L'impact et l'indication optimale de la résection gastrique non curative pour le stade IV avancé cancer gastrique diagnostiqué pendant la chirurgie: 10 ans d'expérience à un seul institute

L'impact et l'indication optimale de la résection gastrique non curative pour le stade IV cancer gastrique avancé diagnostiqué pendant la chirurgie: 10 ans d'expérience à un seul institut
Résumé de l'arrière-plan
L'avantage de survie de la résection gastrique non curative pour les patients atteints de cancer de l'estomac au stade IV est encore incertaine. Méthodes de
Parmi les patients qui a subi une chirurgie abdominale ouverte qui a été préopératoire destiné à être une procédure d'excision radicale pour cancer gastrique, 72 ont été diagnostiqués avec le stade IV lors de l'opération. À cette institution, la résection gastrique non curative est effectuée chaque fois que possible résection gastrique non curative de de. Résultats a été réalisée dans 44 des 72 patients. Selon l'analyse de la survie, la durée de survie médiane dans la résection gastrique et pas-résection groupes étaient de 1,9 et 0,9 ans, respectivement (test log-rank, p = 0,014
). Sur la base de l'analyse multivariée, nous avons choisi la résection gastrique (rapport risque [HR] = 0,309; 95% intervalle de confiance [IC] = de 0,152 à 0,615) et une chimiothérapie postopératoire (HR = 0,136; IC à 95% = 0,056 à 0,353) comme des facteurs indépendants associée à la survie globale (OS). Dans les analyses de sous-groupe de l'OS, les facteurs qui ont été associés à la résection gastrique ayant aucun avantage de survie étaient l'existence de ganglions lymphatiques distants ou métastases hépatiques (p = 0,527
) et l'absence de chimiothérapie postopératoire (p = 0,589
Conclusions de).
Pour les patients qui ont des ganglions lymphatiques distants ou des métastases du foie et ceux qui ne seront pas soumis à une chimiothérapie postopératoire, la résection gastrique non curative n'a aucun avantage de survie. cancer gastrique
Mots-clés
Stage IV non -curative résection gastrique chimiothérapie postopératoire Contexte
Le pronostic du cancer gastrique de stade IV est pauvre, avec une période de survie prévue de 3-5 mois sans traitement [1]. Les stratégies de traitement pour les patients atteints de cancer gastrique de stade IV se composent principalement de la chimiothérapie, la chirurgie palliative, et un traitement symptomatique. Bien que la chimiothérapie systémique a été rapportée pour prolonger la survie globale (OS) des patients atteints de cancer de l'estomac au stade IV [2], l'impact de la résection gastrique non curative que la chirurgie palliative est encore inconnue. Pendant ce temps, en dépit de l'amélioration des examens préopératoires, le diagnostic de cancer de l'estomac au stade IV est parfois faite seulement après l'exploration laparoscopique ou ouverte. Dans ces cas, les chirurgiens doivent prendre une décision peropératoire quant à savoir si oui ou non ils effectuent une résection gastrique non curative. Dans cette étude, nous avons étudié l'impact et l'indication optimale de la résection gastrique non curative pour les patients atteints de cancer gastrique de stade IV qui a été diagnostiqué pendant la chirurgie.
Méthodes
Patients
Nous avons examiné tous les 1086 patients ayant subi abdominale ouverte la chirurgie pour le cancer gastrique entre Juillet 2004 et Juin 2014 au General Hospital Asahi, Chiba, Japon. Parmi ces patients, 72 (6,6%) ont été diagnostiqués avec le stade IV cancer de l'estomac après l'exploration ouverte qui a été préopératoire destiné à être une procédure d'excision radicale (chirurgie R0). L'objectif de cette étude était d'examiner ces 72 patients. Les cas de chirurgie d'urgence pour des saignements ou une perforation ont été exclus de cette étude.
Stratégies pour le cancer gastrique de stade IV diagnostiqué pendant l'opération
Lorsque le cancer gastrique de stade IV a été diagnostiqué au cours de l'opération, en principe, nous avons supprimé la lésion primaire ( gastrectomie totale ou résection gastrique) comme une mesure de réduction du volume. Lorsque la tumeur a montré une forte invasion à d'autres organes tels que le pancréas, de l'œsophage ou du duodénum, ​​nous n'avons pas effectué la résection gastrique, et un gastrojéjunostomie a été réalisée comme nécessaire pour les patients avec une obstruction gastrique préopératoire. En principe, nous avons lancé la chimiothérapie le plus tôt possible après la chirurgie indépendamment du fait que la résection gastrique a été réalisée. La chimiothérapie n'a pas été administré à des patients qui refusent ou qui avaient des problèmes de santé généraux qui ont empêché la chimiothérapie.
Méthodes
Ces données ont été analysés rétrospectivement à partir des dossiers médicaux des patients. Les résultats histologiques et pathologiques ont été décrits selon l'Union internationale contre le cancer (UICC) 7e édition de la classification tumorale-node-métastases (TNM). Les 72 patients ont été classés en deux groupes: les patients ayant subi une résection non curative gastrique (groupe de résection gastrique) et ceux qui ne l'a pas (no-exérèse groupe). Nous avons comparé les caractéristiques de base entre les deux groupes. Cette étude a reçu une approbation a priori du comité d'examen institutionnel.
Analyse statistique
Les données sont exprimées en la médiane (plage). analyses multivariées univariée et pour la survie ont été effectuées. Nous avons analysé le système d'exploitation de tous les patients, et le sous-analyses ont porté sur les indications optimales pour la résection gastrique non curative. Les différences dans les résultats chirurgicaux entre les groupes de résection et non-résection ont été évalués à l'aide t
tests de Student et les tests de chi carré. Un modèle de risque proportionnel de Cox sur la base des analyses uni- et multivariées a été utilisé pour évaluer les facteurs indépendants affectant OS. L'analyse de survie a été calculée à l'aide d'un test du log-rank. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel StatView (SAS Institute, Cary, Caroline du Nord), et les différences avec p
< Résultats de 0,05 ont été considérées comme significatives.
Les caractéristiques de base de l'ensemble des 72 patients sont présentés dans le tableau 1. L'âge médian était de 68 ans (extrêmes 22-87), et cette étude comprenaient 50 hommes et 22 chez les femmes. La période de suivi médiane était de 1,0 an (0.0-5.0 ans). Les facteurs non curatives qui ont abouti au diagnostic d'un cancer de stade IV étaient métastases péritonéales (P +) chez 38 patients, cytologie péritonéale positive (CY +) dans 38, la lymphe lointaine métastases ganglionnaires (LN +) dans 11, et les métastases du foie (H +) dans 4. la chimiothérapie postopératoire a été administré à 56 patients (77,8%). A TS-1® (capsules de combinaison de tegafur, gimeracil et oteracil potassium, Taiho Pharmaceutical Co. Ltd, Japon) régime à base était une chimiothérapie de première ligne les plus couramment utilisés (TS-1: n =
32 [57,1%] , TS1 + cisplatine: n
= 12 [21,4%]), suivie par irinotecan + CDDP chez 5 patients (8,9%), le paclitaxel chez 4 patients (7,1%), et d'autres formes de 3 patients.Table 1 Comparaison des caractéristiques démographiques et autres entre la résection gastrique et les groupes sans-résection. Il y avait des différences statistiquement significatives dans le temps de l'opération, la quantité estimée de saignement, la prise orale initiale, et les caractéristiques de complication taux
Tous (n = 72
)
groupe de résection gastrique ( n
= 44)
groupe No-résection (n =
28)
p
valeur
Age
68 (22- 87)
68 (32-87)
68 (22-87)
0,218
Sexe (ratio homme-femme)
50:22
28:16
22 : 6
0,180
PS ≥ 2
8 (11,1%)
5 (11,4%)
3 (10,8%)
0,931
ASA-PS ≥2
43 (59,7%)
26 (59,1%)
17 (60,8%)
0,891
cancer de l'estomac résiduel
3 (41,7%)
2/44 (4,5%)
1/28 (3,6%)
0,840
facteur Incurable (P: CY: LN: H (y compris le chevauchement))
38: 38: 11: 4
21: 24: 7 : 2
17: 14: 4: 2
-
classifications histologiques (por: sig: baignoire: autres)
36: 12: 21: 3
20: 6: 16: 2
16: 6: 5: 1
0,371
résection d'autres organes
foie; 4, T /C; 3 sp; 1, GB; 7
foie; 4, T /C; 2, de la rate, 1, GB; 6
T /C 2; GB; 1
- Temps de fonctionnement (min)
225 (49-566)
254 (164-498)
115 (49-566)
< 0,01
Estimation de la quantité de saignement (ml)
120 (0-1464)
266 (0-1457)
20 (0-1464)
< 0,01
initiale prise orale (POD)
5 (1-8)
6 (2-7), impossible 1
4 (1-8)
< 0,01
complications taux (clavière-Dindo ≥ II)
14 (19,4%)
12 (27,3%) (II: 5, IIIa: 6, V: 1)
2 (7,1%) (II: 2)
0,036
chimiothérapie postopératoires
56 (77,8%)
35 (79,5%)
21 (75,0%)
0.651
symptômes Obstruction
4 (5,6%)
2 (4,5%)
2 (7,1%)
0,639
état PS
performance, ASA
-PS
état physique ASA, por adénocarcinome
peu différencié, sig
chevalière adénocarcinome à cellules, baignoire
adénocarcinome tubulaire, jours postopératoires de POD, T
/C
côlon transverse, GB
vésicule biliaire
Parmi les 72 patients qui ont été diagnostiqués avec un cancer gastrique de stade IV lors de l'opération, 44 reçu une résection gastrique non curative comme une chirurgie palliative (14 gastrectomie et 30 gastrostomie totale), 14 ont reçu un gastrojéjunostomie pour la chirurgie de pontage, et 14 patients ont reçu seulement une laparotomie. La raison empêchant la résection gastrique était invasion au pancréas chez 19 patients, à l'œsophage chez 4 patients, au duodénum chez 2 patients, et d'autres raisons chez 3 patients. Le tableau 1 présente la comparaison des caractéristiques de base entre la résection gastrique (n
= 44) et sans-résection groupes (n =
28). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans l'âge du patient, le statut ASA-physique, et le statut de performance entre les groupes. Dans le groupe de résection gastrique, le temps de fonctionnement a été plus longue et la quantité estimée de saignement était beaucoup plus élevé que dans le groupe non-résection (les deux p
< 0,01). Le taux de complications (classe ≥Clavian-Dindo II) était plus élevée dans le groupe de résection gastrique (p = 0,036
), et un patient est décédé d'une fuite anastomotique du côlon transverse 16 jours après l'opération. Le pourcentage de patients ayant reçu une chimiothérapie était de 79,5% dans le groupe de résection gastrique et 75,0% dans le groupe non-résection, et cela n'a pas été significativement différent (p = 0,651
).
Dans l'analyse de la survie, la médiane temps de survie (MST) dans les groupes de résection et non résection étaient de 1,9 et 0,9 ans, respectivement (p = 0,014
) (Fig. 1). Nous avons utilisé un modèle de risque proportionnel de Cox sur la base uniforme et analyses multivariées pour déterminer les facteurs indépendants affectant OS (tableau 2). Dans l'analyse univariée, nous avons constaté que l'adénocarcinome tubulaire, la résection gastrique et une chimiothérapie postopératoire étaient des facteurs indépendants affectant le système d'exploitation. Nous sommes entrés dans ces trois facteurs dans l'analyse multivariée, et a constaté que la chirurgie de réduction de volume (HR = 0,309; IC à 95% = de 0,152 à 0,615) et une chimiothérapie postopératoire (HR = 0,136; IC à 95% = 0,056-0,353) étaient influents. Figue. 1 Dans l'analyse de survie (log-rank test), le temps médian de survie (MST) dans le groupe de résection et sans résection groupes étaient de 1,9 et 0,9 ans, respectivement (p = 0,014
). La survie globale (test log-rank)
Tableau 2 Cox modèle de risque proportionnel sur la base uniforme et des analyses multivariées pour déterminer les facteurs indépendants de la survie globale (OS). Pour l'analyse univariée, nous avons choisi adénocarcinome tubulaire, la résection gastrique et une chimiothérapie postopératoire comme des facteurs indépendants affectant le système d'exploitation. De même, pour l'analyse multivariée, nous avons sélectionné la réduction du volume et de la chimiothérapie postopératoire facteurs indépendants associés à OS
analyse univariée
95% CI
p
la valeur de danger rapport
Homme
0,976
0,518 à 1,944
0,941
âge ≥ 68
1.070
0,584 à 1,954
0,825
PS ≥ 2
2.329
0,990 à 4,881
0,053
ASA-PS ≥ 2
1.156
0,623 à 2,179
0,648
adénocarcinome tubulaire
0,483
0,231 à 0,935
0,030
P (+) et /ou CY (+)
0,886
0,448 à 1,913
0,744
LN (+) ou H (+)
0,970
0,476 à 1,851
0,928
résection gastrique non curative
0,326
de 0,172 à 0,614
< 0,01
complications (clavière-Dindo ≥ 2)
1.820
0,832 à 3,679
0,127
postopératoires chimiothérapie
0,260
0,120 à 0,626
0,004
analyse multivariée
95% CI
p la valeur
rapport Hazard
Tubular adénocarcinome
0,531
0,233 à 1,130
0,102
résection gastrique non curative
0,309
0,152 à 0,615
< 0,01
chimiothérapie postopératoires
0,136
0,056 à 0,353
< 0,01
état PS
performance, ASA
-PS
état physique ASA
dans l'analyse de sous-groupe de l'OS chez les patients qui avaient P (+) et /ou CY (+) avec LN (-) H (-), le groupe de résection a un temps de survie plus longue, alors qu'aucune amélioration de la survie a été obtenu à partir de la résection non curative LN (+) ou H (+) patients (tableau 3). Dans le sous-groupe des analyses basées sur la classification histologique, chez les patients atteints d'un adénocarcinome tubulaire, le groupe de résection a montré un temps de survie plus longue. Cependant, les patients avec d'autres types de cancer de l'estomac, y compris peu différencié adénocarcinome adénocarcinome et chevalière cellulaire, n'a pas connu un bénéfice de survie de la résection non curative. Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie après la chirurgie, le groupe de résection a montré un temps de survie plus longue, alors qu'aucun bénéfice de survie a été obtenue pour les patients qui ne reçoivent pas postopératoire chemotherapy.Table 3 Résumé des résultats de l'analyse de survie (test log-rank). Dans l'ensemble, le groupe de résection gastrique a montré un temps de survie plus longue. Cependant, la résection gastrique n'a fourni aucun avantage de survie pour les patients qui ont des ganglions lymphatiques distants ou des métastases du foie, l'adénocarcinome non tubulaire, ou n'a pas subi une chimiothérapie postopératoire
Condition
groupe de résection gastrique de MST (les années)
MST (années)
p
valeur
No-exérèse groupe (test log-rank)
• entièrement
1.9 ( n
= 43)
0,9 (n = 28
)
< 0,01
• facteurs Incurable
P (+) et /ou CY (+), LN (-) H (-)
2.6 (n = 34
)
0,8 (n = 21
)
< 0,01
P (-) CY (-), LN (+) ou H (+)
1,7 (n = 7
)
1.6 (n =
5)
0,527
• classifications histologiques
Tubular adénocarcinome
1.9 (n
= 16)
0,6 (n = 10
)
0,042 adénocarcinome
mal différencié
2.6 (n = 28
)
1.0 (n =
18)
0,318
Signet adénocarcinome à cellules
1.4 (n = 5
)
0,8 (n = 6
)
0,070
• chimiothérapie postopératoires
chimiothérapie (+)
3.0 (n = 36
)
0,9 (n = 21
)
< 0,01
Chimiothérapie (-)
0,7 (n =
8)
0,2 (n = 7
)
0,589
Nous avons combiné le sous-groupe des analyses pour étudier l'interaction de LN (+) ou H (+) et avec adénocarcinome non tubulaire (tableau 4) . Les patients qui avaient CY (+) et /ou P (+) avec LN (-) P (-) a montré un bénéfice de survie malgré le type histologique, alors que les patients qui ont eu LN (+) ou H (+) ne présentaient aucun avantage de survie indépendante de la histologiques type.Table 4 analyse de sous-groupe de la survie globale. Malgré le type histologique, un bénéfice de survie de la résection gastrique a été observée chez les patients qui ne disposent pas des ganglions lymphatiques distants ou métastases hépatiques
Condition
Tubular adénocarcinome
adénocarcinome non tubulaire (por, sig, autres)
P (+) et /ou CY (+), LN (-) H (-)
résection (n = 9
) MST; 3,1 ans
Non-résection (n = 3
) MST; Relèvement de 0,6 ans (n ​​= 25
) MST; 1,4 ans
Non-résection (n = 18
) MST; 0,8 ans
p <
0,01
p
= 0,034
P (-) CY (-), LN (+) ou H (+)
Résection (n = 5
) MST; 1,7 ans
Non-résection (n = 2
) MST; Relèvement de 1,2 ans (n ​​=
1) le temps de survie; 1.0 ans
Non-résection (n = 3
) MST; 1,6 ans de p de
= 0,819
- Nous avons effectué le test exact de Fisher pour examiner la relation entre la présence de LN (+) ou H (+) et le taux de la chimiothérapie postopératoire. Chez les patients atteints LN (+) ou H (+), la chimiothérapie post-opératoire a été réalisée en 14 et non réalisé en 2. Entre-temps, la chimiothérapie post-opératoire a été réalisée chez 42 patients et non réalisée chez 13 patients qui ont LN (-) H (-) . la chimiothérapie postopératoire a été réalisée indépendamment de l'existence de LN (+) ou H (+) (p = 0,501
) Rapport
cancer gastrique de. est la deuxième cause de décès liés au cancer au Japon [3 ]. Complète la résection R0 et les ganglions lymphatiques négatifs sont les facteurs les plus importants pour la survie à long terme. Toutefois, divers facteurs rendent le cancer gastrique incurable chez de nombreux patients. excision radicale (chirurgie R0) est impossible dans le stade IV cancer gastrique avancé, et le traitement du patient consiste principalement en chimiothérapie, la chirurgie palliative, et un traitement symptomatique [4-6]. Le pronostic du cancer gastrique avancé reste faible malgré l'amélioration de son traitement au cours des deux dernières décennies [7], et la période de survie attendue du cancer gastrique stade non traité IV a été signalé à être 3-5 mois [1]. La chimiothérapie systémique seul a été rapporté pour étendre le système d'exploitation pouvant aller jusqu'à 9-11 mois [2]. En outre, le trastuzumab moléculaire de l'agent de ciblage a également été rapporté pour prolonger OS en 11-14 mois; Toutefois, le bénéfice de survie de la chimiothérapie seule est limitée.
L'efficacité et l'indication de la chirurgie palliative de cancer gastrique incurable reste controversée [8-10]. Bien que certaines études ont démontré un bénéfice de survie de gastrectomie non curative [11, 12], la plupart des analyses rétrospectives montrent aucun avantage de survie et recommandent que gastrectomie palliatifs être effectuée si les patients présentent des symptômes liés à la tumeur [13-16]. Bien que des études rétrospectives, par nature, ont un biais de sélection inhérente et une certaine confusion existe quant à leur interprétation, l'indication de la résection gastrique non curative pour le cancer gastrique de stade IV est actuellement strictement limitée [17]
. Deux essais contrôlés randomisés ont été menées qui peut fournir un éclairage supplémentaire sur les avantages de survie de gastrectomie non curative. Rudloff et ses collègues ont rapporté les résultats de l'essai GYMSSA et a conclu que la chirurgie de réduction tumorale complète associée à la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale et la chimiothérapie systémique peut améliorer OS plus de la chimiothérapie systémique seule [18]. Une étude prospective randomisée (REGATTA; JCOG0705 /KGCA01) a été lancé dans trois pays asiatiques en 2008 et a été conçue pour comparer gastrectomie plus chimiothérapie à la chimiothérapie seule dans le cancer gastrique avancé avec un seul facteur non curative [19]. Actuellement, aucune grande échelle essai contrôlé randomisé a nié l'avantage de la résection gastrique non curative pour le cancer gastrique de stade IV, il est donc important de sélectionner les patients qui peuvent éprouver un bénéfice de survie de cette procédure.
Tokunaga et ses collègues n'a pas trouvé un avantage de survie des gastrectomie palliative chez les patients présentant des métastases péritonéale [16]. Chen et al. a rapporté que gastrectomie palliative combiné avec hépatectomie amélioré le système d'exploitation des patients qui ont eu un cancer gastrique de stade IV avec métastases hépatiques [13]. Notre étude a démontré que les facteurs indépendants liés à OS étaient résection gastrique non curative et la chimiothérapie postopératoire. Bien que le système d'exploitation du groupe de résection gastrique était significativement plus longue que le groupe sans résection, ce résultat n'a rien de surprenant parce que les cas dans le groupe sans résection avaient invasion plus sévère aux autres organes. Dans cette étude, la résection gastrique a été effectuée lors de l'invasion des autres organes ont été minimes et la procédure était possible. Par conséquent, le groupe de résection avait le potentiel de survie plus longue que le groupe sans résection et notre résultat peut refléter l'impact de l'invasion d'autres organes, à savoir l'existence d'un résectabilité, plutôt que l'effet de la procédure elle-même. Les analyses du sous-groupe, mais nous avons constaté des temps de survie chez les patients dont les facteurs sont incurables P (+) et /ou CY (+), on ne sait pas comment la résection lui-même influencé le temps de survie. Pendant ce temps, nous avons trouvé aucune différence pronostique entre les groupes de la résection gastrique et sans résection dans les cas dont les facteurs étaient incurables LN (+) ou H (+) et chez les patients qui ne reçoivent pas une chimiothérapie postopératoire. Il est intéressant de noter que les patients avec LN (+) ou H (+) et ceux qui ne subissent une chimiothérapie postopératoire reçu aucun avantage de survie de la résection gastrique non curative, même si le système d'exploitation du groupe de résection gastrique était significativement plus longue. Bien que nous supposions que adénocarcinome non tubulaire a également été le facteur de risque indépendant qui oppose à la résection chirurgicale, nous avons considéré que LN (+) ou H (+) plus fortement influencées OS.
Cette étude comporte certaines limites. Comme dans toutes les enquêtes rétrospectives, biais de sélection est présent dans cette étude. Les différents chirurgiens déterminé si une gastrectomie non curative est possible ou non. Pour clarifier l'efficacité veridical de la résection gastrique non curative, il faut comparer les patients avec et sans résection gastrique chez les patients chez qui la résection gastrique est possible. Une autre limite est la nature non-standardisée de la chimiothérapie, qui différait au fil du temps et parfois par cas. En outre, nous ne pouvions pas évaluer l'impact de HER-2 positif ou non, même si elle affecte le pronostic, et impliqué aussi dans le choix du traitement [4, 5]. La qualité de vie est l'un des paramètres les plus importants pour les personnes atteintes d'un cancer gastrique avancé [20]; cependant, nous ne pouvions pas le mesurer de façon prospective. D'autres études portant sur des analyses plus standardisées et prospectives sont nécessaires.
Conclusions
En conclusion, nous pensons que cette étude fournit un indicateur pour déterminer si la résection gastrique non curative doit être effectuée lorsque le cancer gastrique de stade IV est diagnostiqué pendant l'opération . résection gastrique non curative pour le cancer de l'estomac au stade IV peut fournir un avantage de survie pour les patients dont les facteurs sont incurables P (+) ou CY (+) et une chimiothérapie postopératoire est réalisée. Pendant ce temps, il n'y avait aucun avantage de survie pour les patients qui ont LN (+) ou H (+) et qui n'a pas subi une chimiothérapie postopératoire; par conséquent, il doit être strictement limitée dans ces circonstances.
éthique
Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'Hôpital général Asahi et le numéro de référence a été 2014091620. consentement éclairé et consentement à la publication ont été obtenues à partir des patients ou de leur familles
abréviations
CI:.
intervalle de confiance
CY (+):
cytologie péritonéale positif

H (+):
métastases hépatiques
HR:
hazard ratio
LN (+):
lointain métastase ganglionnaire
MST:
durée médiane de survie
OS:
survie globale

P (+):
métastases péritonéales
Déclarations
Remerciements de
Nous tenons à remercier Yasuhiro Sato pour son soutien à l'analyse statistique. article
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concurrence. intérêt
les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts. les contributions de
auteurs
NY ont participé à la conception de l'étude, l'acquisition des données, l'analyse et l'interprétation des données, et la rédaction du manuscrit. AA, YN, et NT a participé à l'analyse et l'interprétation des données, et la révision critique du manuscrit pour le contenu intellectuel important. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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