Virkningen og optimal indikation af ikke-helbredende gastrisk resektion for trin IV avancerede mavekræft diagnosticeret under operationen: 10 års erfaring på et enkelt institut
Abstract
Baggrund
overlevelse fordel af ikke-helbredende gastrisk resektion for patienter med stadie IV mavekræft er stadig uklart.
Metoder
af de patienter, som gennemgik åben abdominal kirurgi, der blev præoperativt er beregnet til at være en radikal excision procedure for mavekræft, 72 blev diagnosticeret med stadium IV under operationen. På denne institution, er ikke-helbredende gastrisk resektion udføres når det er muligt.
Resultater
Ikke-helbredende gastrisk resektion blev udført i 44 af de 72 patienter. Ifølge overlevelsesanalyse, de median overlevelse i den gastriske resektion og ingen-resektion grupper var 1,9 og 0,9 år, henholdsvis (log-rank test, p
= 0,014). Baseret på den multivariate analyse, valgte vi gastrisk resektion (hazard ratio [HR] = 0,309; 95% konfidensinterval [CI] = 0,152-0,615) og postoperativ kemoterapi (HR = 0,136; 95% CI = 0,056-0,353) som uafhængige faktorer forbundet med samlet overlevelse (OS). I undergruppen analyser af OS, de faktorer, der var forbundet med gastrisk resektion ikke har nogen overlevelse fordel var eksistensen af fjernt lymfeknude eller levermetastaser (p
= 0,527) og manglen på postoperative kemoterapi (p
= 0,589 ).
konklusioner
For patienter, der har fjernt lymfeknude eller levermetastaser og dem, der ikke vil undergå postoperativ kemoterapi, ikke-helbredende gastrisk resektion har ingen overlevelse.
Nøgleord
Stage IV mavekræft non -curative gastrisk resektion Postoperativ kemoterapi Baggrund
prognose trin IV mavekræft er fattige, med en forventet overlevelse periode på 3-5 måneder uden behandling [1]. Strategierne behandlingsmuligheder for patienter med stadium IV gastrisk cancer består hovedsageligt af kemoterapi, palliativ kirurgi, og symptomatisk behandling. Selv systemisk kemoterapi er blevet rapporteret at forlænge den samlede overlevelse (OS) af patienter med stadie IV gastrisk kræft [2], virkningen af ikke-helbredende gastrisk resektion som palliativ kirurgi er stadig ukendt. I mellemtiden, på trods af forbedringer i præoperative undersøgelser, diagnosticering af trin IV mavekræft er lejlighedsvis kun foretages efter laparoskopisk eller åben udforskning. I disse tilfælde, kirurger nødt til at gøre en intraoperativ beslutning om, hvorvidt de udfører en ikke-helbredende gastrisk resektion. I denne undersøgelse undersøgte vi virkningen og optimal indikation af ikke-helbredende gastrisk resektion for patienter med stadie IV gastrisk kræft, blev diagnosticeret under operationen.
Metoder
Patienter
Vi undersøgte alle 1086 patienter, som gennemgik åben abdominal kirurgi for mavekræft fra juli 2004 og juni 2014 Asahi General Hospital, Chiba, Japan. Blandt disse patienter blev 72 (6,6%) diagnosticeret med stadie IV mavekræft efter åben udforskning, der var præoperativt beregnet til at være en radikal excision procedure (R0 kirurgi). Formålet med denne undersøgelse var at undersøge disse 72 patienter. Tilfælde af akut kirurgi for blødning eller perforation blev udelukket fra denne undersøgelse.
Strategier for trin IV mavekræft diagnosticeret under operationen
Når stadie IV mavekræft blev diagnosticeret under operationen, i princippet, fjernede vi den primære læsion ( total gastrektomi eller gastrisk resektion) som en reduktion volumen foranstaltning. Når tumoren viste stærk invasion til andre organer såsom bugspytkirtlen, spiserøret eller duodenum, vi ikke udføre den gastrisk resektion, og en gastrojejunostomy blev udført som nødvendigt for patienter med præoperativ gastrisk obstruktion. I princippet vi igangsat kemoterapi snarest muligt efter operationen, uanset om gastrisk resektion blev udført. Kemoterapi blev ikke gives til patienter, der nægtede eller haft generelle sundhedsmæssige problemer, der udelukkede kemoterapi.
Metoder
Disse data blev efterfølgende analyseret baseret på patienternes journaler. De histologiske og patologiske fund blev beskrevet i henhold til International Union mod Kræft (UICC) 7. udgave af tumor-node-metastaser (TNM) klassificering. De 72 patienter blev klassificeret i to grupper: patienter, som gennemgik en ikke-helbredende gastrisk resektion (gastrisk resektion gruppe) og dem, der ikke gjorde (no-resektion gruppe). Vi sammenlignede baseline karakteristika mellem de to grupper. Denne undersøgelse fik a priori godkendelse fra den institutionelle bedømmelsesudvalg.
Statistisk analyse
Dataene er udtrykt som median (område). Univariate og multivariate analyser for overlevelse blev udført. Vi analyserede OS af alle patienter, og undergruppen analyser undersøgt de optimale indikationer for ikke-helbredende gastrisk resektion. Forskellene i kirurgiske resultater mellem resektion og ikke-resektion grupper blev vurderet ved anvendelse af Students t Salg test og chi square test. En Cox proportional hazard model baseret på de uni- og multivariate analyser blev anvendt til at vurdere de uafhængige faktorer, der påvirker OS. Overlevelsen analyse blev beregnet ved anvendelse af en log-rank test. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af StatView softwarepakke (SAS Institute, Cary, NC), og forskelle med p
< 0,05 blev anset for signifikante.
Resultater Salg The baseline karakteristika for alle 72 patienter er vist i tabel 1. Den mediane alder var 68 år (spændvidde 22-87), og denne undersøgelse omfattede 50 mandlige og 22 kvindelige patienter. Den mediane opfølgningsperiode var 1,0 år (0,0-5,0 år). De ikke-kurative faktorer, der resulterede i diagnosen af trin IV kræft var peritoneal metastase (P +) i 38 patienter, positiv peritoneal cytologi (CY +) i 38, fjernt lymfeknudemetastase (LN +) i 11, og levermetastaser (H +) i 4. Postoperativ kemoterapi blev administreret til 56 patienter (77,8%). En TS-1® (kombination kapsler af tegafur, gimeracil og oteracilkalium, Taiho Pharmaceutical Co. Ltd., Japan) baseret regime var det mest almindeligt anvendte første linje kemoterapi (TS-1: n
= 32 [57,1%] , TS1 + cisplatin: n
= 12 [21,4%]), efterfulgt af irinotecan + CDDP i 5 patienter (8,9%), paclitaxel hos 4 patienter (7,1%), og andre former i 3 patients.Table 1 Sammenligning af demografiske og andre egenskaber mellem den gastriske resektion og ingen-resektion grupper. Der var statistisk signifikante forskelle i drift tid, anslået beløb for blødning, initial oral indtagelse, og komplikation sats
Kendetegn
Alle (n
= 72)
Gastric resektion gruppe ( n
= 44)
No-resektion (n
= 28)
p Drømmeholdet værdi
Alder
68 (22- 87)
68 (32-87)
68 (22-87)
0,218
Køn (mandlige og kvindelige forhold)
50:22
28:16
22 : 6
0.180
PS ≥ 2
8 (11,1%)
5 (11,4%)
3 (10,8%)
0,931
ASA-PS ≥2
43 (59,7%)
26 (59,1%)
17 (60,8%)
0,891
Resterende mavekræft
3 (41,7%)
2/44 (4,5%)
1/28 (3,6%)
0.840
uhelbredelige faktor (P: CY: LN: H (inkluderer overlap))
38: 38: 11: 4
21: 24: 7 : 2
17: 14: 4: 2 -
Histologiske klassifikationer (por: SIG: badekar: andre)
36: 12: 21: 3
20: 6: 16: 2
16: 6: 5: 1
0,371
resektion af andre organer
Lever, 4, T /C, 3 sp; 1, GB; 7
Lever, 4, T /C , 2, milten 1, GB; 6
T /C 2; GB, 1 -
Operation tid (min)
225 (49-566)
254 (164-498)
115 (49-566)
< 0,01
Anslået mængde af blødning (ml)
120 (0-1464)
266 (0-1457)
20 (0-1464)
< 0,01
Initial oral indtagelse (POD)
5 (1-8)
6 (2-7), umulig en
4 (1-8)
< 0,01
Komplikationer sats (clavian-Dindo ≥ II)
14 (19,4%)
12 (27,3%) (II: 5, IIIa: 6, V: 1)
2 (7,1%) (II: 2)
0,036
Postoperativ kemoterapi
56 (77,8%)
35 (79,5%)
21 (75,0%)
0,651
Obstruktion symptomer
4 (5,6%)
2 (4,5%)
2 (7,1%)
0,639
PS
performance status, ASA
PS
ASA fysiske tilstand, por
dårligt differentieret adenocarcinom, SIG
signet celle adenocarcinom, badekar
rørformet adenocarcinom, POD
postoperative dage, T-service /C
tværgående tyktarm, GB
galdeblæren
Blandt de 72 patienter, der blev diagnosticeret med stadie IV mavekræft under operationen, 44 modtaget en ikke-helbredende gastrisk resektion som en palliativ kirurgi (14 gastrektomi og 30 total gastrostomi), 14 modtog en gastrojejunostomy for bypass-kirurgi, og 14 patienter fik kun en laparotomi. Årsagen udelukker gastrisk resektion var invasion til bugspytkirtlen i 19 patienter, til spiserøret i 4 patienter, til duodenum i 2 patienter, og andre grunde i 3 patienter. Tabel 1 viser sammenligningen af baseline karakteristika mellem gastrisk resektion (n
= 44), og ingen-resektion grupper (n
= 28). Der var ingen statistisk signifikante forskelle i patientens alder, ASA-fysiske tilstand, og status ydeevne mellem grupperne. I gastrisk resektion gruppen, driftstiden var længere og det anslåede beløb for blødning var meget højere end i den ikke-resektion gruppe (både p
< 0,01). Den komplikation sats (≥Clavian-Dindo klasse II) var højere i det gastriske resektion (p =
0,036), og en patient døde af anastomotiske lækage af den tværgående colon 16 dage postoperativt. Andelen af patienter, som fik kemoterapi, var 79,5% i den gastriske resektion gruppen og 75,0% i den ikke-resektion gruppe, og dette var ikke signifikant forskellige (p
= 0,651).
I overlevelsesanalyse, medianen overlevelsestid (MST) i resektionen og ikke-resektion grupper var 1,9 og 0,9 år (p
= 0,014) (fig. 1). Vi udnyttede en Cox proportional hazard model baseret på uni- og multivariate analyser for at fastslå de uafhængige faktorer, der påvirker OS (Tabel 2). I univariat analyse, fandt vi, at rørformede adenocarcinom, gastrisk resektion, og postoperativ kemoterapi var uafhængige faktorer, der påvirker OS. Vi indtastet disse tre faktorer i den multivariate analyse, og fandt, at reduktionen volumen kirurgi (HR = 0,309; 95% CI = 0,152-0,615) og postoperativ kemoterapi (HR = 0,136; 95% CI = 0,056-0,353) var indflydelsesrige. Fig. 1 I overlevelsesanalyse (log-rank test), den mediane overlevelse (MST) i resektion gruppen og ingen resektion grupper var 1,9 og 0,9 år, (p
= 0,014). Samlet overlevelse (log-rank test)
Tabel 2 Cox proportional hazard model baseret på uni- og multivariate analyser for at fastslå de uafhængige faktorer for den samlede overlevelse (OS). For univariat analyse, valgte vi rørformet adenocarcinom, gastrisk resektion, og postoperativ kemoterapi som uafhængige faktorer, der påvirker OS. Tilsvarende for den multivariate analyse, valgte vi reduktion volumen og postoperativ kemoterapi som selvstændige faktorer i forbindelse med OS
univariat analyse
Hazard ratio
95% CI
p Drømmeholdet værdi
Male
0,976
0,518-1,944
0,941
Alder ≥ 68
1,070
0,584-1,954
0,825
PS ≥ 2
2,329
0,990-4,881
0,053
ASA-PS ≥ 2
1,156
0,623-2,179
0,648
Tubular adenocarcinom
0,483
0,231-,935
0,030
P (+) og /eller CY (+)
0,886
0,448-1,913
0,744
LN (+) eller H (+)
0.970
0,476-1,851
0,928
Ikke-helbredende gastrisk resektion
0,326
0,172-0,614
< 0,01
Komplikationer (clavian-Dindo ≥ 2)
1,820
0,832-3,679
0,127
Postoperativ kemoterapi
0.260
0,120-0,626
0,004
multivariat analyse
hazard ratio
95% CI
p Drømmeholdet værdi
Tubular adenocarcinom
0,531
0,233-1,130
0,102
Ikke-helbredende gastrisk resektion
0,309
0,152-0,615
< 0,01
Postoperativ kemoterapi
0,136
0,056-,353
< 0,01
PS
performance status, ASA
PS
ASA fysiske tilstand
i undergruppen analyse af OS i patienter, som havde P (+) og /eller CY (+) med LN (-) H (-), den resektion gruppe havde en længere overlevelsestid, hvorimod ingen overlevelsesfordel blev opnået fra den ikke-kurative resektion i LN (+) eller H (+) patienter (tabel 3). I undergruppen analyser baseret på histologisk klassifikation, hos patienter med rørformede adenocarcinom, viste en længere overlevelsestid for resektion gruppen. Men patienter med andre typer af mavekræft, herunder dårligt differentieret adenocarcinom og signet celle adenocarcinom, ikke opleve en overlevelse fordel fra den ikke-helbredende resektion. For patienter, som fik kemoterapi efter operationen viste resektion gruppen en længere overlevelsestid, hvorimod ingen overlevelse fordel blev opnået for patienter, der ikke modtog postoperativ chemotherapy.Table 3 Resumé af resultaterne af overlevelsesanalyse (log-rank test). Samlet set viste en længere overlevelsestid mavens resektion gruppen. Men gastrisk resektion forudsat ingen overlevelse fordel for patienter, der har fjernt lymfeknude eller levermetastaser, ikke-rørformet adenocarcinom, eller ikke gennemgå postoperative kemoterapi
Betingelse
Gastrisk resektion gruppe
MST (år)
No-resektion gruppe
MST (år)
p Drømmeholdet værdi
(log-rank test)
• Helt
1,9 ( n
= 43)
0,9 (n
= 28)
< 0,01
• uhelbredelige faktorer
P (+) og /eller CY (+), LN (-) H (-)
2,6 (n
= 34)
0,8 (n
= 21)
< 0,01
P (-) CY (-), LN (+) eller H (+)
1,7 (n
= 7)
1,6 (n
= 5)
0,527
• Histologiske klassifikationer
Tubular adenocarcinom
1,9 (n
= 16)
0,6 (n
= 10)
0,042
Dårligt differentieret adenocarcinom
2,6 (n
= 28)
1,0 (n
= 18)
0,318
Signet celle adenocarcinom
1,4 (n
= 5)
0,8 (n
= 6)
0,070
• Postoperativ kemoterapi
kemoterapi (+)
3,0 (n
= 36)
0,9 (n
= 21)
< 0,01
Kemoterapi (-)
0,7 (n
= 8)
0,2 (n
= 7)
0,589
Vi kombinerede undergruppen analyser for at undersøge interaktionen af LN (+) eller H (+) og med ikke-rørformet adenocarcinom (tabel 4) . De patienter, der havde CY (+) og /eller P (+) med LN (-) P (-) viste en forøget overlevelse trods den histologiske type, mens patienter, der havde LN (+) eller H (+) viste ingen forøget overlevelse uafhængig af den histologiske type.Table 4 undergruppe analysen af den samlede overlevelse. På trods af den histologiske type, blev en overlevelse gavn af gastrisk resektion observeret hos patienter, som ikke havde fjernt lymfeknude eller levermetastaser
Betingelse
Tubular adenocarcinom
Ikke-rørformet adenocarcinom (por, SIG, andre)
P (+) og /eller CY (+), LN (-) H (-)
resektion (n
= 9) MST; 3,1 år
No-resektion (n
= 3) MST; 0,6 år
Resektion (n
= 25) MST; 1,4 år
No-resektion (n
= 18) MST; 0,8 år
p
< 0.01
p
= 0,034
P (-) CY (-), LN (+) eller H (+)
Resektion (n
= 5) MST; 1,7 år
No-resektion (n
= 2) MST; 1,2 år
Resektion (n
= 1) overlevelsestid; 1,0 år
No-resektion (n
= 3) MST; 1,6 år
p
= 0,819 -
Vi udførte Fishers eksakte test for at undersøge forholdet mellem tilstedeværelsen af LN (+) eller H (+) og prisen af postoperativ kemoterapi. Hos patienter med LN (+) eller H (+), blev postoperativ kemoterapi udført i 14 og ikke udført i 2. I mellemtiden blev postoperativ kemoterapi udført hos 42 patienter og ikke udført i 13 patienter, som har LN (-) H (-) . Postoperativ kemoterapi blev udført uafhængigt af eksistensen af LN (+) eller H (+) (p
= 0,501).
Diskussion
mavekræft er den anden hyppigste årsag til kræft dødsfald i Japan [3 ]. Komplet R0 resektion og negative lymfeknuder er de vigtigste faktorer for langsigtet overlevelse. Men forskellige faktorer gør mavekræft uhelbredelig hos mange patienter. Radikal excision (R0 kirurgi) er umuligt i stadie IV fremskreden mavekræft, og behandlingen af patienten består hovedsageligt af kemoterapi, palliativ kirurgi, og symptomatisk behandling [4-6]. Prognosen af fremskreden mavekræft forbliver fattige trods forbedringer i dens behandling i løbet af de sidste to årtier [7], og den forventede overlevelse periode af ubehandlet stadie IV mavekræft blev rapporteret at være 3-5 måneder [1]. Systemisk kemoterapi alene er rapporteret at forlænge OS med op til 9-11 måneder [2]. Desuden har det molekylære targeting agent trastuzumab også blevet rapporteret at forlænge OS ved 11-14 måneder; dog overlevelse gavn for kemoterapi alene er begrænset.
Effekten og angivelse af palliativ kirurgi for uhelbredelig mavekræft forbliver kontroversiel [8-10]. Selv om nogle undersøgelser har vist en overlevelse fordel af ikke-helbredende gastrektomi [11, 12], de fleste retrospektive analyser viser ingen overlevelse og anbefale, at palliativ gastrektomi udføres, hvis patienter har tumor-relaterede symptomer [13-16]. Selvom retrospektive studier af natur har iboende selektionsbias og nogle forveksling med hensyn til deres fortolkning, er angivelsen af ikke-helbredende gastrisk resektion for trin IV mavekræft øjeblikket strengt begrænset [17].
To randomiserede, kontrollerede forsøg er blevet udført, at kan give yderligere indsigt i overlevelse fordele ved ikke-helbredende gastrektomi. Rudloff og kolleger rapporterede resultaterne af GYMSSA forsøg og konkluderede, at fuldstændig cytoreduktive kirurgi kombineret med hypertermisk intraperitoneal kemoterapi og systemisk kemoterapi kan forbedre OS mere end systemisk kemoterapi alene [18]. En prospektiv randomiseret forsøg (REGATTA; JCOG0705 /KGCA01) blev indledt i tre asiatiske lande i 2008 og er designet til at sammenligne gastrektomi og kemoterapi til kemoterapi alene i fremskreden mavekræft med en enkelt ikke-helbredende faktor [19]. I øjeblikket randomiseret ingen storstilet kontrolleret forsøg har nægtet fordelen af ikke-helbredende gastrisk resektion for trin IV mavekræft, hvilket gør det vigtigt at vælge patienter, der kan opleve en overlevelse fordel ved denne procedure.
Tokunaga og kolleger fandt ikke en overlevelse gavn for palliativ gastrektomi hos patienter med peritoneal metastaser [16]. Chen et al. rapporterede, at palliativ gastrektomi kombineret med hepatektomi forbedret OS af patienter, som havde stadie IV mavekræft med levermetastaser [13]. Vores undersøgelse viste, at de uafhængige faktorer relateret til OS var ikke-helbredende gastrisk resektion og postoperativ kemoterapi. Selv OS af mavens resektion gruppen var signifikant længere end den ikke-resektion gruppe, dette resultat var ikke overraskende, fordi sager i nej-resektion gruppe havde mere alvorlig invasion til de andre organer. I denne undersøgelse blev gastrisk resektion udføres, når invasionen til de andre organer var minimal og proceduren var muligt. Derfor resektion gruppe havde potentialet for længere overlevelse end no-resektion gruppe, og vores resultat kan afspejle virkningen af invasionen til andre organer, dvs. eksistensen af resectability, snarere end effekten af selve proceduren. I undergruppeanalyser, selvom vi fundet længere overlevelsestider hos patienter, hvis uhelbredelig faktorer var P (+) og /eller CY (+), forbliver ukendt, hvordan resektion igen påvirkes overlevelsestiden. I mellemtiden, fandt vi ingen prognostisk forskel mellem den gastriske resektion og ingen resektion grupper i tilfælde, hvis uhelbredelig faktorer var LN (+) eller H (+) og hos patienter, der ikke modtog postoperativ kemoterapi. Det er værd at bemærke, at patienter med LN (+) eller H (+) og dem, der ikke gennemgik postoperativ kemoterapi modtog ingen overlevelsesfordel fra ikke-helbredende gastrisk resektion selvom OS af mavens resektion var væsentligt længere. Selvom vi mistanke om, at ikke-rørformet adenocarcinom var også selvstændig risikofaktor, der er imod kirurgisk resektion, vi mente, at LN (+) eller H (+) mere stærkt påvirket til OS.
Denne undersøgelse har nogle begrænsninger. Som i alle retrospektive undersøgelser, selektionsbias er til stede i denne undersøgelse. De forskellige kirurger vurderes, om ikke-helbredende gastrisk resektion var muligt eller ej. For at klarlægge veridical effekt af ikke-helbredende gastrisk resektion bør vi sammenligner patienter med og uden gastrisk resektion blandt patienter, hvor gastrisk resektion er mulig. En anden begrænsning er den ikke-standardiserede karakter af kemoterapi, som afveg over tid og undertiden ved tilfælde. Desuden kunne vi ikke vurdere virkningerne af HER-2 positiv eller ej, selvom det påvirker prognosen, og også involveret i udvælgelsen af behandlingen [4, 5]. Livskvalitet er en af de vigtigste endepunkter for personer med fremskreden mavekræft [20]; Men kunne vi ikke måle det fremadrettet. er behov for yderligere undersøgelser med mere standardiserede og fremadrettede analyser.
Konklusioner
Afslutningsvis mener vi, at denne undersøgelse giver en indikator for at afgøre, om der skal udføres ikke-helbredende gastrisk resektion når stadie IV mavekræft er diagnosticeret under operationen . Ikke-helbredende gastrisk resektion for trin IV mavekræft kan give en overlevelse fordel for patienter, hvis uhelbredelig faktorer er P (+) eller CY (+) og postoperativ kemoterapi udføres. I mellemtiden var der ingen overlevelsesfordel for patienter, som har LN (+) eller H (+) og der ikke gennemgik postoperative kemoterapi; Derfor bør det være strengt begrænset i disse omstændigheder.
Etik
Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité af Asahi General Hospital og referencenummer var 2014091620. Informeret samtykke og samtykke til at offentliggøre blev indhentet fra de patienter eller deres familier
Forkortelser
CI:.
konfidensinterval
CY (+):
positiv peritoneal cytologi
H (+):
levermetastaser
HR:
hazard ratio
LN (+):
fjernt lymfeknude metastaser
MST:
median overlevelsestid
OS:
samlede overlevelse
P (+):
peritoneal metastaser
erklæringer
tak
Vi vil gerne takke Yasuhiro Sato for hans støtte med den statistiske analyse.
Open AccessThis artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution 4.0 International License (http:. //creativecommons org /licenser /ved /4. 0 /), som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat du give passende kredit til den oprindelige forfatter (e) og kilden, give et link til Creative Commons-licensen, og angive, om der er sket ændringer. Creative Commons Public Domain Dedication frafald (http:. //Creativecommons org /public domain /nul /1. 0 /) gælder for de data, der stilles til rådighed i denne artikel, medmindre andet er angivet
Konkurrerende. interesse
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
forfattere bidrag hoteller, NY deltog i undersøgelsen design, erhvervelse af data, analyse og fortolkning af data, og udarbejdelse af manuskriptet. AA, YN, og NT deltog i analyse og fortolkning af data, og kritisk revision af manuskriptet til vigtige intellektuelle indhold. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.