Stomach Health > Maag Gezondheid >  > Stomach Knowledges > onderzoeken

De impact en optimale indicatie van niet-curatieve maagresectie voor fase IV geavanceerde maagkanker gediagnosticeerd tijdens de operatie: 10 jaar ervaring op één institute

de impact en optimale indicatie van niet-curatieve maagresectie voor fase IV gevorderde maagkanker gediagnosticeerd tijdens de operatie: 10 jaar ervaring in één instituut
Abstract achtergrond
het voortbestaan ​​voordeel van non-curatieve maagresectie voor patiënten met stadium IV maagkanker, is nog onduidelijk.
methoden Website van patiënten die onderging abdominale operatie die preoperatief was bedoeld om een ​​radicaal excisie procedure voor maagkanker zijn, 72 werden gediagnosticeerd met stadium IV tijdens de operatie. Bij deze instelling, is niet-curatieve maagresectie verricht waar mogelijk.
Resultaten
Non-curatieve maagresectie werd uitgevoerd in 44 van de 72 patiënten. Volgens het survival-analyse was de mediane overleving keer in de maagresectie en no-resectie groepen waren 1,9 en 0,9 jaar, respectievelijk (log-rank test, p
= 0,014). Op basis van de multivariate analyse, hebben we gekozen voor maagresectie (hazard ratio [HR] = 0,309; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI] = 0,152-0,615) en postoperatieve chemotherapie (HR = 0,136; 95% CI = 0,056-0,353) als onafhankelijke factoren in verband met de totale overleving (OS). In de subgroep analyses van OS, de factoren die zijn geassocieerd met maagresectie zonder overlevingsvoordeel waren de aanwezigheid van verre lymfeklieren of levermetastasen (p
= 0,527) en het ontbreken van postoperatieve chemotherapie (p = 0,589
).
Conclusies
Voor patiënten die verre lymfeklieren of levermetastasen en degenen die niet postoperatieve chemotherapie ondergaan, niet-curatieve maagresectie heeft geen overlevingsvoordeel.
Sleutelwoorden
Stage IV maagkanker non -curative maagresectie postoperatieve chemotherapie Achtergrond
De prognose van fase IV maagkanker slecht is, met een verwachte overleving periode van 3-5 maanden zonder behandeling [1]. De behandelingsstrategieën voor patiënten met stadium IV maagkanker hoofdzakelijk uit chemotherapie, palliatieve chirurgie en symptomatische behandeling. Hoewel systemische chemotherapie is gemeld aan de algehele overleving (OS) patiënten uitbreiden stadium IV maagkanker [2], de invloed van niet-curatieve maagresectie als palliatieve chirurgie is nog onbekend. Ondertussen, ondanks de verbetering van de preoperatieve onderzoeken, de diagnose van stadium IV maagkanker wordt zo nu en dan slechts na laparoscopische of een open verkenning. In deze gevallen chirurgen een intraoperatieve beslissing om al dan niet een niet-curatieve maagresectie voeren. In deze studie onderzochten we de impact en optimale indicatie van niet-curatieve maagresectie voor patiënten met stadium IV maagkanker dat tijdens de operatie werd gediagnosticeerd.
Methods
Patiënten
We onderzochten alle 1086 patiënten die een open buik onderging operatie van maagkanker tussen juli 2004 en juni 2014 Asahi General Hospital, Chiba, Japan. Onder deze patiënten, 72 (6,6%) werden gediagnosticeerd met fase IV maagkanker na een open verkenning die preoperatief was bedoeld om een ​​radicale excisie procedure (R0 chirurgie) zijn. Het doel van deze studie was om deze 72 patiënten onderzocht. Gevallen van spoedoperatie voor bloeden of perforatie waren uitgesloten van deze studie.
Strategieën voor fase IV maagkanker gediagnosticeerd tijdens de operatie
Bij stadium IV maagkanker Tijdens de operatie werd gediagnosticeerd, in principe, verwijderd we de primaire laesie ( totale gastrectomie of maagresectie) als een volumevermindering maatregel. Wanneer de tumor vertoonden sterke invasie andere organen zoals de alvleesklier, slokdarm of duodenum, hebben we de maagresectie voeren, en een gastrojejunostomie werd uitgevoerd zoals voor de patiënten met preoperatieve gastrische obstructie. In principe zijn wij begonnen chemotherapie zo spoedig mogelijk na de operatie, ongeacht of maagresectie werd uitgevoerd. Chemotherapie werd niet toegediend aan patiënten die weigerden of had algemene gezondheidsproblemen die chemotherapie uitgesloten.
Methoden
Deze gegevens werden retrospectief geanalyseerd op basis van de medische dossiers van patiënten. De histologische en pathologische bevindingen werden beschreven op basis van de Internationale Unie tegen Kanker (UICC) 7e editie van de tumor-node-metastase (TNM) classificatie. De 72 patiënten werden ingedeeld in twee groepen: patiënten die een niet-curatieve maagresectie (maagresectie-groep) en degenen die dat niet deden (no-resectie groep) ondergingen. We vergeleken de basislijn kenmerken tussen de twee groepen. Deze studie kregen a priori goedkeuring van de institutionele visitatiecommissie.
Statistische analyse
De gegevens worden uitgedrukt als de mediaan (bereik). Univariate en multivariate analyses om te overleven werden uitgevoerd. Analyseerden wij het OS van alle patiënten en de subgroep analyses onderzocht de optimale indicaties voor niet-curatieve maagresectie. De verschillen in chirurgische resultaten tussen de resectie en non-resectie groepen werden geëvalueerd met behulp van Student's t
tests en chi-kwadraat testen. Een Cox model gebaseerd op de uni- en multivariate analyse werd gebruikt om de onafhankelijke factoren die OS beoordelen. Het voortbestaan ​​analyse werd berekend met behulp van een log-rank test. Alle statistische analyses zijn uitgevoerd met behulp van de StatView softwarepakket (SAS Institute Cary, NC), en verschillen met p Restaurant < 0,05 werden significant beschouwd.
Resultaten
De basiskarakteristieken van 72 patiënten zijn weergegeven in tabel 1. De mediane leeftijd was 68 jaar (bereik 22-87) en dit studie waren 50 mannelijke en 22 vrouwelijke patiënten. De mediane follow-up periode was 1,0 jaar (0,0-5,0 jaar). De niet-genezende factoren die resulteerde in de diagnose van fase IV kanker waren peritoneale metastasen (P +) bij 38 patiënten positieve peritoneale cytologie (CY +) in 38, ver lymfeklier (LN +) in 11 en levermetastasen (H +) in 4. Postoperatieve chemotherapie werd toegediend aan 56 patiënten (77,8%). Een TS-1® (combinatie capsules van tegafur, gimeracil en oteracilkalium, Taiho Pharmaceutical Co. Ltd, Japan) gebaseerd regime was de meest gebruikte eerstelijns chemotherapie (TS-1: n
= 32 [57,1%] TS1 + cisplatine: n
= 12 [21,4%]), gevolgd door irinotecan + 5 patiënten CDDP in (8,9%), paclitaxel in 4 patiënten (7,1%) en andere in 3 1 patients.Table Vergelijking demografische en andere kenmerken tussen de maagresectie en niet-resectie groepen. Er waren statistisch significante verschillen in werktijd, geraamde bedrag van bloeden, de eerste orale inname, en complicaties
Kenmerken
Alle (n
= 72)
maagresectie groep ( n
= 44) vakantie-verhuur No-resectie (n
= 28)
p
waarde
Age
68 (22- 87)
68 (32-87)
68 (22-87)
0,218
Gender (verhouding mannen en vrouwen)
50:22
28:16
22 : 6
0.180
PS ≥ 2
8 (11,1%)
5 (11,4%)
3 (10,8%)
0,931
ASA-PS ≥2
43 (59,7%)
26 (59,1%)
17 (60,8%)
0,891
Overblijvende maagkanker
3 (41,7%)
2/44 (4,5%)
1/28 (3,6%)
0.840
ongeneeslijke factor (P: CY: LN: H (inclusief overlap))
38: 38: 11: 4
21: 24: 7 : 2
17: 14: 4: 2 -
histologische classificaties (por: sig: bad: anderen)
36: 12: 21: 3
20: 6: 16: 2
16: 6: 5: 1
0,371
resectie van andere organen
lever, 4, T /C, 3 sp, 1 GB, 7
lever, 4, T /C , 2, milt, 1, GB; 6
T /C 2; GB, 1
- Operation (min)
225 (49-566)
254 (164-498)
115 (49-566) Restaurant < 0,01
geraamde bedrag van bloedingen (ml)
120 (0-1464)
266 (0-1457)
20 (0-1464) Restaurant < 0,01
Initial orale inname (POD)
5 (1-8)
6 (2-7), onmogelijk 1 verhuur 4 (1-8) Restaurant < 0,01
Complicaties rate (Clavian-Dindo ≥ II)
14 (19,4%)
12 (27,3%) (II: 5, IIIa: 6, V: 1) Pagina 2 (7,1%) (II: 2)
0,036
Postoperatieve chemotherapie
56 (77,8%)
35 (79,5%)
21 (75,0%)
0,651
Obstructie symptomen
4 (5,6%) Pagina 2 (4,5%)
2 (7,1%)
0,639
PS
performance status, ASA
-PS
ASA fysieke status, por
slecht gedifferentieerde adenocarcinoom, ges
zegelring cel adenocarcinoom, bad
buisvormige adenocarcinoom, POD
postoperatieve dagen, T Twitter /C
dwarse colon, GB
galblaas
van de 72 patiënten die tijdens de operatie met stadium IV, maagkanker werden gediagnosticeerd, 44 om een ​​niet-curatieve maagresectie als palliatieve chirurgie (14 gastrectomie en 30 totaal gastrostomie), 14 ontvangen een gastrojejunostomie voor bypassoperatie en 14 patiënten ontvingen slechts een laparotomie. De reden evenwel de maag resectie invasie de alvleesklier bij 19 patiënten, de slokdarm bij 4 patiënten, het duodenum bij 2 patiënten, en andere redenen 3 patiënten. Tabel 1 toont de vergelijking van de basislijn kenmerken tussen de maagresectie (n
= 44) en niet-resectie groepen (n = 28
). Er waren geen statistisch significante verschillen in leeftijd patiënt, ASA-fysieke toestand en prestatiestatus tussen de groepen. In de maagresectie groep, de operatie tijd was langer en het geraamde bedrag van bloeden was veel hoger dan in de niet-resectie groep (beide p Restaurant < 0,01). Het percentage complicaties (≥Clavian-Dindo klasse II) was hoger in de maagresectie groep (p =
0,036) en één patiënt overleed aan naadlekkage van de dwarse colon 16 dagen na de operatie. Het percentage patiënten die chemotherapie was 79,5% in de maagresectie groep en 75,0% in de niet-resectie groep, en dit was niet significant verschillend (p = 0,651
).
In de overlevingsanalyse de mediaan overlevingstijd (MST) in resectie en niet-resectie groepen waren 1,9 en 0,9 jaar, respectievelijk (p = 0,014
) (fig. 1). We gebruik gemaakt van een Cox proportioneel hazard model gebaseerd op de uni- en multivariate analyse van de onafhankelijke factoren die van invloed OS (tabel 2) te bepalen. In de univariate analyse, vonden we dat buisvormige adenocarcinoom, maagresectie, en postoperatieve chemotherapie waren onafhankelijke factoren die de OS. We gingen deze drie factoren in de multivariate analyse en vond dat het volume reductie chirurgie (HR = 0,309; 95% CI = 0,152-0,615) en postoperatieve chemo (HR = 0,136; 95% CI = 0,056-0,353) waren invloedrijk. Fig. 1 In de survival analyse (log-rank test), de gemiddelde overlevingstijd (MST) in het resectie groep en no-resectie groepen waren 1,9 en 0,9 jaar, respectievelijk (p
= 0,014). Overall survival (inloggen-rank test)
Tabel 2 Cox proportionele hazard model gebaseerd op de uni- en multivariate analyseert de onafhankelijke factoren voor de totale overleving (OS) te bepalen. Voor de univariate analyse, hebben we gekozen voor buisvormige adenocarcinoom, maagresectie, en postoperatieve chemotherapie als onafhankelijke factoren die de OS. Ook voor de multivariate analyse, hebben we gekozen voor volumevermindering en postoperatieve chemotherapie als onafhankelijke factoren die samenhangen met OS
Univariate analyse
Hazard ratio
95% CI
p
waarde
Male
0,976
0,518-1,944
0,941
Leeftijd ≥ 68
1.070
0,584-1,954
0,825
PS ≥ 2
2,329
0,990-4,881
0.053
ASA-PS ≥ 2
1.156
0,623-2,179
0,648
Tubular adenocarcinoom
0,483
0,231-0,935
0,030
P (+) en /of CY (+)
0,886
0,448-1,913
0,744
LN (+) of H (+)
0.970
0,476-1,851
0,928
niet-curatieve maagresectie
0,326
0,172-0,614 Restaurant < 0,01
Complicaties (Clavian-Dindo ≥ 2)
1.820
0,832-3,679
0,127
Postoperatieve chemotherapie
0.260
0,120-0,626
0.004
Multivariate analyse
Hazard ratio
95% CI
p
waarde
Tubular adenocarcinoom
0,531
0,233-1,130
0,102
Niet-curatieve maagresectie
0,309
0,152-0,615
en lt; 0,01
Postoperatieve chemotherapie
0,136
0,056-0,353
< 0,01
PS
performance status, ASA
-PS
ASA fysieke status
in de subgroep analyse van OS bij patiënten die P (+) en /of CY gehad (+) met LN (-) H (-), de resectie groep een langere overlevingsduur, terwijl geen overlevingsvoordeel werd verkregen uit de niet-curatieve resectie LN (+) of H (+) patiënten (tabel 3). In de subgroep analyses gebaseerd op histologische classificatie, bij patiënten met buisvormige adenocarcinoom, resectie groep een langere overlevingstijd. Patiënten met andere vormen van maagkanker, waaronder slecht gedifferentieerd adenocarcinoom en zegelring cel adenocarcinoom, ondervonden een overleving van de niet-curatieve resectie. Voor patiënten die chemotherapie kregen na de operatie, de resectie groep toonde een langere overlevingsduur, terwijl er geen overlevingsvoordeel werd verkregen voor patiënten die geen postoperatieve chemotherapy.Table 3 Samenvatting van de resultaten van de survival analyse (log-rank test) heeft ontvangen. Over het geheel genomen de maagresectie groep toonde een langere overlevingsduur. Echter, maagresectie mits er geen overlevingsvoordeel voor patiënten die verre lymfeklieren of levermetastasen, niet-buisvormige adenocarcinoom of heb postoperatieve chemotherapie ondergaan
Voorwaarde
maagresectie Groep Victoire MST (jaar)
No-resectie groep
MST (jaar)
p
waarde
(log-rank test)
• Volledig
1,9 ( n
= 43)
0,9 (n
= 28) Restaurant < 0,01
• ongeneeslijke factoren
P (+) en /of CY (+), LN (-) H (-)
2.6 (n
= 34)
0,8 (n
= 21) Restaurant < 0,01
P (-) CY (-), LN (+) of H (+)
1,7 (n
= 7)
1.6 (n
= 5)
0,527
• histologische classificaties
Tubular adenocarcinoom
1,9 (n
= 16)
0.6 (n
= 10)
0,042
slecht gedifferentieerd adenocarcinoom
2.6 (n
= 28)
1.0 (n =
18)
0,318
Signet cel adenocarcinoom
1,4 (n
= 5)
0,8 (n
= 6)
0.070
• Postoperatieve chemotherapie
chemotherapie (+)
3,0 (n
= 36)
0,9 (n
= 21) Restaurant < 0,01
Chemotherapie (-)
0,7 (n =
8)
0,2 (n = 7
)
0,589
Wij gecombineerd subgroep analyses om de interactie van LN (+) of H (+) en met niet-buisvormige adenocarcinoom onderzocht (Tabel 4) . De patiënten die CY (+) en /of P had (+) met LN (-) P (-) liet een overlevingsvoordeel ondanks het weefseltype, terwijl patiënten die LN (+) of H (+) had toonden geen overlevingsvoordeel onafhankelijk van de histologische type.Table 4 subgroep analyse van de totale overleving. Ondanks de histologische soort, een survival profiteren van maagresectie werd waargenomen bij patiënten die niet over verre lymfeklieren of levermetastasen
Voorwaarde
Tubular adenocarcinoom
Non-buisvormige adenocarcinoom (por, sig, ea)
P (+) en /of CY (+), LN (-) H (-)
resectie (n
= 9) MST; 3,1 jaar verhuur No-resectie (n
= 3) MST; 0,6 jaar
resectie (n
= 25) MST; 1,4 jaar
No-resectie (n
= 18) MST; 0,8 jaar
p
< 0.01
p = 0,034

P (-) CY (-), LN (+) of H (+)
resectie (n
= 5) MST; 1,7 jaar verhuur No-resectie (n
= 2) MST; 1,2 jaar
resectie (n
= 1) overlevingstijd; 1,0 jaar verhuur No-resectie (n
= 3) MST; 1,6 jaar
p = 0,819

- We voerden Fisher's exact test om de relatie tussen de aanwezigheid van LN (+) of H (+) en de snelheid van postoperatieve chemotherapie te onderzoeken. Bij patiënten met LN (+) of H (+), werd uitgevoerd in postoperatieve chemotherapie en 14 niet uitgevoerd 2. Ondertussen werd postoperatieve chemotherapie uitgevoerd bij 42 patiënten en niet uitgevoerd bij 13 patiënten LN (-) H (-) . Postoperatieve chemotherapie werd uitgevoerd, ongeacht het bestaan ​​van LN (+) of H (+) (p
= 0,501).
Discussie
Maagkanker is de tweede belangrijke oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen in Japan [3 ]. Compleet R0 resectie en negatieve lymfeklieren zijn de belangrijkste factoren voor de lange termijn te overleven. Echter, verschillende factoren render maagkanker ongeneeslijke veel patiënten. Radicale excisie (R0 operatie) is onmogelijk in fase IV gevorderde maagkanker en de behandeling van de patiënt bestaat voornamelijk uit chemotherapie, chirurgie palliatieve en symptomatische behandeling [4-6]. De prognose van gevorderde maagkanker blijft arm, ondanks verbeteringen in de behandeling ervan in de afgelopen twee decennia [7], en de verwachte overleving periode van onbehandelde stadium IV maagkanker werd gemeld tot 3-5 maanden [1]. Systemische chemotherapie alleen gemeld aan OS verlengen tot 9-11 maanden [2]. Bovendien heeft de moleculaire doelwitspecifieke middel trastuzumab ook gerapporteerd OS verlengen door 11-14 maanden; echter het voortbestaan ​​voordeel van chemotherapie alleen is beperkt. Ondernemingen De werkzaamheid en de indicatie van palliatieve chirurgie voor ongeneeslijke maagkanker blijven controversieel [8-10]. Hoewel sommige studies een overlevingsvoordeel van niet-curatieve gastrectomy [11, 12] hebben aangetoond, de meeste retrospectieve analyses tonen geen overlevingsvoordeel en bevelen dat palliatieve gastrectomie worden uitgevoerd als patiënten hebben tumor-gerelateerde symptomen [13-16]. Hoewel retrospectieve studies door de natuur inherente selectiebias en enige verwarring bestaat over de interpretatie ervan, wordt de aanduiding van niet-curatieve maagresectie voor fase IV maagkanker momenteel strikt beperkt [17].
Twee gerandomiseerde, gecontroleerde studies zijn uitgevoerd dat kan meer inzicht geven in de overleving voordelen van niet-curatieve gastrectomie. Rudloff en collega's rapporteerden de resultaten van de GYMSSA proces en concludeerde dat volledige cytoreductieve operatie gecombineerd met hypertherme intraperitoneale chemotherapie en systemische chemotherapie OS dat systemische chemotherapie alleen [18] kan verbeteren. Een prospectieve gerandomiseerde studie (REGATTA; JCOG0705 /KGCA01) werd gestart in drie Aziatische landen in 2008 en werd ontworpen om gastrectomy plus chemotherapie alleen te vergelijken met chemo bij gevorderde maagkanker met een enkele niet-genezende factor [19]. Momenteel, gerandomiseerde geen grootschalige gecontroleerde studie werd het voordeel van niet-curatieve maagresectie voor fase IV maagkanker ontkend, waardoor het belangrijk patiënten die een overlevingsvoordeel van deze procedure kan ervaren selecteren.
Tokunaga en medewerkers vonden geen een overlevingsvoordeel van palliatieve gastrectomy bij patiënten met peritoneale metastasen [16]. Chen et al. gemeld dat palliatieve gastrectomie gecombineerd met hepatectomy verbeterde de OS van de patiënten die stadium IV maagkanker had met uitzaaiingen in de lever [13]. De studie toonde aan dat de onafhankelijke factoren met betrekking tot OS waren niet-curatieve maagresectie en postoperatieve chemotherapie. Hoewel het besturingssysteem van de maagresectie groep significant langer dan de niet-resectie groep, dit resultaat is niet verrassend omdat de gevallen niet-resectie concern ernstiger invasie aan de andere organen. In deze studie werd uitgevoerd bij maagresectie invasie aan de andere organen was minimaal en de procedure mogelijk. Daarom is de resectie groep had het potentieel langer overleven dan niet-resectie groep en ons resultaat kan de impact van invasie naar andere organen, dat wil zeggen het bestaan ​​van resectabiliteit plaats van het effect van de procedure zelf weerspiegelen. In subgroepanalyses, hoewel we langere overlevingsduur bij patiënten met ongeneeslijke factoren waren P (+) en /of CY (+) gevonden, blijft het onbekend hoe de resectie zelf invloed op de overlevingstijd. Ondertussen, vonden we geen prognostische verschil tussen de maagresectie en niet-resectie groepen in geval waarvan ongeneeslijke factoren waren LN (+) of H (+) en bij patiënten die geen postoperatieve chemotherapie ontvingen. Vermeldenswaard is dat patiënten met LN (+) of H (+) en die niet postoperatieve chemotherapie hebben ondergaan ontving geen overlevingsvoordeel van niet-curatieve maagresectie hoewel het besturingssysteem van de maagresectie groep significant langer was. Hoewel we vermoedden dat niet-buisvormige adenocarcinoom was de onafhankelijke risicofactor dat de chirurgische resectie verzet, vonden wij dat LN (+) of H (+) sterker beïnvloed OS.
Deze studie heeft enkele beperkingen. Zoals in alle retrospectieve onderzoeken selectiebias aanwezig in deze studie. De verschillende chirurgen geoordeeld of de niet-curatieve maagresectie was mogelijk is of niet. Veridical de werkzaamheid van niet-curatieve maagresectie duidelijk moeten vergelijken we patiënten met en zonder maagresectie bij patiënten bij wie maagresectie mogelijk. Een andere beperking is het niet gestandaardiseerde karakter van de chemotherapie, die de tijd en soms tot geval verschillen. Daarnaast kunnen we de impact van HER-2 positieve of niet beoordelen, hoewel de prognose beïnvloedt, en ook betrokken bij de selectie van de behandeling [4, 5]. Levenskwaliteit is een van de belangrijkste eindpunten voor mensen met gevorderde maagkanker [20]; Maar we konden het niet prospectief meten. Verdere studies waarbij meer gestandaardiseerd en toekomstige analyses worden uitgevoerd.

Conclusie Concluderend, zijn wij van mening dat deze studie een indicator om te bepalen of de niet-curatieve maagresectie moet worden uitgevoerd bij stadium IV maagkanker gediagnosticeerd tijdens de operatie . Niet-curatieve maagresectie voor fase IV maagkanker kan een overlevingsvoordeel voor patiënten met ongeneeslijke factoren P (+) of CY (+) en postoperatieve chemotherapie wordt uitgevoerd. Ondertussen was er geen overlevingsvoordeel voor patiënten LN (+) of H (+) hebben en die er postoperatieve chemotherapie ondergaan; Daarom moet strikt worden beperkt in deze omstandigheden.
Ethiek Inloggen Deze studie van de ethische commissie van Asahi General Hospital en het referentienummer werd goedgekeurd werd 2014091620. Informed consent en toestemming om te publiceren werden verkregen van de patiënten of hun families
Afkortingen
CI:.
betrouwbaarheidsinterval
CY (+):
positieve peritoneale cytologie

H (+):
levermetastasen
HR:
hazard ratio
LN (+):
verre lymfeklieren metastase
MST:
gemiddelde overlevingstijd
OS:
totale overleving


P (+):
peritoneale metastasering
verklaringen
Dankwoord
We willen graag Yasuhiro Sato bedanken voor zijn ondersteuning bij de statistische analyse.
Open AccessThis artikel wordt gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution 4.0 International License (http:. //creativecommons org /certificaten /door /4. 0 /), die onbeperkt gebruik mogelijk maakt, distributie en reproductie in elke vorm, mits u de juiste krediet aan de oorspronkelijke auteur (s) en de bron te geven, een link naar de Creative Commons-licentie, en aangeven of wijzigingen zijn aangebracht. De Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http:. //Creativecommons org /publicdomain /zero /1 0 /) van toepassing op de ter beschikking gestelde in dit artikel, tenzij anders vermeld data
Competing. interesse de auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen. bijdragen
Authors '
NY deelnamen aan de studie ontwerp, de aankoop van data, analyse en interpretatie van gegevens, en het opstellen van het manuscript. AA, YN, en NT deelgenomen aan de analyse en interpretatie van de gegevens, en kritische revisie van het manuscript voor belangrijke intellectuele inhoud. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

Other Languages