Virkningen og optimal indikasjon på ikke-kurativ mage reseksjon for stadium IV avansert magekreft diagnostisert under operasjonen: 10 års erfaring på et enkelt institutt
Abstract
Bakgrunn
overlevelse fordel for ikke-kurativ mage reseksjon for pasienter med stadium IV magekreft er fortsatt uklart.
Metoder
av de pasienter som gjennomgikk åpen abdominal kirurgi som ble preoperativt ment å være en radikal fjerning prosedyre for magekreft, 72 ble diagnostisert med stadium IV under operasjonen. På denne institusjonen, er ikke-kurativ mage reseksjon utføres når det er mulig.
Resultater
ikke-kurativ gastrisk reseksjon ble utført i 44 av de 72 pasientene. Ifølge overlevelsesanalyse, var median overlevelse ganger i mage reseksjon og ingen-reseksjon gruppene var 1,9 og 0,9 år, henholdsvis (log-rank test, p
= 0,014). Basert på multivariat analyse, valgte vi gastrisk reseksjon (hazard ratio [HR] = 0,309; 95% konfidensintervall [CI] = 0,152 til 0,615) og postoperativ kjemoterapi (HR = 0,136; 95% CI = 0,056 til 0,353) som uavhengige faktorer forbundet med total overlevelse (OS). I subgruppeanalyser av OS, hvilke faktorer som var assosiert med mage reseksjon som ikke har noen overlevelsesgevinst var eksistensen av fjerne lymfeknute eller levermetastaser (p
= 0,527) og mangel på postoperativ kjemoterapi (p
= 0,589 ).
Konklusjoner
For pasienter som har fjernt lymfeknute eller levermetastaser og de som ikke vil gjennomgå postoperativ kjemoterapi, har ikke-kurativ mage reseksjon ingen overlevelsesgevinst.
nøkkelord
Stage IV magekreft non -curative mage reseksjon Postoperativ kjemoterapi Bakgrunn
prognosen for stadium IV magekreft er dårlig, med en forventet overlevelse periode på 3-5 måneder uten behandling [1]. De behandlingsstrategier for pasienter med stadium IV magekreft i hovedsak består av kjemoterapi, palliativ kirurgi, og symptomatisk behandling. Selv om systemisk kjemoterapi er blitt rapportert å øke den totale overlevelse (OS) i pasienter med stadium IV magekreft, [2], er virkningen av ikke-kurativ gastrisk reseksjon som palliativ kirurgi fortsatt ukjent. I mellomtiden, til tross for bedring i preoperative undersøkelser, diagnostisering av stadium IV magekreft er tidvis laget kun etter laparoskopisk eller åpen utforskning. I disse tilfellene, kirurger må gjøre en intraoperativ beslutning om hvorvidt eller ikke de utfører en ikke-kurativ gastrisk reseksjon. I denne studien undersøkte vi effekten og optimal indikasjon på ikke-kurativ mage reseksjon for pasienter med stadium IV magekreft som ble diagnostisert under operasjonen.
Metoder
Pasienter
Vi undersøkte alle 1086 pasienter som gjennomgikk åpen abdominal kirurgi for magekreft mellom juli 2004 og juni 2014 Asahi General Hospital, Chiba, Japan. Blant disse pasientene ble 72 (6,6%) diagnostisert med stadium IV magekreft etter åpen leting som ble preoperativt ment å være et radikal excision prosedyre (R0 kirurgi). Målet med denne studien var å undersøke disse 72 pasientene. Tilfeller av akutt kirurgi for blødning eller perforasjon ble ekskludert fra denne studien.
Strategier for stadium IV magekreft diagnostisert under operasjonen
Når stadium IV magekreft ble diagnostisert under operasjonen, i prinsippet, fjernet vi primær lesjon ( total gastrektomi eller gastrisk reseksjon) som en volumreduksjon tiltak. Når svulsten viste sterk invasjon til andre organer som bukspyttkjertel, spiserør, eller tolvfingertarmen, kan vi ikke utføre mage reseksjon, og en gastrojejunostomi ble utført som nødvendig for pasienter med preoperativ mage hindring. I prinsippet initiert vi kjemoterapi så snart som mulig etter kirurgi uten hensyn til om gastrisk reseksjon ble utført. Kjemoterapi ble ikke gitt til pasienter som nektet eller hatt generelle helseproblemer som utelukket kjemoterapi.
Metoder
Disse dataene ble retrospektivt analysert basert på pasientenes journaler. De histologiske og patologiske funn ble beskrevet i henhold til den internasjonale union mot Kreft (UICC) syvende utgaven av svulsten-node-metastaser (TNM) klassifisering. De 72 pasientene ble klassifisert i to grupper: pasienter som gjennomgikk en ikke-kurativ gastrisk reseksjon (mage reseksjon gruppe) og de som ikke gjorde det (no-reseksjon gruppe). Vi sammenlignet baseline egenskaper mellom de to gruppene. Denne studien fikk en priori godkjenning fra institusjonelle gjennomgang komiteen.
Statistisk analyse
Dataene er uttrykt som median (spredning). Univariate og multivariate analyser for å overleve ble utført. Vi analyserte OS av alle pasienter, og subgruppeanalyser undersøkte optimale indikasjoner for ikke-kurativ gastrisk reseksjon. Forskjellene i kirurgiske utfall mellom reseksjon og ikke-reseksjon grupper ble evaluert ved hjelp av Student t
tester og chi-squared tester. En Cox proporsjonal risikomodell basert på uni- og multivariate analyser ble brukt for å vurdere de uavhengige faktorer som påvirker OS. Den overlevelsesanalyse ble beregnet ved hjelp av en log-rank test. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Statview programvarepakken (SAS Institute, Cary, NC), og forskjeller med p
< 0,05 ble ansett som signifikant.
Resultater
Grunnlags egenskapene til alle 72 pasienter er vist i tabell 1. Median alder var 68 år (range 22-87), og denne studien inkluderte 50 mannlige og 22 kvinnelige pasienter. Median oppfølgingstid var 1,0 år (0.0-5.0 år). De ikke-kurative faktorer som resulterte i diagnostisering av stadium IV kreft var peritoneal metastase (P +) i 38 pasienter, positiv peritoneal cytologi (CY +) i 38, fjernt lymfeknutemetastaser (LN +) i 11, og levermetastaser (H +) i 4. Postoperativ kjemoterapi ble gitt til 56 pasienter (77,8%). En TS-1® (kombinasjons kapsler tegafur, Gimeracil, og oteracil kalium, Taiho Pharmaceutical Co Ltd, Japan) basert regime var den mest brukte første linje kjemoterapi (TS-1: n
= 32 [57,1%] , TS1 + cisplatin: n
= 12 [21,4%]), etterfulgt av irinotecan + CDDP i 5 pasienter (8,9%), paclitaxel hos 4 pasienter (7,1%), og andre former i tre patients.Table en sammenligning av demografiske og andre kjennetegn mellom mage reseksjon og ingen-reseksjon grupper. Det var statistisk signifikante forskjeller i driftstiden, anslå mengden av blødning, innledende peroralt inntak, og komplikasjoner
Kjennetegn
Alle (n
= 72)
Gastric reseksjon gruppe ( n
= 44)
No-reseksjon (n
= 28)
p
verdi
Age
68 (22- 87)
68 (32-87)
68 (22-87)
0,218
Kjønn (mann til kvinne ratio)
50:22
28:16
22 : 6
0.180
PS ≥ 2
8 (11,1%)
5 (11,4%)
3 (10,8%)
0,931
ASA-PS ≥2
43 (59,7%)
26 (59,1%)
17 (60,8%)
0,891
Residual magekreft
3 (41,7%)
2/44 (4,5%)
1/28 (3,6%)
0,840
uhelbredelig faktor (P: CY: LN: H (inkluderer overlapping))
38: 38: 11: 4
21: 24: 7 : 2
17: 14: 4: 2 -
Histologiske klassifikasjoner (por: sig: badekar: andre)
36: 12: 21: 3
20: 6: 16: 2
16: 6: 5: 1
0,371
Reseksjon av andre organer
Liver, 4, T /C, 3 sp; 1, GB, 7
Liver, 4, T /C , 2, milt, 1 GB, 6
T /C 2; GB, 1 -
Operation (min)
225 (49-566)
254 (164-498)
115 (49-566)
< 0,01
Beregnet mengde blødning (ml)
120 (0-1464)
266 (0-1457)
20 (0-1464)
< 0,01
Initial peroralt inntak (POD)
5 (1-8)
6 (2-7), umulig en
4 (1-8)
< 0,01
Komplikasjoner rate (Clavian-dindo ≥ II)
14 (19,4%)
12 (27,3%) (II: 5, IIIa: 6, V: 1)
2 (7,1%) (II: 2)
0,036
Postoperativ kjemoterapi
56 (77,8%)
35 (79,5%)
21 (75,0%)
0.651
Obstruksjon symptomer
4 (5,6%)
2 (4,5%)
2 (7,1%)
0,639
PS
funksjonstilstand, ASA
-ps
ASA fysisk status, por
dårlig differensiert adenokarsinom, sig
signet celle adenokarsinom, badekar
rørformet adenokarsinom, POD
postoperative dager, T Twitter /C
tverrgående tykktarmen, GB
galleblæren
Blant de 72 pasientene som ble diagnostisert med stadium IV magekreft under operasjonen, 44 mottatt et ikke-kurativ mage reseksjon som en palliativ kirurgi (14 gastrektomi og 30 totalt gastrostomi), 14 fikk gastrojejunostomi for bypass operasjon, og 14 pasienter fikk bare en laparotomi. Grunnen utelukker gastrisk reseksjon ble invasjon til bukspyttkjertelen hos 19 pasienter, til spiserøret hos 4 pasienter, til tolvfingertarmen hos 2 pasienter og andre grunner i 3 pasienter. Tabell 1 viser sammenligning av baseline karakteristika mellom mage reseksjon (n
= 44) og ingen-reseksjon grupper (n
= 28). Det var ingen statistisk signifikante forskjeller i pasientens alder, ASA-fysisk status, og status ytelse mellom gruppene. I mage reseksjon gruppen, driftstiden ble lengre og den estimerte mengden av blødning var mye høyere enn i den ikke-reseksjon gruppe (begge p
< 0,01). Den komplikasjoner (≥Clavian-dindo klasse II) var høyere i mage reseksjon (p =
0,036), og en pasient døde av anastomotic lekkasje av tverrgående kolon 16 dager etter operasjonen. Prosentandelen av pasienter som har mottatt kjemoterapi var 79,5% i den gastriske reseksjon gruppen og 75,0% i den ikke-reseksjon gruppe, og dette var ikke signifikant forskjellig (p
= 0,651).
I overlevelsesanalyse, median overlevelsestid (MST) i de reseksjon og ikke-reseksjon gruppene var 1,9 og 0,9 år, henholdsvis (p
= 0,014) (fig. 1). Vi utnyttet en Cox proporsjonal risikomodell basert på uni- og multivariate analyser for å bestemme de uavhengige faktorer som påvirker OS (tabell 2). I univariate analysen, fant vi at rørformet adenokarsinom, mage reseksjon, og postoperativ kjemoterapi var uavhengige faktorer som påvirker OS. Vi kom inn disse tre faktorene inn i multivariat analyse, og fant ut at volumreduksjon (HR = 0,309; 95% CI = 0,152 til 0,615) og postoperativ kjemoterapi (HR = 0,136; 95% CI = 0,056 til 0,353) var innflytelsesrik. Fig. 1 I overlevelsesanalyse (log-rank test), median overlevelsestid (MST) i reseksjon gruppe og ingen reseksjon gruppene var 1,9 og 0,9 år, henholdsvis (p
= 0,014). Total overlevelse (log-rank test)
Tabell 2 Cox proporsjonal risikomodell basert på uni- og multivariate analyser for å bestemme de uavhengige faktorene for total overlevelse (OS). For den univariate analysen, valgte vi rørformet adenokarsinom, mage reseksjon, og postoperativ kjemoterapi som uavhengige faktorer som påvirker OS. Tilsvarende for multivariat analyse, valgte vi volumreduksjon og postoperativ kjemoterapi som uavhengige faktorer assosiert med OS
Univariat analyse
Hazard ratio
95% KI
p
verdi
Mann
0,976
0,518 til 1,944
0,941
Alder ≥ 68
1.070
0,584 til 1,954
0,825
PS ≥ 2
2,329
0,990 til 4,881
0,053
ASA-PS ≥ 2
1,156
0,623 til 2,179
0,648
Tubular adenokarsinom
0,483
0,231 til 0,935
0,030
P (+) og /eller CY (+)
0,886
0,448 til 1,913
0,744
LN (+) eller H (+)
0,970
0,476 til 1,851
0,928
non-kurativ mage reseksjon
0,326
0,172 til 0,614
< 0,01
Komplikasjoner (Clavian-dindo ≥ 2)
1,820
0,832 til 3,679
0,127
Postoperativ kjemoterapi
0.260
0,120 til 0,626
0,004
multivariatanalyse
Hazard ratio
95% KI
p
verdi
Tubular adenokarsinom
0,531
0,233 til 1,130
0,102
ikke-kurativ mage reseksjon
0,309
0,152 til 0,615
< 0,01
Postoperativ kjemoterapi
0,136
0,056 til 0,353
< 0,01
PS
funksjonstilstand, ASA
-ps
ASA fysisk status
i subgruppeanalyse av OS hos pasienter som hadde P (+) og /eller CY (+) med LN (-) H (-), reseksjon gruppen hadde en lengre overlevelse tid, mens ingen overlevelse utbytte ble oppnådd fra ikke-kurativ reseksjon i LN (+) eller H (+) pasienter (tabell 3). I subgruppeanalyser basert på histologisk klassifisering, hos pasienter med rørformet adenokarsinom, viste reseksjon gruppen en lengre overlevelse tid. Men pasienter med andre typer magekreft, inkludert dårlig differensiert adenokarsinom og signet celle adenokarsinom, ikke opplever en overlevelsesgevinst fra ikke-kurativ reseksjon. For pasienter som fikk kjemoterapi etter operasjonen, viste reseksjon gruppen en lengre overlevelse tid, mens ingen overlevelsesgevinst ble oppnådd for pasienter som ikke fikk postoperativ chemotherapy.Table 3 Oppsummering av resultatene av overlevelsesanalyse (log-rank test). Totalt sett viste mage reseksjon gruppen en lengre overlevelse tid. Men mage reseksjon ga ingen overlevelse fordel for pasienter som har fjernt lymfeknute eller levermetastaser, ikke-rørformet adenokarsinom, eller ikke gjennompostoperativ kjemoterapi
Forhold
Gastric reseksjon gruppe
MST (år)
No-reseksjon gruppe
MST (år)
p
verdi
(log-rank test)
• Helt
1,9 ( n
= 43)
0,9 (n
= 28)
< 0,01
• Uhelbredelige faktorer
P (+) og /eller CY (+), LN (-) H (-)
2,6 (n
= 34)
0,8 (n
= 21)
< 0,01
P (-) CY (-), LN (+) eller H (+)
1,7 (n
= 7)
1,6 (n
= 5)
0,527
• Histologiske klassifikasjoner
Tubular adenokarsinom
1,9 (n
= 16)
0,6 (n
= 10)
0,042
dårlig differensiert adenokarsinom
2,6 (n
= 28)
1,0 (n
= 18)
0,318
Signet celle adenokarsinom
1,4 (n
= 5)
0,8 (n
= 6)
0,070
• Postoperativ kjemoterapi
kjemoterapi (+)
3,0 (n
= 36)
0,9 (n
= 21)
< 0,01
kjemoterapi (-)
0,7 (n
= 8)
0,2 (n
= 7)
0,589
Vi kombinerte undergruppen analyser for å undersøke samspillet mellom LN (+) eller H (+) og med ikke-rørformet adenokarsinom (tabell 4) . De pasienter som hadde CY (+) og /eller P (+) med LN (-) p (-) viste en overlevelsesfordel til tross for den histologiske typen, mens pasienter som hadde LN (+) eller H (+) viste ingen overlevelsesfordel uavhengig av den histologiske type.Table 4 Undergruppe analyse av total overlevelse. Til tross for den histologiske typen, ble en overlevelsesgevinst fra mage reseksjon observert hos pasienter som ikke har fjernt lymfeknute eller levermetastaser
Forhold
Tubular adenokarsinom
Ikke rør adenokarsinom (por, sig, andre)
P (+) og /eller CY (+), LN (-) H (-)
reseksjon (n
= 9) MST; 3,1 år
No-reseksjon (n
= 3) MST; 0,6 år
reseksjon (n
= 25) MST; 1,4 år
No-reseksjon (n
= 18) MST; 0,8 år
p
< 0.01
p
= 0,034
P (-) CY (-), LN (+) eller H (+)
reseksjon (n
= 5) MST; 1,7 år
No-reseksjon (n
= 2) MST; 1,2 år
reseksjon (n
= 1) overlevelse; 1,0 år
No-reseksjon (n
= 3) MST; 1,6 år
p
= 0,819 -
Vi utførte Fishers eksakte test for å undersøke forholdet mellom tilstedeværelsen av LN (+) eller H (+) og frekvensen av postoperativ kjemoterapi. Hos pasienter med LN (+) eller H (+), ble postoperativ kjemoterapi utført i 14 og ikke utføres i 2. I mellomtiden ble postoperativ kjemoterapi utført på 42 pasienter og ikke utført på 13 pasienter som har LN (-) H (-) . Postoperativ kjemoterapi ble utført uavhengig av eksistensen av LN (+) eller H (+) (p
= 0,501).
Diskusjon
Magekreft er den nest største årsaken til kreftrelaterte dødsfall i Japan [3 ]. Komplett R0 reseksjon og negative lymfeknuter er de viktigste faktorene for langsiktig overlevelse. Men av forskjellige faktorer gjengi magekreft uhelbredelig hos mange pasienter. Radikal eksisjon (R0 kirurgi) er umulig i stadium IV avansert magekreft, og behandlingen av pasienten består hovedsakelig av kjemoterapi, palliativ kirurgi, og symptomatisk behandling [4-6]. Prognosen for avansert magekreft er fortsatt dårlig til tross for forbedringer i sin behandling i løpet av de siste to tiårene [7], og forventet overlevelse periode med ubehandlet stadium IV magekreft ble rapportert å være 3-5 måneder [1]. Systemisk kjemoterapi alene er rapportert å forlenge OS ved opp til 9-11 måneder [2]. I tillegg har den molekylære målsøkende middel trastuzumab også blitt rapportert å forlenge OS ved 11-14 måneder; er imidlertid begrenset overlevelsen nytte av kjemoterapi alene.
Effekt og indikasjon på palliativ kirurgi for uhelbredelig magekreft fortsatt kontroversielle [8-10]. Selv om noen studier har vist en overlevelsesgevinst av ikke-kurativ gastrektomi [11, 12], de fleste retrospektive analyser viser ingen overlevelsesgevinst og anbefaler at palliativ gastrektomi utføres hvis pasienten har tumorrelaterte symptomer [13-16]. Selv retrospektive studier av naturen har iboende utvalgsskjevhet og noe forvirring finnes om deres tolkning, er det indikasjon på ikke-kurativ mage reseksjon for stadium IV magekreft i dag strengt begrenset [17].
To randomiserte, kontrollerte studier har vært gjennomført som kan gi ytterligere innsikt i overlevelse fordeler av ikke-kurativ gastrektomi. Rudloff og medarbeidere rapporterte resultatene av GYMSSA prøving og konkluderte med at fullstendig cytoreduktiv kirurgi kombinert med hyper intraperitoneal kjemoterapi og systemisk kjemoterapi kan forbedre OS mer enn systemisk kjemoterapi alene [18]. En prospektiv randomisert studie (REGATTA; JCOG0705 /KGCA01) ble igangsatt i tre asiatiske land i 2008, og er designet for å sammenligne gastrektomi pluss kjemoterapi til kjemoterapi alene avansert magekreft med en enkelt ikke-kurativ faktor [19]. Foreløpig ingen store randomiserte kontrollerte studien har benektet fordel for ikke-kurativ mage reseksjon for stadium IV magekreft, noe som gjør det viktig å velge pasienter som kan oppleve en overlevelsesgevinst av denne prosedyren.
Tokunaga og kolleger fant ikke en overlevelsesgevinst av palliativ gastrektomi hos pasienter med peritoneal metastaser [16]. Chen et al. rapportert at palliativ gastrektomi kombinert med hepatectomy forbedret OS av pasienter som hadde stadium IV magekreft med levermetastaser [13]. Vår studie viste at de uavhengige forhold knyttet til OS var ikke-kurativ mage reseksjon og postoperativ kjemoterapi. Selv om operativsystemet til mage reseksjon gruppen var signifikant lengre enn den ikke-reseksjon gruppe, dette resultatet var ikke overraskende fordi tilfeller i no-reseksjon gruppe hadde mer alvorlig invasjon til andre organer. I denne studien ble gastrisk reseksjon utføres når invasjon til de andre organer var minimal, og fremgangsmåten var mulig. Derfor er det reseksjon gruppen hadde potensial for lengre overlevelse enn den ikke-reseksjon-gruppen, og resultatet kan gjenspeile virkningen av invasjonen til andre organer, dvs. eksistensen av resectability, snarere enn effekten av selve inngrepet. I undergruppe analyser, selv om vi har funnet lengre overlevelsestid hos pasienter som uhelbredelig faktorer var P (+) og /eller CY (+), er det fortsatt ukjent hvordan reseksjon selv påvirkes overlevelsestiden. I mellomtiden fant vi ingen prognostisk forskjell mellom mage reseksjon og ingen reseksjon grupper i saker som har uhelbredelig faktorer var LN (+) eller H (+) og hos pasienter som ikke fikk postoperativ kjemoterapi. Det er verdt å merke seg at pasienter med LN (+) eller H (+) og de som ikke gjennomgår postoperativ kjemoterapi fikk ingen overlevelsesgevinst fra ikke-kurativ mage reseksjon selv om operativsystemet til mage reseksjon gruppen var signifikant lenger. Selv om vi mistanke om at ikke-rørformet adenokarsinom var også uavhengig risikofaktor som motsetter seg kirurgisk reseksjon, vurderte vi at LN (+) eller H (+) mer sterkt påvirket til OS.
Denne studien har noen begrensninger. Som i alle retrospektive undersøkelser, er valget skjevhet til stede i denne studien. De ulike kirurger dømt om ikke-kurativ mage reseksjon var mulig eller ikke. For å avklare veridical effekten av ikke-kurativ mage reseksjon, bør vi sammenligne pasienter med og uten mage reseksjon blant pasienter som har mage reseksjon er mulig. En annen begrensning er den ikke-standardiserte natur kjemoterapi, som skilte seg over tid og noen ganger av saken. I tillegg kunne vi ikke evaluere virkningen av HER-2 positiv eller ikke, selv om det påvirker prognose, og involvert også i valg av behandling [4, 5]. Livskvalitet er en av de viktigste endepunktene for personer med avansert magekreft [20]; Vi kan imidlertid ikke måle det prospektivt. Videre studier som involverer mer standardiserte og potensielle analyser er nødvendig.
Konklusjoner
Avslutningsvis mener vi at denne studien gir en indikator for å avgjøre om ikke-kurativ mage reseksjon bør utføres når stadium IV magekreft er diagnostisert under operasjonen . Non-kurativ mage reseksjon for stadium IV magekreft kan gi en overlevelsesgevinst for pasienter med uhelbredelig faktorer er P (+) eller CY (+) og postoperativ kjemoterapi er utført. I mellomtiden var det ingen overlevelse fordel for pasienter som har LN (+) eller H (+) og som ikke gjennomgår postoperativ kjemoterapi; Derfor bør det være strengt begrenset i disse forholdene etikk.
Denne studien ble godkjent av etisk komité av Asahi General Hospital og referansenummeret ble 2014091620. Informert samtykke og samtykke til å publisere ble hentet fra pasienter eller deres familier
Forkortelser
CI:.
konfidensintervall
CY (+):
positiv peritoneal cytologi
H (+):
levermetastaser
HR:
hasardratio
LN (+):
fjernt lymfeknutemetastase
MST:
median overlevelsestid
OS:
total overlevelse
<.no> P (+):
peritoneal metastase
Erklæringer
takk
Vi ønsker å takke Yasuhiro Sato for sin støtte med den statistiske analysen.
Åpne AccessThis artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution 4.0 Internasjonale lisens (http:. //creative org /lisenser /ved /4. 0 /), som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt at du gir riktig kreditt til den opprinnelige forfatteren (e) og kilde, gi en link til Creative Commons-lisens, og angi om endringer ble gjort. Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http:. //Creative org /offentlig eiendom /null /1. 0 /) gjelder for data som gjøres tilgjengelig i denne artikkelen, med mindre annet er angitt
Konkurrerer. interesse
forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.
forfatternes bidrag hoteller, NY deltok i studien design, datainnsamling, analyse og tolkning av data, og utarbeidelse av manuskriptet. AA, YN, og NT deltatt i analyse og tolkning av data, og kritisk revisjon av manuskriptet for viktige intellektuelle innhold. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.