O estudo do genoma completo da DII em afro-americanos revela um cenário de risco genético diferente

Em afro-americanos, o cenário de risco genético para doença inflamatória intestinal (DII) é muito diferente daquele de pessoas com ascendência europeia, de acordo com os resultados do primeiro estudo de genoma completo de IBD em afro-americanos. Os autores dizem que futuras pesquisas clínicas sobre DII precisam levar em consideração a ancestralidade.

p Descobertas do estudo multicêntrico, que analisou todos os genomas de mais de 1, 700 indivíduos afetados com doença de Crohn e colite ulcerosa e mais de 1, 600 controles, foram publicados em 17 de fevereiro no American Journal of Human Genetics .

p Como parte de sua análise, os pesquisadores desenvolveram um algoritmo que corrige a ancestralidade ao calcular uma pontuação de risco poligênico de IBD. Os escores de risco poligênico são ferramentas para calcular o risco de uma doença com base em genes, que são usados ​​para IBD, bem como outras condições complexas, como doença da artéria coronária.

p Mesmo que o destino da doença seja o mesmo, as populações parecem muito diferentes, em termos de quais genes específicos contribuem para o risco de IBD. Isso mostra que você não pode desenvolver uma pontuação de risco poligênica com base em uma população e aplicá-la a outra. "

Subra Kugathasan, MD, Autor principal

p Kugathasan é diretor científico do programa pediátrico de DII e diretor do Centro Infantil para Transplante e Desordens Imunomediadas no Children's Healthcare de Atlanta, bem como professor de pediatria e genética humana Marcus na Emory University School of Medicine.

p O primeiro autor do artigo é o geneticista Hari Somineni, PhD, que obteve seu doutorado trabalhando com Kugathasan em Emory, e agora está trabalhando na Goldfinch Bio em Massachusetts.

p Os principais locais para recrutar participantes do estudo foram Emory, Cedars-Sinai e Rutgers, junto com Johns Hopkins e Washington University em Saint Louis. Junto com Kugathasan, os co-autores seniores e co-organizadores do estudo foram Steven Brant, MD pela Rutgers e Dermot McGovern, MD, Doutorado pelo Cedars-Sinai.

p "Um dos nossos objetivos no tratamento de IBD é avançar em direção a uma abordagem mais personalizada, "diz McGovern, a cadeira Joshua L. e Lisa Z. Greer em Genética de Doenças Inflamatórias Intestinais no Cedars-Sinai. “Decifrar a arquitetura genética é uma parte importante desse esforço. Estudos como este são vitais para garantir que populações diversas, incluindo afro-americanos, beneficiar-se dos enormes avanços prometidos pela medicina genômica. "

p Ter um parente de primeiro grau com uma forma de IBD confere um risco maior do que qualquer fator ambiental conhecido. Afro-americanos são convencionalmente considerados como estando menos em risco de IBD, mas Kugathasan diz que essa visão pode refletir disparidades no diagnóstico e no acesso aos cuidados de saúde.

p O estudo mostrou que o locus de risco genético mais importante para IBD em afro-americanos - PTGER4 - é relativamente menor em populações de ancestrais europeus, Kugathasan diz. Em contraste, dois loci de genes que são importantes em europeus - NOD2 e IL23R - desempenham papéis menores em afro-americanos.

p Há alguma sobreposição de fatores de risco genéticos com base na população afro-americana que tem historicamente cerca de 20 por cento de fundo genético europeu, com fatores de risco conhecidos de DII, como IL23R, provenientes do lado europeu.

p Em 2016, a equipe de pesquisa publicou o primeiro estudo de associação do genoma de IBD em afro-americanos, identificação de regiões do genoma associadas à colite ulcerosa apenas em afrodescendentes.

p Futuros estudos clínicos de tratamentos de DII precisam levar em consideração o histórico genético de populações específicas, Kugathasan diz. Várias terapias estão sendo desenvolvidas para IBD visando a via do receptor IL23, em parte porque IL23R é um importante fator de risco genético, com pouco foco em PTGER4. Isso precisa mudar, ele diz.

p O estudo atual também identificou variantes genéticas raras que conferem risco de IBD que são específicas para afro-americanos, o que não havia sido observado em estudos anteriores. As variantes estão conectadas ao gene que codifica calbindina 2 (CALB2), uma proteína envolvida na sinalização do sistema nervoso.

p O que o estudo não encontrou - decepcionando os pesquisadores - foi uma série de variantes genéticas raras que explicam a "herdabilidade ausente" na DII entre os afro-americanos. Em estudos de associação de todo o genoma, a herdabilidade ausente refere-se ao risco de doença que não é explicado por variantes genéticas comuns.

p Para o futuro do campo IBD, Kugathasan diz que estudos de interações gene-ambiente - examinando fatores como dieta, microbioma, ou exposições tóxicas - podem produzir percepções que estudos de associação de todo o genoma não têm.

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