Ergebnisse der multizentrischen Studie, die das gesamte Genom von mehr als 1 analysierten. 700 Betroffene mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa und mehr als 1 600 Bedienelemente, wurden am 17. Februar in der . veröffentlicht Amerikanisches Journal für Humangenetik .
Im Rahmen ihrer Analyse, Die Forscher entwickelten einen Algorithmus, der bei der Berechnung eines polygenen CED-Risiko-Scores die Abstammung korrigiert. Polygene Risikoscores sind Werkzeuge zur Berechnung des genbasierten Risikos für eine Krankheit, die bei CED sowie bei anderen komplexen Erkrankungen wie der koronaren Herzkrankheit eingesetzt werden.
Auch wenn das Krankheitsziel gleich aussieht, die Populationen sehen sehr unterschiedlich aus, in Bezug darauf, welche spezifischen Gene zum Risiko für CED beitragen. Es zeigt, dass man keinen polygenen Risikoscore basierend auf einer Population entwickeln und auf eine andere anwenden kann."
Subra Kugathasan, MD, Hauptautor
Kugathasan ist wissenschaftlicher Direktor des pädiatrischen IBD-Programms und Direktor des Kinderzentrums für Transplantation und immunvermittelte Erkrankungen bei Children's Healthcare of Atlanta, sowie Marcus Professor für Pädiatrie und Humangenetik an der Emory University School of Medicine.
Der erste Autor des Papiers ist der Genetiker Hari Somineni, Doktortitel, der bei Kugathasan bei Emory promovierte, und arbeitet jetzt bei Stieglitz Bio in Massachusetts.
Die primären Standorte zur Rekrutierung von Studienteilnehmern waren Emory, Zedern-Sinai und Rutgers, zusammen mit Johns Hopkins und der Washington University in Saint Louis. Zusammen mit Kugathasan, Co-Senior-Autoren und Co-Organisatoren der Studie waren Steven Brant, MD von Rutgers und Dermot McGovern, MD, PhD von Cedars-Sinai.
"Eines unserer Ziele bei der Behandlung von CED ist es, einen personalisierteren Ansatz zu verfolgen. " sagt McGovern, den Joshua L. und Lisa Z. Greer Lehrstuhl für Inflammatory Bowel Disease Genetics am Cedars-Sinai. „Die Entschlüsselung der genetischen Architektur ist ein wichtiger Teil dieser Bemühungen. Studien wie diese sind von entscheidender Bedeutung, um sicherzustellen, dass verschiedene Populationen, darunter Afroamerikaner, profitieren von den enormen Fortschritten, die die Genommedizin verspricht."
Einen Verwandten ersten Grades mit einer Form von CED zu haben, birgt ein größeres Risiko als jeder bekannte Umweltfaktor. Afroamerikaner gelten konventionell als weniger gefährdet für IBD, Kugathasan sagt jedoch, dass diese Ansicht möglicherweise Unterschiede in der Diagnose und beim Zugang zur Gesundheitsversorgung widerspiegelt.
Die Studie zeigte, dass der wichtigste genetische Risikoort für CED bei Afroamerikanern – PTGER4 – in europäischen Vorfahrenpopulationen relativ gering ist. sagt Kugathasan. Im Gegensatz, zwei Genloci, die bei Europäern eine wichtige Rolle spielen – NOD2 und IL23R – spielen bei Afroamerikanern eine kleinere Rolle.
Es gibt einige Überschneidungen bei genetischen Risikofaktoren, die darauf beruhen, dass die afroamerikanische Bevölkerung historisch etwa 20 Prozent europäischen genetischen Hintergrund hat. mit bekannten CED-Risikofaktoren wie IL23R von europäischer Seite.
Im Jahr 2016, das Forschungsteam veröffentlichte die erste genomweite Assoziationsstudie von CED bei Afroamerikanern, Identifizierung von Genomregionen, die mit Colitis ulcerosa assoziiert sind, nur bei Menschen afrikanischer Abstammung.
Zukünftige klinische Studien zu CED-Behandlungen müssen den genetischen Hintergrund bestimmter Populationen berücksichtigen. sagt Kugathasan. Es werden mehrere Therapien für CED entwickelt, die auf den IL23-Rezeptor-Weg abzielen. teilweise weil IL23R ein wichtiger genetischer Risikofaktor ist, mit wenig Fokus auf PTGER4. Das muss sich ändern, er sagt.
Die aktuelle Studie identifizierte auch seltene genetische Varianten, die ein IBD-Risiko verleihen, die spezifisch für Afroamerikaner sind. die in früheren Studien nicht beobachtet wurden. Die Varianten sind mit dem Gen für Calbindin 2 (CALB2) verbunden, ein Protein, das an der Signalübertragung des Nervensystems beteiligt ist.
Was die Studie nicht fand - enttäuschend für die Forscher - waren eine Vielzahl seltener genetischer Varianten, die die "fehlende Erblichkeit" bei CED bei Afroamerikanern erklären. In genomweiten Assoziationsstudien fehlende Vererbbarkeit bezieht sich auf ein Krankheitsrisiko, das nicht durch gängige Genvarianten berücksichtigt wird.
Für die Zukunft des IBD-Feldes, Kugathasan sagt, dass Studien zu Gen-Umwelt-Interaktionen - Faktoren wie Ernährung, Mikrobiom, oder toxische Expositionen – können Erkenntnisse liefern, die genomweite Assoziationsstudien nicht haben.
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