatística R (Fundação R para Statistical Computing, Viena, Áustria). A análise dos dados será realizada com base na intenção de tratar. análise adicional por protocolo será realizado para o tipo de tumor, estágio do tumor e do tipo de gastrectomia (distal contra total).
Diferenças na melhoria dos resultados primários e secundários entre as intervenções são analisados ​​utilizando a modelagem de efeitos mistos linear ou regressão de Poisson longitudinal, tendo as características do paciente relevantes em conta [30]. Os valores em falta serão imputados usando várias técnicas de imputação. curvas de sobrevida de Kaplan-Meier serão computados para avaliar diferenças de livre de doença e sobrevida global. testes de log-rank serão utilizados para comparar curvas de sobrevida e modelo de regressão Cox será usado para realizar análise multivariada.
custo-eficácia será calculada comparando os custos e efeitos em relação a ambas as estratégias até um ano após a operação . Uma perspectiva social será usado para esta análise, isto é, os custos médicos e não médicos directos e indirectos serão tidos em conta. Depois de analisar os custos médios e os efeitos de ambas as estratégias será calculada uma relação custo-eficácia incremental. Os resultados serão apresentados utilizando aviões de custo-efetividade incremental e curvas de aceitabilidade de custo-eficácia. Custos e os efeitos serão descontados de acordo com as diretrizes holandesas. Bootstrapping vai ser utilizado para avaliar a incerteza no equilíbrio entre o custo e efeitos
análise provisória
resultados serão avaliados pelo DSMB depois de 105 pacientes foram incluídos, usando a abordagem Peto (p < 0,001).. As interrupções de critérios são os seguintes: < 70% R0-ressecções em um dos braços do estudo e < 50% de 10 nódulos linfáticos colhidos em um dos braços do estudo. Se o DSMB suspeita quaisquer efeitos adversos, uma reunião será organizada entre o DSMB, o grupo de pesquisa experimental e um estatístico independente. A decisão final é feita pelo DSMB. A opinião deles é enviado para o coordenador do estudo e investigador principal. Uma cópia do seu conselho serão enviados ao comité de ética. O julgamento não será interrompido por inutilidade (sem diferença de internação pós-operatória entre os procedimentos cirúrgicos) como o resultado de todos os terminais deste estudo controlado randomizado sobre este assunto são relevantes para os profissionais de saúde envolvidos com esses procedimentos em hospitais ocidentais.
Discussão
a LOGICA-julgamento é um não-cego, multicêntrico, prospectivo randomizado controlado, comparando laparoscópica contra gastrectomia aberto, que é o padrão ouro em pacientes com adenocarcinoma gástrico ressecável. Nos revistos 2010 diretrizes de tratamento do câncer gástrico japoneses, gastrectomia aberta é considerada o procedimento de primeira escolha para pacientes com carcinoma gástrico resectable [5]. No entanto, este procedimento está associado com morbidade considerável [6].
Minimamente invasivas têm mostrado para melhorar os resultados perioperatórios em outros procedimentos tais como colectomia para câncer do cólon e esofagectomia por carcinoma de esôfago [31, 32]. Para gastrectomia, os estudos de populações asiáticas têm demonstrado um benefício para o paciente após a gastrectomia laparoscópica comparado a abrir gastrectomia [7, 8, 10-12]. gastrectomia laparoscópica foi associado com menor perda de sangue intra-operatória, redução do risco de complicações pós-operatórias e menor tempo de internação. margem de ressecção, recuperação de linfonodos e taxa de sobrevida em 5 anos foram comparáveis. Isso foi no custo do tempo operatório maior [7, 8, 10-12]. No entanto, as populações ocidentais tem um tumor estágio mais avançado, que está localizado mais freqüentemente no estômago proximal e diagnosticados mais frequentemente numa idade mais avançada em comparação com a população asiática. Por conseguinte, não se sabe se os resultados destes estudos podem ser extrapolados para a população ocidental [13, 14]. Além disso, este ensaio pode ser utilizado para avaliar as técnicas utilizadas laparoscópicos.
No último decénio, gastrectomia laparoscópica foi introduzida em vários centros nos Países Baixos. Para avaliar esta técnica, é necessário um estudo randomizado.
Conclusão
Este é um estudo randomizado controlado comparando gastrectomia laparoscópica com a gastrectomia aberta padrão ouro para o carcinoma gástrico cirurgicamente ressecável em uma população ocidental. Supõe-se que a gastrectomia laparoscópica irá resultar em um menor tempo de internação pós-operatória, menor morbidade pós-operatória, menos readmissões, maior custo-eficácia, uma melhor qualidade de pós-operatório de vida, com mortalidade semelhante e os resultados oncológicos, em comparação a abrir gastrectomia.
Estado Ensaio
o comitê de ética independente do UMC Utrecht (NL47444.041.14) aprovou o protocolo do estudo. Recrutamento de pacientes começou em dezembro de 2014.
abreviações
DSMB:
Dados Segurança Acompanhamento Board
ECOG:
Clinical Oncology Grupo Europeu

UMC Utrecht:
University Medical Center Utrecht
EQ-5D-5L:
Euro Qualidade de vida-5D-5L

EORTC:
Organização Europeia de Investigação e Tratamento do Cancro
SMEQ:
subjetiva de esforço mental Questionário


SF-HLQ:
Short Form Saúde e Questionário do Trabalho
ASA:
Sociedade americana de Anestesiologia
CRP:
proteína C-reativa
IMC:
Índice de Massa corporal
VAS:
Visual Escala analógica
TNM:
Tumor metástase
Declarações
Agradecimentos
Nós gostaríamos de agradecer ao Dr. EH Koffijberg por sua contribuição para o projeto análise de custo-eficácia e Dr. L.M.G. Luas para ser o perito independente deste julgamento.
Conflito de interesses
Este julgamento é apoiado por uma bolsa eficiência saúde (837002502) a partir ZonMw. Johnson e Johnson forneceu uma concessão educacional (NLEG0053) para controle de qualidade cirúrgica. Contribuições
dos autores
Este manuscrito é publicada em nome de todos os membros do grupo LOGICA. Todos os autores foram envolvidos no desenvolvimento do estudo original e protocolos. SSG, MIvBH, MDPL, GAPN, BPLW, JJBvL WODs, HHH, JHMBS, KWEH, EJSB, JER, EAK, MJvD, DLvdP, FD, WAD, IAMJB, MML, JPR e HVD são responsáveis ​​pela entrada de clínica. LH, HJFB, MFJS, JPR e HVD elaborou o papel. Todos os autores contribuíram significativamente para o papel por meio de revisões e leram e aprovaram o manuscrito final.

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