Patologisk komplet respons efter neoadjuverende kemoterapi med trastuzumab-regime i gastrisk cancer: en sag report

Patologisk komplet respons efter neoadjuverende kemoterapi med trastuzumab-regime i gastrisk cancer: en case-rapport
Abstrakt
Vi rapporterer en 49-år- gammel kinesisk mand med lokalt fremskreden gastrisk adenocarcinom opnå patologisk komplet respons efter neoadjuverende kemoterapi med trastuzumab-regime. Han gennemgik gastroskopi i september 2009, som afslørede en 2-cm mavesår på mindre krumning proksimalt for angularis. Biopsi af mavesår viste moderat differentieret adenocarcinom med overekspression af human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) ved immunhistokemi og fluorescens in situ hybridisering. Yderligere workups med endoskopisk ultralyd, computertomografi og positronemissionstomografi iscenesat hans kræft som T3N1M0. Han fik 3 cykler af neoadjuverende kemoterapi bestående af trastuzumab, oxaliplatin, docetaxel og capecitabin uden alvorlige toksiciteter undtagen grad 2 diarré nær afslutningen af ​​cyklus 3 kræver seponering af capecitabin. Bagefter fik han samlet gastrektomi med udvidede D2 lymfeknude dissektioner viser patologisk komplet respons. Han fortsatte med at modtage 3 flere cyklusser af kemoterapi postoperativt. Rolle trastuzumab som en del af perioperativ terapi i mavekræft overudtrykker HER2 er værd yderligere undersøgelse.
Introduktion
mavekræft er den fjerde mest almindelige kræftform i verden, med samlet 5-års overlevelse på ca. 20%, der repræsenterer en betydelig udfordring for de behandlende læger [1]. Perioperativ kemoterapi har vist sig at forårsage tumor downstaging og forbedre overlevelse hos patienter med resektable gastrisk cancer [2]. Reaktion på neoadjuverende behandling er den vigtigste indikator for overlevelse efter kurativ resektion af mavekræft [3-5].
I dette tilfælde rapport beskriver vi et tilfælde af patologisk komplet respons efter neoadjuverende kemoterapi med trastuzumab-regime i gastrisk kræft . Vi diskuterer histopatologiske fund og gennemgå de relevante litteratur.
Case rapport
En 49-årig kinesisk mand med gastroøsofageal reflukssygdom og H. Pylori infektion undergik gastroskopi (EGD) i september 2009, som afslørede en 2 cm mavesår på mindre krumning proximalt til angularis. Biopsi af mavesår viste moderat differentieret adenocarcinom. Tumor analyse for human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) udførtes ved HercepTest (Genzyme, Los Angeles, CA), der indikerer 3+ immunhistokemi (IHC) farvning (fig. 1). HER2-genamplifikation blev bekræftet ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) demonstrerer HER2 /CEP17 (kromosom tælling sonde 17) forhold på 4. Endoskopisk ultralyd undersøgelse indikerede tilstedeværelse af perigastric lymfadenopati og tumor invaderer gennem muscularis propria. Andre mellemstationer workups, herunder computertomografi (CT) scanning af bryst, mave og bækken og positronemissionstomografi-CT (PET-CT) scanning, viste ingen fjernmetastaser. Den kliniske stadieinddeling var T3N1M0, og patienten blev anbefalet til at modtage neoadjuverende kemoterapi før endelig kirurgi. Oplysningerne om ToGA forsøg blev præsenteret til patient [6], og patienten accepteret at modtage trastuzumab-regime: trastuzumab 6 mg /kg iv på dag 1, oxaliplatin 130 mg /m 2 iv på dag 1, docetaxel 30 mg /m 2 iv på dag 1 og dag 8, og capecitabin 625 mg /m 2 po bud på dag 1 til dag 21, hver 3. uge. Han modtog 3 cyklusser kemoterapi uden alvorlige toksiciteter undtagen grad 2 diarré nær afslutningen af ​​cyklus 3 kræver seponering af capecitabin. De billeddiagnostiske undersøgelser efter behandling, herunder CT-scanning af bryst, mave og bækken og PET-CT-scanning viste vedvarende mild FDG [fluorodeoxyglukose (18F)] aktivitet, der involverer maven uden identificerbare masse eller fjernmetastaser. Figur 1 Immunhistokemisk undersøgelse af HER2-protein i biopsi prøve før kemoterapi. De moderat differentierede adenokarcinomceller infiltreret gastriske submucosa og overudtrykt HER2 (3+ ved HercepTest) på cellemembranen (immunoperoxidase pletten, 200 ×).
I januar 2010 fik han samlet gastrektomi med udvidede D2 lymfeknude dissektioner, Roux- en-Y esophagojejunostomy og kolecystektomi. Forud for kirurgisk resektion, viste intraoperativ EGD en helede ar i den oprindelige colitis tumorsted, og laparoskopi viste ingen tegn på peritoneal carcinomatose eller metastatiske implantater. Patologisk undersøgelse af de kirurgiske prøven viste ingen resterende adenokarcinom, men ar på mindre krumning med fibrose strækker sig ind muscularis propria (fig. 2). Der var ingen tumor identificeret i 44 perigastric lymfeknuder og 2 lymfeknuder fra porta hepatis. Han genvundet uneventfully efter operationen, og fik 3 mere cyklusser af kemoterapi med samme regime med dosisreduktion på docetaxel og capecitabin grund gastrointestinale toksicitet. Han har været fri for sygdom efter afslutning af kemoterapi. Figur 2 Mikroskopisk fund af de resektion prøven efter kemoterapi. Ingen resterende adenocarcinom blev fundet i den oprindelige sår adenocarcinom site på mindre krumning. I stedet blev det fuldstændigt erstattet af tæt fibrøst væv med delvis reepitelisering af de overliggende slimhindeoverfladen og fibrose strækker sig ind muscularis propria (hematoxylin og eosinfarve, 100 ×).
Diskussion
HER2 udviser tyrosinkinaseaktivitet og funktioner som en vækstfaktor receptor [7]. HER2 overekspression skyldes genamplifikation i gastrisk cancer har ført til aggressiv kliniske forløb og dårlig prognose [8]. Trastuzumab, et monoklonalt antistof mod HER2, forårsager standsning af cellecyklus ved G1 og udviser antitumorvirkning i HER2 overudtrykt gastriske cancerceller [9, 10]. Derudover kan trastuzumab forbedre cytotoksiske virkninger af kemoterapi i gastrisk cancer xenograft overudtrykker HER2, når de kombineres med capecitabin, cisplatin, eller taxan [11]. Fase II studier inkorporerer trastuzumab med cisplatin-baseret regime hos patienter med fremskreden mavekræft overudtrykker HER2 har vist lovende aktiviteter [12, 13].
ToGA undersøgelse præsenteret på 2009 årsmødet i American Society of Clinical Oncology har screenet omkring 3.800 patienter med fremskreden mavekræft fra 24 lande [14]. HER2 overekspression blev påvist i 22%, og overensstemmelsen på mellem IHC og FISH var høj på alle niveauer af HER2-positivitet [15]. Der var et bestemt mønster af sygdom, som korreleret med HER2 overekspression. Højere priser fandt sted i tarm og proksimale eller gastroøsofageal junction kræftformer end i diffust eller distale gastriske kræftformer.
Fem hundrede og firs fire patienter blev testet positive for HER2 overekspression (IHC 3+, og /eller FISH positive) blev inkluderet i ToGA undersøgelse, en fase III-studie, der sammenligner fluoropyrimidin (5-fluorouracil [5-FU] eller capecitabin) og cisplatin kemoterapi med eller uden trastuzumab. Patienter, der fik trastuzumab plus kemoterapi opnås længere samlet overlevelse (13,8 måneder vs 11,1 måneder, p = 0,0046), længere progressionsfri overlevelse (6,7 måneder versus 5,5 måneder, p = 0,0002), og højere responsrater (47% vs. 35%, P = 0,0017) end dem, der fik kemoterapi alene. Komplet respons blev noteret i 5,4% af patienterne, som fik trastuzumab plus kemoterapi versus 2,4% alene i kemoterapi. Der var ingen signifikante forskelle i toksicitet mellem disse to grupper. Denne undersøgelse har etableret et nyt paradigme ved hjælp trastuzumab i kombination med kemoterapi i patienter med fremskreden mavekræft overudtrykker HER2.
MAGIC forsøg til undersøgelse af perioperativ kemoterapi blev udført hos patienter med resektabel adenocarcinom i maven, gastro vejkryds eller distale esophagus [2] . Fem hundrede og tre patienter blev randomiseret til enten perioperativ kemoterapi med epirubicin, cisplatin og infusion 5-FU (ECF) og kirurgi eller kirurgi alene. Trods kun 43% af patienterne fuldførte de planlagte 6 serier af kemoterapi (3 cykler før operationen og 3 cykler bagefter), der var statistisk signifikant forbedring i samlet overlevelse hos patienter i kemoterapi og kirurgi (5 års overlevelse: 36% for kemoterapi plus kirurgi vs. 23% til operation). På tidspunktet for kirurgi, de patienter, der fik præoperativ kemoterapi havde signifikant mindre tumorstørrelse og nedre fase. Der var imidlertid ingen patologiske komplet respons hos patienter i præoperativ ECF i denne undersøgelse.
Infusion 5-FU i ECF regimen gives kontinuerligt gennem et venekateter, og er forbundet med besvær og højere forekomst af trombose og infektion . Endvidere kan cisplatin forårsage nefrotoksicitet, ototoksicitet, og svær emesis. REAL-2, et randomiseret studie med patienter med fremskreden gastroøsofageal kræft ved hjælp af to-for-to design, har vist 5-FU kan erstattes af capecitabin og cisplatin ved oxaliplatin i regime af ECF uden at påvirke effekten [16].
Docetaxel har vist opmuntrende aktivitet i behandlingen af ​​fremskreden mavekræft [17]. Fase II /III forsøg V325 har vist at tilføje docetaxel til cisplatin og 5-FU (DCF) væsentligt forbedret tid til tumorprogression, overlevelse og responsrate i avancerede mavecancerpatienter modtager førstevalgsbehandling [18]. Baseret på resultaterne af denne undersøgelse, Food and Drug Administration i USA godkendte DCF til behandling af fremskreden mavekræft i 2006. Forskellige modifikationer af DCF med den hensigt at forbedre tolerancen er blevet udviklet. Udskiftning af cisplatin ved oxaliplatin og 5-FU ved capecitabin, har kombinationen af ​​docetaxel, oxaliplatin og capecitabin demonstreret opmuntrende aktivitet og god tolerabilitet i tidlig fase studier [19, 20].
Administration af trastuzumab kan resultere i sub-klinisk og klinisk hjertesvigt, og forekomsten er meget højere hos patienter i trastuzumab samtidig med antracyklin-holdige kemoterapi [21]. I stedet for at bruge ECF, besluttede vi at bruge docetaxel, oxaliplatin og capecitabin i kombination med trastuzumab som perioperativ kemoterapi for vores patient hovedsagelig på grund af bekymring for kardiotoksicitet. Vi har overvåget vores patientens hjertefunktion med periodisk ekkokardiogram evaluering, og finder ingen tegn på hjertesvigt.
Vores sag illustrerer det første rapporterede tilfælde af patologisk komplet respons efter neoadjuverende kemoterapi med trastuzumab-regime i en patient med lokalt fremskreden mavekræft overudtrykker HER2. Brugen af ​​docetaxel, oxaliplatin og capecitabin i kombination med trastuzumab i denne indstilling forbliver eksperimenterende, og ideelt set bør kun overvejes i forbindelse med et klinisk forsøg. Derfor rolle trastuzumab som en del af perioperativ terapi er værd yderligere undersøgelse.
Samtykke
Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver patient for offentliggørelsen af ​​denne sag rapport og tilhørende billeder. En kopi af den skriftlige samtykke er til rådighed for gennemgang af Editor-in-Chief af dette tidsskrift.
Erklæringer
Forfattere 'oprindelige indsendt filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 13045_2010_115_MOESM1_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 1 13045_2010_115_MOESM2_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 2 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Metodologiske problemer, når analyserer rolle fysisk aktivitet i forebyggelse gastrisk cancer: en kritisk gennemgang
• Nuklear Stamtavle Kriterier for identifikation af det enkelte menneske mistænkes for at være i risiko for en arvelig Disposition til Gastric Cancer