implicazioni cliniche di metastasi linfonodali rapporto in gastrici cancer

implicazioni cliniche di metastasi linfonodali rapporto di cancro gastrico
Abstract
sfondo
Il tasso di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con cancro gastrico è ancora scarsa, e metastasi linfonodali è considerato uno dei più importanti fattori prognostici. Tuttavia, ci sono controversie nella classificazione delle metastasi linfonodali nel carcinoma gastrico. Questo studio è stato condotto per indagare se il rapporto tra linfonodi metastatici è una classificazione affidabile di metastasi linfonodali nel carcinoma gastrico in cinese.
Metodi
224 casi di cancro gastrico con più di D1 dissezione sono stati retrospettivamente. L'associazione tra il numero totale di linfonodi asportati e il numero di linfonodi metastatici è stata determinata. Il valore prognostico del rapporto nodo metastatico, definito come il rapporto tra il numero di linfonodi metastatici rispetto al numero totale di linfonodi asportati, e la classificazione pN è stata valutata.
Risultati
Il numero di linfonodi metastatici è aumentato con il numero totale di linfonodi asportati. Una regressione Cox ha rivelato che il rapporto metastatico nodo, il numero di nodi metastatici, tipo istologico, e modello di crescita istologico influenzati indipendentemente prognosi. I tassi di sopravvivenza a 5 anni era del 78%, 61%, 25%, 0% nei casi con un rapporto nodo metastatico del 0%, > 0% ma < 40%, 40-80%, > 80%, rispettivamente (P
< 0,001), ed erano 78%, 62%, 38%, 0% nei casi con gastrico istologicamente cancro classificato come pN0, pN1, pN2, pN3, rispettivamente (P
<. 0,001)
Conclusione
Il metastatico rapporto di linfonodo è un fattore prognostico indipendente semplice e utile. Essa può ovviare possibili fattori confondenti che sono legati alla fase di migrazione, e deve essere considerata come una componente importante nella categoria linfonodo.
Sfondo
cancro gastrico rimane una delle principali cause di morte per cancro, e la sopravvivenza a 5 anni tasso in pazienti con cancro gastrico è ancora scarsa, nonostante un miglioramento della sopravvivenza a causa di una diagnosi precoce, linfoadenectomia razionale e diverse modalità terapeutiche [1]. Metastasi linfonodali è considerato uno dei più importanti fattori prognostici, e precisa classificazione di metastasi linfonodali o l'ottimizzazione di categoria pN è fondamentalmente fondamentale per il processo decisionale delle terapie successive dopo l'intervento [2-4]. Così, la categorizzazione razionale dei linfonodi asportati contribuirà a migliorare ulteriormente l'efficacia terapeutica [1].
Tuttavia, vi sono controversie nella classificazione delle metastasi linfonodali nel carcinoma gastrico. In Giappone, la classificazione delle metastasi linfonodali si basa sulla stazione anatomica dei linfonodi metastatici [5]. Tuttavia, nei paesi occidentali, è classificato per il numero di metastatici linfonodi regionali in base al nodo del tumore metastasi (TNM) categorie di sosta stabiliti dall'Unione Internazionale Contro il Cancro (UICC) [6]. In precedenza, è stato dimostrato che metastasi linfonodali è un fattore prognostico significativo nel cancro gastrico [7, 8]. Alcuni studi precedenti hanno dimostrato che il numero totale dei linfonodi metastatici è un indicatore affidabile come un fattore prognostico di diffusione linfatica anatomica [9-12]. Inoltre, alcuni studi recenti hanno suggerito che il rapporto linfonodo metastatico è un fattore prognostico più affidabile [13-17]. Tuttavia, i valori cliniche di questi parametri patologici non sono stati completamente verificati. Inoltre, la maggior parte degli studi sulla significato prognostico del numero e della proporzione tra linfonodi metastatici nel cancro gastrico sono stati effettuati nei paesi occidentali, ed i dati rilevanti sono praticamente privi di Cina. Pertanto, lo scopo di questo studio retrospettivo è stato quello di indagare se il rapporto tra linfonodi metastatici è una classificazione affidabile di metastasi linfonodali nel carcinoma gastrico in cinese.
Metodi
Pazienti
425 casi con cancro gastrico (36 precoce e 389 avanzata) sono stati trattati presso il Dipartimento di Oncologia, primo Ospedale Affiliato di China Medical University, Shenyang, Cina, tra il 1997 e il 2002.
I criteri di inclusione per questo studio incluso: 1), i pazienti che hanno ricevuto una resezione curativa; 2), i pazienti che hanno subito una dissezione linfonodale oltre limitata D1) dissezione (cioè D1 dissezione + dissezione dei linfonodi lungo l'arteria gastrica sinistra, D1 dissezione + dissezione dei linfonodi lungo l'arteria epatica comune, D1 dissezione + dissezione dei linfonodi nodi lungo l'arteria celiaca, estesa (D2) dissezione, o superextended (D3) dissezione; . E 3), pazienti nei quali più di 15 linfonodi sono stati asportati e patologicamente esaminato [18]
I criteri di esclusione incluse 1), i pazienti che hanno ricevuto un intervento palliativo; 2), i pazienti che hanno subito un D1 dissezione dei linfonodi; 3), sono stati esclusi i pazienti che avevano linfonodi metastatici a retropancreatici, mesenterica, legamento duodenohepatic, o para-aortici metastasi linfonodali; . e 4), i pazienti con metastasi epatiche e la diffusione peritoneale commercio basato sui criteri di inclusione ed esclusione, 201 pazienti sono stati esclusi dallo studio; 12 dei 36 casi con carcinoma gastrico precoce e 98 casi con carcinoma gastrico avanzato ricevuto D1 dissezione linfonodale e /o avevano meno di 15 linfonodi asportati per l'esame patologico. 34 pazienti avevano linfonodi metastatici a retropancreatici, mesenterica, legamento duodenohepatic, o para-aortici metastasi linfonodali. 57 casi (compresi quelli con metastasi epatiche e la diffusione peritoneale) hanno ricevuto un intervento palliativo. Pertanto, per un totale di 224 pazienti con cancro gastrico sono stati inclusi nello studio. Le loro caratteristiche demografiche e cliniche sono riportati nella tabella 1 1.Table dati demografici e le caratteristiche cliniche e patologiche di pazienti
Caratteristiche
Numero di casi
Sesso
Maschio
153
femminile
71
Età (anni)
≤ 60
114
> 60
110
numero Tumore
singolo
208
moltitudine
16
sede del tumore
U (terzo superiore dello stomaco)
9
M ( terzo medio dello stomaco)
41
L (terzo inferiore dello stomaco)
174
diametro del tumore massima (cm)
≤ 2
28
2-4
85
> 4
111
pT categoria
pT1
34
pT2
128
pT3
59
pT4 3
istologica tipo
G1 (ben differenziato)
41
G2 (moderatamente differenziato)
46
G3 (scarso differenziato)
137
istologica modello di crescita
tipo Espansione
115
tipo infiltrativa
109
linfatico infiltrato nave
Presentare
59
Assente
165
pN categoria
pN0
55
pN1
87 33
metastatico rapporto nodo
pN2
49
pN3
(%)
0
55
1-19
72
20-39
30
40-59
26
60-79
20
80-100
21
il protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico della China Medical University.
chirurgicamente dissezione dei linfonodi
i linfonodi sono stati meticolosamente sezionati dai campioni monoblocco, e la classificazione dei linfonodi sezionato è stato determinato dai chirurghi che ha esaminato i campioni asportati dopo l'intervento chirurgico in base alla classificazione giapponese di gastrico Carcinoma [5 ]. Poi i linfonodi asportati sono stati sezionati e colorati con ematossilina e eosina e esaminati per le metastasi da patologi. I dati clinici ed istopatologici di ogni paziente sono stati raccolti e registrati in una forma di raccolta di dati specificamente progettato. Dai 224 casi, per un totale di 6316 linfonodi (range 15-75) per paziente stati prelevati e istologicamente esaminato (Tabella 1).
Classificazione della linfoadenectomia
basate sulla classificazione giapponese di gastrico Carcinoma (JCGC) , linfonodi sono stati classificati come gruppo 1 (linfonodi perigastrici), gruppi 2 (linfonodi lungo l'arteria sinistra gastrica, l'arteria epatica comune, e l'arteria splenica e intorno alla celiachia all'asse [5]. Tuttavia, quando il tumore si trova nel terzo inferiore dello stomaco, linfonodi lungo l'arteria splenica sono classificati come nel Gruppo 3) e Gruppo 3 (linfonodi del legamento epatoduodenale, alla faccia posteriore della testa del pancreas, e alla radice il mesentere). Di conseguenza, linfoadenectomia è stata classificata come D1, la dissezione di tutto il gruppo 1 linfonodi; D2, la dissezione di tutti i nodi del Gruppo 1 e Gruppo 2 linfatici; e D3, la dissezione di tutto il gruppo 1, gruppo 2 e 3 linfonodi.
categoria pN è stata definita come pN0 (senza linfonodi metastatici), pN1 (1-6 linfonodi metastatici), pN2 (7-15 metastatico linfonodi) e pN3 (> 15 linfonodi metastatici), secondo il 5 Edizione di UICC [18]. Il rapporto linfonodo metastatico è stata calcolata dividendo il numero totale di linfonodi rimossi ed esaminati per il numero di linfonodi metastatici. Il rapporto è stato valutato in sei gradi, da 0 e 100%, con un incremento di ogni 20% (Tabella 1).
La posizione dei tumori è stata definita come superiore, medio ed inferiore terzo cancro gastrico, secondo JCGC e il tipo istologico definito come differenziata e indifferenziata, secondo UICC [5, 18]. Inoltre, i modelli di crescita istologici sono stati anche definiti come espansione e tipi infiltrative [19] Analisi statistica
La correlazione del numero totale dei linfonodi sezionati PN catergory e il rapporto di linfonodi metastatici
. È stata valutata mediante curve fitting . Abbiamo inoltre esaminato la forma funzionale del covariate in fase di studio da parte di Kaplan-Meier e il test log rank sono stati adottati per l'analisi di confronto tasso di sopravvivenza. L'analisi univariata e analisi dei residui Martingale sono stati usati per determinare l'associazione tra il rapporto dei linfonodi metastatici e la sopravvivenza. L'analisi multivariata è stata eseguita utilizzando il modello dei rischi proporzionali di Cox selezionato per passi in avanti. Tutti i dati sono stati analizzati con SPSS software 13.0 statistiche (Chicago, IL, Stati Uniti). AP
valore inferiore a 0,05 è stato
considerato statisticamente significativo. Risultati
Correlazione di pN catergory e il rapporto di linfonodi metastatici con il numero totale dei linfonodi sezionati
Il numero totale dei linfonodi metastatici è stata significativamente influenzato dalla estensione della linfoadenectomia nel carcinoma gastrico (F
= 29,085, P = 0.000
).
la curva di categoria pN e il rapporto nodo metastatico salito mentre il numero totale di nodi sezionati aumentato. Inoltre, la curva di categoria pN aumentato più significativo rispetto metastatico categoria rapporto nodo, soprattutto quando il numero totale di nodi sezionato era più di 25 (Figura 1). Figura 1 La correlazione della categoria pN e il rapporto linfonodo metastatico con il numero totale di linfonodi asportati. I cuvres di pN e il rapporto nodi metastatici ascesi mentre il numero totale di nodi sezionati aumentato, con l'cuvre della categoria pN aumentato più significativa di rapporto nodo metastatico, soprattutto quando il numero totale di nodi sezionato era più di 25.
sopravvivenza
Le sopravvivenze a 5 anni erano il 78%, 61%, 25%, 0% nei casi con un rapporto nodo metastatico del 0%, < 40%, 40-79 e ≥ 80%, rispettivamente (P
< 0,00), e il 78%, 62%, 38%, 0% nei casi con pN0, pN1, pN2, e pN3, rispettivamente (P
< 0,00). C'era solo una leggera differenza nei tassi di sopravvivenza tra i pazienti con pN0 e pN1 e tra quelle con un rapporto di linfonodo metastatico 0 e < 40%, ma il tasso di sopravvivenza è diminuito in modo significativo in altri gruppi (figure 2 e & 3). Ulteriori analisi hanno rivelato che nei pazienti con un rapporto nodo metastatico del 40-79% ed i casi con il rapporto di ≥ 80%, non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza tra i pazienti con pN1, pN2 e pN3 (figure 4 & 5). Tuttavia, nei casi con pN3, vi era una differenza significativa nel tasso di sopravvivenza tra i pazienti con un rapporto linfonodo di < 40%, 40-79% e ≥ 80%) (P
= 1 /20,025) (Figura 6), anche se questa differenza era assente in pazienti con pN1 e pN2 (Figura 7). Figura 2 Curva Survival confronto dei tassi di sopravvivenza cumulativi dopo l'intervento chirurgico in base al rapporto linfonodo metastatico, calcolata dividendo il numero totale di linfonodi rimossi ed esaminati per il numero di nodi metastatici linfonodi (0%, < 40% , 40-79 e ≥ 80%). Ci sono state differenze significative tra i gruppi (p < 0.00; Kaplan-Meier e log-rank test)
figura 3 curva di sopravvivenza e il confronto dei tassi di sopravvivenza cumulativi dopo l'intervento chirurgico in base al secondo categorie PN (pN0:. No linfa metastatico nodo, pN1: 1-6 nodi metastatici linfatici, PN2: 7-15 linfonodi metastatici, e pN: > 15 linfonodi metastatici). Ci sono state differenze significative tra i gruppi (P < 0.00; Kaplan-Meier e log-rank test).
Figura 4 sopravvivenza curva dei casi con rapporto nodo metastatico linfa 40-79%, in relazione alla categoria pN. Nessuna differenza significativa è stata osservata nei tassi di sopravvivenza cumulativi dopo l'intervento chirurgico tra i gruppi (pN1, PN2 e PN3) (p = 0.367; Kaplan-Meier e log-rank test).
Figura 5 Sopravvivenza curva dei casi con rapporto nodo linfatico metastatico > 80%, rispetto alla categoria pN. Nessuna differenza significativa è stata osservata nei tassi di sopravvivenza cumulativi dopo l'intervento tra i due gruppi (PN2 e PN3) (p = 0,224; Kaplan-Meier e log-rank test).
Figura 6 sopravvivenza curva dei casi con pN2, in relazione alla metastatico rapporto linfonodo. Nessuna differenza significativa è stata osservata nei tassi di sopravvivenza cumulativi dopo l'intervento chirurgico tra i gruppi (< 40%, 40-79 e ≥ 80%) (p = 0,606; Kaplan-Meier e log-rank test).
Figura 7 Sopravvivenza curva di casi con pN3, in relazione al rapporto di metastasi linfonodali. C'è stata una differenza significativa nel tasso di sopravvivenza cumulativi dopo l'intervento chirurgico tra i gruppi (< 40%, 40-79 e ≥ 80%) (p = 0,025; Kaplan-Meier e log-rank test).
Linfonodo metastatico il rapporto come un fattore di rischio prognostico
il rischio relativo ha mostrato un valore crescente 1,866-12,554 come il gruppo rapporto tra linfonodi metastatici è aumentato (Tabella 2). Dal momento che i rapporti di rischio tra le categorie 40-59% e 60-79%, e tra il 1-19% e il 20-39% erano molto simili, il rapporto linfonodo metastatico è stato nuovamente valutato in quattro diversi gradi (0, < 40 %, 40-79 e ≥ 80%) (Tabella 2). La correlazione tra le fasi PN e gradi rapporto è riportata nella tabella analisi 3.Table 2 univariata del rapporto linfonodo metastatico come fattore di rischio per la sopravvivenza
metastatico rapporto linfonodi (%)
hazard ratio
95% intervallo di confidenza
valore P
classificazione originale
0
1-19
1.866
1,032-3,375
0,039
20-39
1.916
1,060-3,463
0,031
40-59
4.063
2,052-8,044
< 0.001
60-79
5.101
2,636-9,870
< 0.001
80-100
12,554
5,660-27,846
< 0.001
classificazione riveduta
0
1-39
1.878
1,039-3,396
0,037
40-79
4.574
2,546-8,217
< 0.001
80-100
12,784
6,541-24,987
< 0.001
Tabella 3 Correlazione tra categoria PN e rapporto nodo metastatico linfa


metastatico rapporto linfonodi (%)
numero
0
1-39
40-79
80-100
pN categoria
pN0
55
0 0

0
55
pN1
0
85 2
0
87
pN2
0
16
30 3
49
pN3
0
1 14 18

33
numero totale
55
102
46
21
224
l'analisi multivariata dei fattori prognostici
il numero totale di nodi linfatici metastatici (con categoria pN) e il rapporto nodo metastatico linfa (con il 4 categoria grade) sono stati valutati insieme ad altri fattori prognostici potenziali (compreso il sesso, l'età, il numero di tumori, diametro massimo del tumore, categoria pT, sede del tumore, tipo istologico, e modello di crescita istologico e infiltrato dei vasi linfatici) per il significato prognostico nell'analisi multivariata utilizzando la regressione di Cox (tabella 4) analisi .table 4 multivariata dei rapporti di linfonodi metastatici e le altre caratteristiche clinico-patologiche
caratteristiche
Hazard ratio
95% intervallo di confidenza
valore P
sesso (maschi e femmine)
0.731
0.469- 1.138
0,166
Età (anni)
1.026
1,006-1,045
0.009
Tumore numero
1.299
0,706-2,391
0.401
Località di tumore
Medio /Alta
2.612
,601-11,361
0.200
inferiore /superiore
1.605
0,362-7,117
0,534
diametro del tumore massima (cm )
2-4 /2 ≤
3.841
1,317-11,208
0.014
> 4 /≤ 2
4.546
1,572-13,143
0.005
categoria pT
pT2 /pT1
1.025
0,376-2,795
0,961
pT3 /pT1
2.687
0,979-7,325
0,055
pT4 /pT1
1.157
0,192-6,982
0,874
tipo istologico
G2 /G1
2.163
1,086-4,308
0,028
G3 /G1
2.313
1,285-4,136
0.005
modello di crescita istologica (in espansione rispetto infiltrativa)
0,923
0,579-1,470
0,736
linfatica infiltrato nave (presente vs assente)
0,814
0,504-1,316
0.401
pN categoria
PN1 /pN0
1.980
1.043- 3.758
0,037
pN2 /pN0
2.987
1,138-7,841
0,026
pN3 /pN0
4.380
1,201-15,966
0.025
linfa metastatico rapporto di nodi (%)
1-39 /0
1.980
1,043-3,0785
0,037
40-79 /0
4,726
1,502-14,872
0.008
80-100 /0
11,841
2,787-50,321
0.001
il linfonodo categoria rapporto, il rapporto metastatico linfonodale, l'età, il diametro massimo del tumore, tipo istologico, sono stati rivelati per essere fattori prognostici indipendenti, con il rapporto di linfonodi metastatici è il facror più significativamente indipendente (Tabella 4)
. Discussione
Allo stato attuale, la classificazione dei linfonodi metastatici nel cancro gastrico è ancora in fase di valutazione ampia e di indagine. In Giappone, la classificazione JCGC che si basa sulla localizzazione anatomica del coinvolgimento linfonodale è stato ampiamente utilizzato [5]. Tuttavia, alcuni studiosi onco-chirurgico nei paesi occidentali sostengono che la valutazione quantitativa in base al numero di linfonodi metastatici è più predittivo di sopravvivenza del paziente di valutazione sulla base di diffusione linfatica anatomiche [20, 21]. Inoltre, non vi è consenso sul numero di linfonodi per essere sezionato ed esaminato per accurata stadiazione del cancro gastrico. Nel mondo occidentale, D1 (limitata) dissezione dei linfonodi viene generalmente eseguita, e quindi è difficile avere più di 15 nodi istologicamente esaminati per i casi. Questo problema è stato identificato da Mullaney et al. [22], il quale ha rilevato che solo il 31% dei casi con carcinoma gastrico resezione chirurgica potrebbe essere accuratamente valutati secondo il sistema TNM, suggerendo la necessità di un miglioramento della stadiazione linfonodale. In Giappone e in alcuni altri paesi asiatici, D2 (vasta) dissezione linfonodale è una procedura standard per la maggior parte dei casi, in cui più di 30 linfonodi sono regolarmente resezione e istologicamente esaminati [23-26]. Pertanto, la categoria pN può non essere adatto per i casi di cui solo un piccolo numero di nodi sono resecati e esaminato. Inoltre, non è chiaro se la categoria pN potrebbe essere influenzata dalla estensione della linfoadenectomia nel carcinoma gastrico, e se il rapporto linfonodo metastatico può veramente prevenire il fenomeno della migrazione fase, soprattutto nelle popolazioni asiatiche come in cinese.
In il presente studio, la correlazione tra il numero di linfonodi metastatici e il numero totale di linfonodi asportati è determinata. Abbiamo trovato che il numero di linfonodi metastatici è stata influenzata dal numero totale di nodi sezionati. Inoltre, abbiamo anche osservato che la categoria pN stata influenzata dall'estensione della linfoadenectomia più significativo del rapporto di nodo metastatico. Questo fenomeno osservato è in accordo con quanto riportato da alcuni altri ricercatori, e può essere spiegato dai seguenti fattori: 1), il numero di raccoglieva linfonodi dal campione asportato varia tra i chirurghi o patologi speso diversi sforzi [16, 26]; 2) linfonodi di grandi dimensioni o quelli macroscopicamente sospettato di essere metastatico sono stati esaminati; e 3) il numero di linfonodi cancro gastrico varia in una vasta gamma di diversi pazienti, quindi il numero totale di nodi esaminati hanno influenza sulla categoria pN [1, 9, 10]. Tuttavia, l'influenza causa della vasta gamma del numero totale potrebbe essere ridotto il rapporto. Così, il rapporto nodo metastatico diminuirebbe, con conseguente induzione della migrazione fase.
Stato precedente suggerito che il numero di linfonodi metastatici è un fattore prognostico per il cancro gastrico [9-12]. Recenti studi, la maggior parte realizzate in popolazioni occidentali, hanno dimostrato che il rapporto metastatico dei linfonodi è un fattore prognostico più affidabile [12, 14-17, 27]. In questo studio di pazienti cinesi, abbiamo determinato i tassi di sopravvivenza nei pazienti con cancro gastrico, secondo il catergory Pn e metastatico rapporto linfonodo. Abbiamo osservato non vi era alcuna deferenza significativa nei tassi di sopravvivenza tra i pazienti con pN0 e quelli con pN1 (categoria PN) e tra i pazienti con lo 0% e quelli con < 40% (il rapporto di linfonodo metastatico). Inoltre, abbiamo notato che nei pazienti con un rapporto nodo metastatico del 40-79% ed i casi con il rapporto di ≥ 80%, non vi era alcuna differenza significativa nel tasso di sopravvivenza tra i pazienti con pN1, pN2 e pN3. Tuttavia, nei casi con pN3, vi era una differenza significativa nel tasso di sopravvivenza tra i pazienti con un rapporto linfonodo di < 40%, 40-79% e ≥ 80%, suggerendo che il rapporto linfonodo è una migliore indicatore prognostico di categoria pN, almeno per i casi con pN3.
Inoltre, abbiamo osservato che hazard ratio in analisi di sopravvivenza è stata aumentata da 1,878-12,784 nei pazienti con un rapporto di linfonodo metastatico del 1-39%, 40-79% e ≥ 80%. L'analisi multivariata ha identificato inoltre che il rapporto linfonodo metastatico è stato un più importante fattore prognostico indipendente, tra gli altri fattori valutati, tra cui categoria pN. Questi risultati sottolineano l'importanza di metastatico rapporto linfonodo, come un fattore prognostico affidabile, da inserire in un sistema di linfonodi più accurata classificazione.
Conclusione
linfa categoria rapporto nodo ha vantaggi nel fornire un valore prognostico più preciso di quello la categoria pN (5a edizione, UICC). Si consiglia di classificazione dello stato linfonodale essere stabilito da una combinazione di entrambi il numero di linfonodi metastatici e il rapporto, che sarebbe la migliore categoria per fornire sia razionale dissezione dei linfonodi e la Fondazione per la terapia aggiuntiva e prevedere la prognosi [15, 27-29 ].
Note
acciaio, a forma Liu, ping Lu, Lu Yang ha contribuito ugualmente a questo lavoro
. Dichiarazioni
Ringraziamenti
questo lavoro è stato sostenuto in parte dal cancro gastrico Laboratorio di cinese Medical University, Shenyang, Cina.
autori fascicoli presentati originali per
di seguito sono riportati i link ai degli autori fascicoli presentati originali per immagini. 'file originale per la figura 1 12885_2007_850_MOESM2_ESM.tiff Autori 12885_2007_850_MOESM1_ESM.tiff autori file originale di' file originale per la figura 3 12885_2007_850_MOESM4_ESM.tiff Autori figura 2 12885_2007_850_MOESM3_ESM.tiff Autori file originale per la figura 4 file originale 12885_2007_850_MOESM5_ESM.tiff degli autori per la figura 5 'file originale per la figura 6 12885_2007_850_MOESM7_ESM.tiff Autori 12885_2007_850_MOESM6_ESM.tiff autori file originale per la figura 7 interessi concorrenti
L'autore (s) dichiarano di non avere interessi in gioco.

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