resposta patológica completa após a quimioterapia neoadjuvante com esquema contendo trastuzumab no câncer gástrico: um caso report

resposta patológica completa após a quimioterapia neoadjuvante com esquema contendo trastuzumab no câncer gástrico: relato de caso da arte abstracta
Relatamos um 49-ano- old masculino chinês com localmente avançado adenocarcinoma gástrico alcançar resposta patológica completa após a quimioterapia neoadjuvante com esquema contendo trastuzumab. Ele foi submetido a endoscopia digestiva alta em setembro de 2009, que revelou uma úlcera gástrica de 2 cm na proximal curvatura menor para angularis. Biópsia da úlcera gástrica mostrou adenocarcinoma moderadamente diferenciado com sobre-expressão do receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) por imuno-histoquímica e hibridação in situ fluorescente. Mais workups com ultrassonografia endoscópica, tomografia computadorizada e tomografia por emissão de positrões encenado o seu câncer como T3N1M0. Ele recebeu 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante consistindo de trastuzumab, oxaliplatina, docetaxel e capecitabina, sem toxicidades graves, exceto grau 2 diarreia perto da conclusão do ciclo de 3 exigindo a interrupção da capecitabina. Depois, ele recebeu gastrectomia total com D2 dissecções nódulos linfáticos alargados mostrando resposta patológica completa. Ele passou a receber mais 3 ciclos de quimioterapia pós-operatório. O papel do trastuzumab como parte da terapia perioperatória em câncer gástrico com superexpressão de HER2 vale a pena uma investigação mais aprofundada.
Introdução
O câncer gástrico é o quarto tipo de câncer mais comum no mundo, com taxa de sobrevida em 5 anos global de aproximadamente 20%, o que representa um desafio significativo para os médicos que tratam [1]. quimioterapia perioperatória foi mostrado para causar downstaging tumor e melhorar a sobrevivência em pacientes com câncer gástrico resectable [2]. A resposta ao tratamento neoadjuvante é o mais importante preditor de sobrevivência após a ressecção curativa de câncer gástrico [3-5].
Neste relato de caso, descrevemos um caso de resposta patológica completa após a quimioterapia neoadjuvante com esquema contendo trastuzumab no câncer gástrico . Discutimos achados histopatológicos e avaliar as literaturas pertinentes.
Relato de caso
Um homem chinês de 49 anos de idade, com doença do refluxo gastroesofágico e infecção pelo H. pylori foram submetidos a endoscopia digestiva alta (EDA) em setembro de 2009, que revelou a 2 cm úlcera gástrica proximal na curvatura menor para angularis. Biópsia da úlcera gástrica mostrou adenocarcinoma moderadamente diferenciado. análise do tumor para o receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) foi realizada por HercepTest (Genzyme, Los Angeles, CA) indicando 3+ imuno-histoquímica (IHC) coloração (fig. 1). amplificação do gene HER2 foi confirmada por hibridização fluorescente in situ (FISH) demonstrando proporção de 4. Estudo ultra-sonografia endoscópica HER2 /CEP17 (cromossoma sonda enumeração 17) indicou a presença de linfadenopatia perigastric e tumor invadindo através da muscular própria. Outros workups de paragem, incluindo digitalização de tomografia computadorizada (TC) de tórax, abdome e pelve e emissão de positrões tomografia-CT (PET-TC), não revelou metástases à distância. O estadiamento clínico foi T3N1M0, eo paciente foi recomendada para receber quimioterapia neoadjuvante antes da cirurgia definitiva. As informações de tentativa ToGA foi apresentado ao paciente [6], e paciente concordou em receber esquema contendo trastuzumab: trastuzumab 6 mg /kg iv no dia 1, oxaliplatina 130 mg /m 2 iv no dia 1, docetaxel 30 mg /m 2 iv no dia 1 e dia 8, e capecitabina 625 mg /m 2 lance po no dia 1 ao dia 21, a cada 3 semanas. Ele recebeu 3 ciclos de quimioterapia, sem efeitos tóxicos graves, exceto grau 2 diarreia perto da conclusão do ciclo de 3 exigindo a interrupção da capecitabina. Os exames de imagem pós-tratamento, incluindo tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve e varredura PET-CT apresentou atividade persistente leve FDG [fluorodeoxyglucose (18F)] envolvendo o estômago sem massa identificáveis ​​ou metástases à distância. Figura 1 estudo imuno-histoquímica da proteína HER2 em amostras provenientes de biópsias antes da quimioterapia. As células de adenocarcinoma moderadamente diferenciado infiltrado na submucosa gástrica e overexpressed HER2 (3+ por HercepTest) na membrana celular (coloração de imunoperoxidase, 200 ×).
Em janeiro de 2010, ele recebeu gastrectomia total com prolongados D2 dissecções nódulos linfáticos, Roux- en-Y esophagojejunostomy e colecistectomia. Antes de ressecção cirúrgica, o EGD intra-operatória mostrou uma cicatriz seca no local do tumor ulcerativa original, e laparoscopia revelou nenhuma evidência de carcinomatose peritoneal ou implantes metastáticos. O exame anatomopatológico da peça cirúrgica não indicou adenocarcinoma residual, mas cicatriz na curvatura menor com fibrose estendendo-se para muscular própria (Fig. 2). Não houve tumor identificado em 44 linfonodos perigastric e 2 linfonodos de porta hepática. Ele recuperou sem problemas após a cirurgia, e recebeu mais de 3 ciclos de quimioterapia com o mesmo esquema, com a redução da dose de docetaxel, capecitabina e devido a toxicidades gastrointestinais. Ele permaneceu livre da doença após o término da quimioterapia. Figura 2: a constatação microscópica do espécime ressecado após a quimioterapia. Nenhuma adenocarcinoma residual foi encontrado no adenocarcinoma local ulcerado original na curvatura menor. Em vez disso, ele foi completamente substituído por tecido fibroso denso com re-epitelização parcial da superfície da mucosa sobrejacente e fibrose que se estende para muscularis propria (coloração de hematoxilina e eosina, x 100).
Discussão
HER2 exibe actividade de tirosina-quinase e funções como um receptor do factor de crescimento [7]. HER2 sobre-expressão devido à amplificação do gene no câncer gástrico levou ao curso clínico agressivo e mau prognóstico [8]. Trastuzumab, um anticorpo monoclonal contra o receptor HER2, provoca a paragem do ciclo celular em G1 e exibe actividade antitumoral in HER2 superexpresso células gástricas cancerosas [9, 10]. Adicionalmente, o trastuzumab pode aumentar os efeitos citotóxicos da quimioterapia em xenoenxerto de cancro gástrico que sobre-expressam HER2, quando combinado com a capecitabina, cisplatina, ou taxano [11]. Fase II estudos que incorporam trastuzumab com regime à base de cisplatina em pacientes com câncer gástrico avançado superexpressão de HER2 demonstraram atividades promissoras [12, 13].
O estudo ToGA apresentado em 2009 reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica examinou cerca de 3.800 pacientes com câncer gástrico avançado de 24 países [14]. HER2 sobre-expressão foi detectada em 22%, ea taxa de concordância entre IHC e FISH foi alta em todos os níveis de expressão de HER2 [15]. Havia um padrão específico de doença que se correlacionou com HER2 sobre-expressão. taxas mais altas ocorreram em intestinal e proximal ou junção gastroesofágico cancros do que em difuso ou câncer gástrico distal.
quinhentos e oitenta e quatro pacientes testou positivo para HER2 sobre-expressão (IHC 3+ e /ou FISH positivo) foram incluídos no estudo toga, um fase III de ensaios comparando fluoropirimidina (5-fluoro-uracilo [5-FU] ou capecitabina) e quimioterapia com cisplatina com ou sem trastuzumab. Os pacientes que receberam trastuzumab acrescido de quimioterapia alcançado maior sobrevida (13,8 meses versus 11,1 meses, p = 0,0046), sobrevida livre de progressão mais longo (6,7 meses versus 5,5 meses, p = 0,0002), e maiores taxas de resposta (47% vs. 35%, P = 0,0017) do que aqueles que receberam quimioterapia sozinha. A resposta completa foi observada em 5,4% dos doentes que receberam trastuzumab acrescido de quimioterapia vs. 2,4% em quimioterapia sozinha. Não houve diferenças significativas nas toxicidades entre estes dois grupos. Este estudo estabeleceu um novo paradigma usando trastuzumab em combinação com quimioterapia em pacientes com câncer gástrico avançado superexpressão de HER2. Julgamento MAGIC Compra de investigação da quimioterapia peri-operatório foi realizado em pacientes com adenocarcinoma resectable de estômago, junção gastroesofágico ou esôfago distal [2] . Quinhentos e três pacientes foram aleatoriamente designados para a quimioterapia perioperatória com epirubicina, cisplatina e infusão de 5-FU (ECF) e cirurgia ou cirurgia sozinho. Apesar de apenas 43% dos pacientes que completaram os planejadas 6 ciclos de quimioterapia (3 ciclos antes da cirurgia e 3 ciclos depois), houve melhora estatisticamente significativa na sobrevida global em doentes submetidos a quimioterapia e cirurgia (5 anos de sobrevivência: 36% para a quimioterapia mais cirurgia vs. 23% para a cirurgia). No momento da cirurgia, os pacientes que receberam quimioterapia pré-operatória teve o tamanho do tumor significativamente menor e estágio inferior. No entanto, não houve uma resposta patológica completa em doentes que receberam pré-operatória ECF neste estudo.
A infusão de 5-FU no regime ECF é administrado continuamente por meio de um dispositivo de acesso venoso, e está associada com inconvenientes e maior incidência de trombose e infecção . Além disso, pode causar nefrotoxicidade da cisplatina, ototoxicidade, e emese grave. REAL-2, um estudo aleatorizado, em pacientes com cancro tumores avançados usando dois-por-dois de criação, mostrou 5-FU pode ser substituído por capecitabina, e cisplatina por oxaliplatina no regime de ECF, sem afectar a eficácia [16].
Docetaxel demonstrou atividade encorajadores no tratamento do cancro gástrico avançado [17]. Fase II /III V325 ensaio mostrou a adição de docetaxel a cisplatina e o 5-FU (DCF) melhoraram significativamente o tempo para a progressão do tumor, a sobrevivência, e a taxa de resposta em doentes com cancro gástrico avançada que recebe o tratamento de primeira linha de [18]. Com base nos resultados deste estudo, Food and Drug Administration dos E.U.A. DCF aprovado para o tratamento do cancro gástrico avançado em 2006. Várias modificações de DCF com a intenção de melhorar a tolerabilidade foram desenvolvidos. Substituindo por cisplatina oxaliplatina e 5-FU por capecitabina, a combinação de docetaxel, capecitabina e oxaliplatina demonstraram actividade encorajador e boa tolerabilidade em estudos de fase precoce [19, 20].
A administração de trastuzumab pode resultar em sub-clínica e insuficiência cardíaca clínica, ea incidência é muito maior em doentes que receberam trastuzumab concomitantemente com regimes de quimioterapia contendo antraciclinas [21]. Em vez de usar ECF, decidimos usar docetaxel, oxaliplatina e capecitabina em associação com trastuzumab como a quimioterapia perioperatório para o nosso paciente, principalmente devido à preocupação de toxicidade cardíaca. Acompanhámos a função cardíaca do nosso paciente com avaliação periódica ecocardiograma, e não encontrar nenhuma evidência de insuficiência cardíaca.
Nosso caso ilustra o primeiro caso relatado de resposta patológica completa após a quimioterapia neoadjuvante com esquema contendo trastuzumab em um paciente com câncer gástrico localmente avançado sobre-expressam HER2. A utilização de docetaxel, capecitabina e oxaliplatina em combinação com trastuzumab nesta configuração permanece experimental, e, idealmente, deve ser considerada apenas no contexto de um ensaio clínico. Portanto, o papel do trastuzumab como parte da terapia perioperatória vale a pena uma investigação mais aprofundada.
Consentimento
consentimento informado foi obtido de cada paciente para a publicação deste relato de caso e as imagens que o acompanham. Uma cópia da autorização escrita está disponível para análise pelo Editor-in-Chief da revista.
Declarações
Autores 'original apresentada arquivos para imagens
Abaixo estão os links para os autores' arquivos submetidos original para imagens. 'arquivo original para a figura 1 13045_2010_115_MOESM2_ESM.tiff Autores' 13045_2010_115_MOESM1_ESM.tiff Autores arquivo original para a figura 2 Conflito de interesses
Os autores declaram que não têm interesses conflitantes.

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