Stomach Health > magen Helse >  > Stomach Knowledges > undersøkelser

Kliniske implikasjoner av metastatisk lymfeknute forhold i magekreft

Kliniske implikasjoner av metastatisk lymfeknute forhold i magekreft
Abstract
Bakgrunn
5-års overlevelse hos pasienter med magekreft er fortsatt dårlig, og lymfeknutemetastase regnes som en av de viktigste prognostiske faktorer. Men det er kontroverser i klassifiseringen av lymfeknutemetastaser i magekreft. Denne studien ble gjennomført for å undersøke om metastatisk lymfeknute forholdet er en pålitelig klassifisering av lymfeknutemetastaser i magekreft på kinesisk.
Metoder
224 tilfeller med magekreft med mer enn D1 disseksjon ble retrospektivt gjennomgått. Sammenhengen mellom det totale antall resekterte lymfeknuter og antallet metastatiske lymfeknuter ble bestemt. Den prognostiske verdi av metastastic nodegrad, definert som forholdet av antall metastatiske lymfeknuter over totale antall resekterte lymfeknuter, og pN Klassifiseringen ble vurdert.
Resultater
Antallet metastatisk lymfeknute øket med det totale antallet resekterte lymfeknuter. En Cox regresjon viste at den metastaserende noden forholdet og antallet metastatiske noder, histologisk type, og histologiske vekstmønster uavhengig påvirket prognose. De fem-års overlevelse var 78%, 61%, 25%, 0% i tilfeller med metastastic node forhold på 0%, > 0% men < 40%, 40-80%, > 80%, henholdsvis (P
< 0,001), og var 78%, 62%, 38%, 0% i tilfeller med magekreft histologisk klassifisert som pN0, PN1, pN2, pN3, henholdsvis (P
<. 0.001)
Konklusjon
metastatisk lymfeknute forholdet er en enkel og nyttig uavhengig prognostisk faktor. Det kan overflødiggjøre mulige konfunderende faktorer som er relatert til scenen migrasjon, og bør betraktes som en viktig komponent i lymfeknute kategorien.
Bakgrunn
Magekreft er fortsatt en viktig årsak til kreft død, og 5-års overlevelse hastighet hos pasienter med magekreft er fortsatt dårlig til tross for bedret overlevelse på grunn av tidlig oppdagelse, rasjonell lymphadenectomy og flere terapeutiske modaliteter [1]. Lymfeknutemetastase regnes som en av de viktigste prognostiske faktorer, og nøyaktig kategorisering av lymfeknutemetastaser eller optimalisering av pN kategorien er fundamentalt viktig for beslutningsprosesser av de etterfølgende behandling etter operasjonen [2-4]. Dermed vil den rasjonelle kategorisering av resected lymfeknuter bidra ytterligere forbedre terapeutisk effekt [1].
Men det er kontroverser i klassifiseringen av lymfeknutemetastaser i magekreft. I Japan er klassifiseringen av lymfeknutemetastase basert på den anatomiske stasjonen i metastatiske lymfeknuter [5]. Men i vestlige land, er det klassifisert med antall metastatiske regionale lymfeknuter i henhold til tumor metastaser (TNM) staging kategorier fastsatt av International Union mot Kreft (UICC) [6]. Tidligere har det vist seg at lymfeknutemetastase er en betydelig faktor i prognostisk magekreft [7, 8]. Noen tidligere studier har vist at det totale antall metastatiske lymfeknuter er en pålitelig indikator som en prognostisk faktor enn anatomisk lymfatisk spredning [9-12]. Dessuten har noen nyere studier antydet at metastatisk lymfeknute forholdet er en mer pålitelig prognostisk faktor [13-17]. Men de kliniske verdiene for disse patologiske parametrene er ikke blitt fullt ut bekreftet. I tillegg ble de fleste studier på den prognostiske betydningen av antallet og forholdet mellom metastatiske lymfeknuter i magekreft utføres i vestlige land, og relevante data er nesten mangler i Kina. Derfor er målet med denne retrospektive studien var å undersøke om metastatisk lymfeknute forholdet er en pålitelig klassifisering av lymfeknutemetastaser i magekreft på kinesisk.
Metoder
Pasienter
425 tilfeller med magekreft (36 tidlig og 389 avansert) ble behandlet ved Avdeling for kreftbehandling, First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, Kina, mellom 1997 og 2002. Bedrifter den inklusjonskriteriene for denne studien inkluderte: 1), pasienter som fikk kurativ reseksjon; 2), pasienter som gjennomgikk en lymfeknute disseksjon utover begrenset (D1) disseksjon, dvs. D1 disseksjon + disseksjon av lymfeknuter langs venstre mage arterie, D1 disseksjon + disseksjon av lymfeknuter langs felles leverpulsåren, D1 disseksjon + disseksjon av lymfe noder langs cøliaki arterien, utvidet (D2) disseksjon, eller superextended (D3) disseksjon; . Og 3), pasienter hvor mer enn 15 lymfeknuter ble resected og patologisk undersøkt [18] Hotell Eksklusjonskriterier inkluderte 1), pasienter som fikk en palliativ operasjon; 2), pasienter som gjennomgikk en D1 lymfeknute disseksjon; 3), ble pasienter som hadde metastatiske lymfeknuter i retropancreatic, mesenteric, duodenohepatic leddbånd, eller para-aorta lymfeknutemetastase utelukket; . og 4), pasienter med levermetastaser og peritoneal formidling
Basert på inklusjons- og eksklusjonskriterier, ble 201 pasienter ekskludert fra studien; 12 av de 36 tilfellene med tidlig magekreft og 98 tilfeller med avansert magekreft mottatt D1 lymfeknute disseksjon, og /eller hadde mindre enn 15 lymfeknuter resected for patologisk undersøkelse. 34 pasienter hadde metastatiske lymfeknuter i retropancreatic, mesenteric, duodenohepatic leddbånd, eller para-aorta lymfeknutemetastase. 57 saker (inkludert de med levermetastaser og peritoneal formidling) mottok en palliativ operasjon. Derfor ble totalt 224 pasienter med magekreft inkludert i studien. Deres demografiske og kliniske egenskaper er vist i tabell 1.Table 1 Demografiske data og kliniske og patologiske kjennetegn ved pasientene
Kjennetegn
Antall tilfeller
Sex
Mann fra 153
Kvinne
71
Alder (år)
≤ 60
114
> 60
110
Tumor antall
Enkelt
208
Multitude
16
Plassering av svulst
U (øvre tredjedel mage)
9
M ( midtre tredjedel magen)
41
L (nedre tredjedel mage)
174
Maksimal svulst diameter (cm)
≤ 2
28
2-4
85
> 4
111
pT kategorien
PT1
34
pT2
128
pT3
59
pT4
3
Histologisk typen
G1 (høyt differensiert)
41
G2 (moderat differensiert)
46
G3 (dårlig differensiert)
137
Histologisk vekstmønster
Utvide typen
115
infiltrerende typen
109
lymfekar infiltrere
Presenter
59
Fraværende
165
pN kategorien
pN0
55
PN1
87
pN2
49
pN3
33
Metastatisk node ratio (%)
0
55
1-19
72
20-39
30
40-59
26
60-79
20
80-100
21
studieprotokoll ble godkjent av etikkomiteen i Kina Medical University.
Kirurgisk disseksjon av lymfeknuter
lymfeknutene ble omhyggelig dissekert fra bloc prøver, og klassifiseringen av de dissekerte lymfeknuter ble bestemt av kirurger som evaluerte skåret prøvene etter operasjonen basert på den japanske Klassifisering av magekarsinom [5 ]. Da resected lymfeknuter ble seksjonert og farget med hematoxylin og eosin og undersøkt for metastasering av patologer. Kliniske og histopatologiske data for hver pasient ble samlet og registrert i en spesialdesignet datainnsamling form. Fra de 224 tilfellene ble totalt 6316 lymfeknuter (spredning 15-75 per pasient) plukket opp og histologisk undersøkt (tabell 1).
Klassifisering av lymphadenectomy
Basert på den japanske Klassifisering av magekarsinom (JCGC) , lymfeknuter ble klassifisert som Gruppe 1 (de perigastric lymfeknuter) grupper 2 (lymfeknutene langs venstre gastrisk arterie, den vanlige leverarterien, og miltarterien og rundt cøliaki aksen [5]. imidlertid, når svulsten ligger i den nedre tredjedel magen, blir lymfeknutene langs miltarterien klassifisert som å være i gruppe 3) og gruppe 3 (lymfeknuter i hepatoduodenal ligament, i bakre del av hodet i bukspyttkjertelen, og ved roten av mesenteriet). Følgelig lymphadenectomy ble klassifisert som D1, disseksjon av alle Gruppe 1 lymfeknuter; D2, disseksjon av alle Gruppe 1 og Gruppe 2 lymfeknuter; og D3, disseksjon av alle Gruppe 1, gruppe 2 og gruppe 3 lymfeknuter.
pN kategorier er definert som pN0 (ingen metastatisk lymfeknute), PN1 (1-6 metastatiske lymfeknuter), pN2 (7-15 metastatisk lymfeknuter) og pN3 (> 15 metastatiske lymfeknuter), i henhold til 5 th utgaven av UICC [18]. Den metastatisk lymfeknute-forholdet ble beregnet ved å dividere det totale antallet lymfeknuter som har blitt fjernet og undersøkt med antall metastatiske lymfeknuter. Forholdet ble vurdert i seks karakterer, fra 0 og 100%, med en økning på hver 20% (tabell 1).
Plasseringen av svulster ble definert som øvre, midtre og nedre tredjedel magekreft, ifølge JCGC og den histologiske typen ble definert som differensiert og udifferensiert, ifølge UICC [5, 18]. I tillegg ble histologiske vekstmønstre også definert som ekspanderer og infiltrerende typer [19].
Statistisk analyse
korrelasjon av det totale antall dissekert lymfeknuter med pN catergory og metastatisk lymfeknute-forholdet ble bestemt ved kurvetilpasning . Vi undersøkte også funksjonell form av kovariat under studie av Kaplan-Meier og Log rank test ble vedtatt i analysen av overlevelsesraten sammenligning. Univariat analyse og Martingale gjenværende analyse ble brukt for å bestemme sammenhengen mellom den metastatisk lymfeknute-forhold og overlevelse. Multivariat analyse ble utført ved hjelp av Cox-modellen som er valgt i fremover trinnvis. Alle dataene ble analysert med SPSS 13.0 statistikkprogram (Chicago, IL USA). AP
verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Korrelasjonen av pN catergory og metastatisk lymfeknute forholdet med det totale antall dissekerte lymfeknuter
totale antall metastatiske noder var signifikant påvirket av utvidelse av lymphadenectomy i magekreft (F
= 29,085, P
= 0,000).
kurven av pN kategorien og metastatisk node forholdet besteg mens det totale antallet dissekert noder økt. I tillegg er den kurve av pN kategori økt betydelig mer enn metastaserende node-forhold kategori, spesielt når det totale antall av de dissekerte nodene var mer enn 25 (figur 1). Figur 1 Korrelasjonen av pN kategorien og metastatisk lymfeknute forholdet med det totale antallet resected lymfeknuter. De cuvres av pN og den metastatiske noder forholdet steg opp mens det totale antallet noder dissekert økt, med den cuvre av pN kategori økt betydelig mer enn metastaserende node-forhold, særlig når det totale antall av de dissekerte nodene var mer enn 25.
Survival Bedrifter Den 5-årige overlevelse var 78%, 61%, 25%, 0% i tilfeller med metastastic node forhold på 0%, < 40%, 40-79, og ≥ 80%, henholdsvis (P
< 0,00), og 78%, 62%, 38%, 0% i tilfeller med pN0, PN1, pN2, og pN3, henholdsvis (P
< 0,00). Det var bare en liten forskjell i overlevelse mellom pasienter med pN0 og PN1 og mellom de med en metastatisk lymfeknute forholdet mellom 0 og < 40%, men overlevelse signifikant redusert i andre grupper (figur 2 & 3). Videre analyser viste at i pasienter med metastatisk nodegrad på 40-79%, og tilfeller med forholdet mellom ≥ 80%, var det ingen signifikant forskjell i overlevelse mellom pasientene med PN1, pN2 og pN3 (figurene 4 &, 5). Men i tilfeller med pN3, var det en signifikant forskjell i overlevelse hos pasienter med en lymfeknute forhold på < 40%, 40-79% og ≥ 80%) (P
= 1 /20,025) (figur 6), men denne forskjellen var fraværende i pasienter med PN1 og pN2 (figur 7). Figur 2 Overlevelse kurve og sammenligning av kumulative overlevelse etter operasjonen i henhold til den metastatisk lymfeknute-forhold, beregnet ved å dividere det totale antallet lymfeknuter som har blitt fjernet og undersøkt med antall metastatiske lymfeknuter (0%, < 40% , 40-79, og ≥ 80%). Det var signifikante forskjeller mellom gruppene (P < 0,00; Kaplan-Meier og log-rank test)
Figur 3 Survival kurve og sammenligning av kumulative overlevelse etter operasjonen i henhold til i henhold til PN kategorier (pN0. Ingen metastatisk lymfe node, PN1: 1-6 metastatiske lymfeknuter, pn2: 7-15 metastatiske lymfeknuter, og PN: > 15 metastatiske lymfeknuter). Det var signifikante forskjeller mellom gruppene (P < 0,00; Kaplan-Meier og log-rank test).
Figur 4 Survival kurve av tilfellene med metastatisk lymfeknute forholdet 40-79%, i forhold til pN kategori. Ingen signifikant forskjell ble observert i kumulative overlevelse etter kirurgi blant gruppene (PN1, pn2 og pN3) (P = 0,367; Kaplan-Meier og log-rank test).
Figur 5 Survival kurve av tilfellene med metastatisk lymfeknute ratio > 80%, i forhold til pN kategori. Ingen signifikant forskjell ble observert i kumulative overlevelse etter operasjonen mellom de to gruppene (pn2 og pN3) (P = 0,224; Kaplan-Meier og log-rank test).
Figur 6 Survival kurve av tilfeller med pN2, i forhold til metastatisk lymfeknute ratio. Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i kumulative overlevelse etter kirurgi blant gruppene (< 40%, 40-79, og ≥ 80%) (p = 0,606; Kaplan-Meier og log-rank test).
Figur 7 Survival kurve av tilfeller med pN3, i forhold til metastatisk lymfeknute-forhold. Det var en signifikant forskjell i kumulativ overlevelse etter kirurgi blant gruppene (< 40%, 40-79, og ≥ 80%) (p = 0,025; Kaplan-Meier og log-rank test).
Metastatisk lymfeknute forholdet som en prognostisk risikofaktor
relative risikoen viste en økende verdi 1,866 til 12,554 som metastatisk lymfeknute forholdet gruppen økt (tabell 2). Siden hazard ratio mellom kategoriene 40-59% og 60-79%, og mellom 1-19% og 20-39% var svært like, metastatisk lymfeknute ratio ble re-vurdert i fire forskjellige karakterer (0, < 40 %, 40-79 og ≥ 80%) (tabell 2). Korrelasjonen mellom PN etapper og forholdet karakterer er vist i tabell 3.Table 2 Univariat analyse av metastatisk lymfeknute forholdet som en risikofaktor for å overleve
metastatisk lymfeknute ratio (%)
Hazard ratio
95% konfidensintervall
P
verdi
Original gradering
0
1-19
1,866
1,032 til 3,375
0,039
20-39
1,916
1,060 til 3,463
0,031
40-59
4,063
2,052 til 8,044
< 0.001
60-79
5,101
2,636 til 9,870
< 0.001
80-100
12,554
5,660 til 27,846
< 0.001
Revidert gradering
0
1-39
1,878
1,039 til 3,396
0,037
40-79
4,574
2,546 til 8,217
< 0.001
80-100
12,784
6,541 til 24,987
< 0,001
Tabell 3 Sammenhengen mellom pN kategori og metastatisk lymfeknute forholdet


Metastatisk lymfeknute ratio (%)
Totalt antall
0
1-39
40-79
80-100
pN kategorien
pN0
55
0
0
0
55
PN1
0
85
2
0
87
pN2
0
16
30
3
49
pN3
0
1 14
18
33
Totalt antall
55
102
46
21
224
multivariat analyse av prognostiske faktorer
totale antall metastatiske lymfeknuter (med PN kategori) og metastatisk lymfeknute ratio (med 4 -grade kategori) ble evaluert sammen med andre mulige prognostiske faktorer (inkludert kjønn, alder, antallet tumor, tumor maksimal diameter, Pt kategori, plassering av tumor, histologisk type, og histologiske vekstmønster og lymfatiske kar infiltrat) for prognostisk signifikans i multivariat analyse ved hjelp av Cox regresjon (tabell 4) .table 4 multivariate analyser av metastatiske lymfeknute forholdstall og andre klinisk-patologiske egenskaper
egenskaper <.no> Hazard ratio
95% konfidensintervall
P
verdi
Sex (menn kontra kvinner)
0,731
0.469- 1,138
0,166
Alder (år)
1,026
1,006 til 1,045
0,009
Tumor antall
1,299
0,706 til 2,391
0,401
Location av tumor
Middle /Øvre
2,612
0,601 til 11,361
0,200
Nedre /Øvre
1,605
0,362 til 7,117
0,534
Maksimal svulst diameter (cm )
2-4 /≤ 2
3,841
1,317 til 11,208
0,014
> 4 /≤ 2
4,546
1,572 til 13,143
0,005
pT kategorien
pT2 /PT1
1,025
0,376 til 2,795
0,961
pT3 /PT1
2,687
0,979 til 7,325
0,055
pT4 /PT1
1,157
0,192 til 6,982
0,874
Histologisk typen
G2 /G1
2,163
1,086 til 4,308
0,028
G3 /G1
2,313
1,285 til 4,136
0,005
Histologisk vekstmønster (ekspanderende vs. infiltrerende)
0,923
0,579 til 1,470
0,736
lymfekar infiltrat (tilstede vs. fraværende)
0,814
0,504 til 1,316
0,401
pN kategorien
PN1 /pN0
1,980
1.043- 3,758
0,037
pN2 /pN0
2,987
1,138 til 7,841
0,026
pN3 /pN0
4,380
1,201 til 15,966
0,025
metastatisk lymfe noder ratio (%)
1-39 /0
1,980
1,043 til 3,0785
0,037
40-79 /0
4,726
1,502 til 14,872
0,008
80-100 /0
11,841
2,787 til 50,321
0,001
lymfeknute ratio Rimelig, metastatisk lymfeknute forhold, alder, maksimum svulst diameter, histologisk type ble avslørt for å være uavhengige prognostiske faktorer, med metastatisk lymfeknute ratio er den mest betydelig uavhengig facror (tabell 4).
diskusjon
i dag er klassifiseringen av metastatiske lymfeknuter i magekreft fortsatt under omfattende evaluering og utredning. I Japan har den JCGC klassifiseringen som er basert på den anatomiske plasseringen av lymfeknuteaffeksjon vært mye brukt [5]. Men noen onko-kirurgisk forskere i vestlige land går inn for at kvantitativ vurdering basert på antall metastatiske lymfeknuter er mer forutsigbare for pasientens overlevelse enn evaluering basert på anatomiske lymfatisk spredning [20, 21]. Videre er det ingen enighet om antallet lymfeknuter for å bli dissekert og undersøkt for nøyaktig oppsetning av magekreft. I den vestlige verden, er D1 (begrenset) lymfeknute disseksjon vanligvis utføres, og dermed er det vanskelig å ha mer enn 15 noder histologisk undersøkt for sakene. Dette problemet har blitt identifisert av Mullaney et al. [22], som fant at bare 31% av tilfellene med kirurgisk reseksjon magekreft kan være nøyaktig vurderes etter TNM-systemet, noe som tyder på behovet for en forbedret av nodal iscenesettelse. I Japan og enkelte andre asiatiske land, D2 (omfattende) lymfeknute disseksjon er en standard prosedyre for de fleste tilfeller, der mer enn 30 lymfeknuter blir rutinemessig resected og histologisk undersøkt [23-26]. Derfor kan pN kategori ikke være egnet for spesielle tilfeller fra hvorav bare et lite antall noder resekterte og undersøkt. Videre er det uklart om pN kategorien kan bli påvirket av utvidelsen av lymphadenectomy i magekreft, og om metastatisk lymfeknute forholdet kan virkelig hindre fenomenet scenen migrasjon, spesielt i asiatiske populasjoner som på kinesisk.
I den foreliggende undersøkelse, sammenhengen mellom antallet metastatiske lymfeknuter og det totale antall dissekert lymfeknuter ble bestemt. Vi har funnet at antallet av metastatiske lymfeknuter ble påvirket av det totale antallet noder dissekert. Videre har vi også observert at pN kategorier er påvirket av utvidelse av lymphadenectomy mer betydelig enn metastatisk node forholdet. Dette observerte fenomenet er i samsvar med det som er rapportert av noen andre forskere, og kan forklares med følgende faktorer: 1), antall plukket opp lymfeknuter fra resected prøven varierer mellom kirurger eller patologer brukt ulike tiltak [16, 26]; 2) lymfeknuter av stor størrelse eller de makroskopisk mistenkes for å være metastatisk ble undersøkt; og 3) antallet av lymfeknuter i magekreft varierer i et stort utvalg i forskjellige pasienter, slik at det totale antall av undersøkte noder har innflytelse på pN kategorien [1, 9, 10]. Imidlertid kan påvirkningen på grunn av det store utvalg av totalt antall reduseres ved forholdet. Dermed vil den metastatisk node-forholdet reduseres, noe som resulterer i induksjon av scenen migrasjon.
Det har vært tidligere foreslått at antallet av metastatiske lymfeknuter er et prognostisk faktor for magekreft [9-12]. Nyere studier, de fleste utført i vestlige populasjoner, har vist at metastatisk lymfeknute forholdet er en mer pålitelig prognostisk faktor [12, 14-17, 27]. I denne studien av kinesiske pasienter, vi fast bestemt på overlevelse hos pasienter med magekreft, ifølge pN catergory og metastatisk lymfeknute ratio. Vi observerte var det ingen signifikant ærbødighet i overlevelse mellom pasienter med pN0 og de med PN1 (pN kategori) og mellom pasienter med 0% og de med < 40% (metastatisk lymfeknute ratio). Videre la vi merke til at hos pasienter med metastatisk node andel på 40-79% og tilfeller med forholdet mellom ≥ 80%, var det ingen signifikant forskjell i overlevelse hos pasienter med PN1, pN2 og pN3. Men i tilfeller med pN3, var det en signifikant forskjell i overlevelse hos pasienter med en lymfeknute forhold på < 40%, 40-79% og ≥ 80%, noe som tyder på at lymfeknute forholdet er en bedre prognostisk indikator enn pN kategorien, i hvert fall for tilfeller med pN3.
Videre observerte vi at risikoforhold i overlevelsesanalyse ble økt fra 1,878 til 12,784 i pasienter med metastatisk lymfeknute forholdet mellom 1-39%, 40-79% og ≥ 80%. Multivariat analyse videre identifisert at metastatisk lymfeknute forholdet var en meget viktig uavhengig prognostisk faktor blant andre faktorer vurderes, herunder pN kategori. Disse funnene understreker viktigheten av metastatisk lymfeknute ratio, som en pålitelig prognostisk faktor, som skal inngå i en mer nøyaktig lymfeknute klassifiseringssystemet.
Konklusjon
lymfeknute forholdet kategorien har fordeler i å gi en mer presis prognostisk verdi enn kategori PN (5. utgave, UICC). Vi anbefaler at klassifisering av lymfeknutestatus etableres ved en kombinasjon av både metastatisk noder nummer og ratio, noe som ville være den beste kategorien for å gi både rasjonell lymfeknute disseksjon og grunnlaget for tilleggsbehandling og forutsi prognose [15, 27-29 ].
Merknader
stål Liu Ping Lu Yang Lu bidratt likt til dette arbeidet
. Erklæringer
Takk
dette arbeidet ble støttet delvis av den Gastric Cancer Laboratory of Chinese Medical University, Shenyang, Kina.
forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 12885_2007_850_MOESM1_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 1 12885_2007_850_MOESM2_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 2 12885_2007_850_MOESM3_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 3 12885_2007_850_MOESM4_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 4 12885_2007_850_MOESM5_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 5 12885_2007_850_MOESM6_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 6 12885_2007_850_MOESM7_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 7 konkurrerende interesser
forfatteren (e) erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.