overleving en chirurgische resultaten van cardiale kanker van het overblijfsel maag in vergelijking met primaire cardiale kanker
Abstracte achtergrond
Hoewel cardiale kanker van de overblijfsel maag en primaire cardiale kanker komen beide in dezelfde positie, hun klinische kenmerken en resultaten niet eerder vergeleken. Het doel van deze studie was ontworpen om de prognose van cardiale kanker van de maag overblijfsel vergeleken met primaire cardiale kanker evalueren.
Werkwijzen
In deze retrospectieve vergelijkende studie werden klinische gegevens en prognose vergeleken in 48 patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en 96 patiënten met primaire cardiale kanker die radicale resectie van januari 1995 onderging tot en met juni 2007. Clinicopathologische kenmerken, overleving tijden, sterfte en complicaties werden geanalyseerd.
Resultaten
de 5-jaars overleving was significant hoger bij patiënten met primaire cardiale kanker dan patiënten met cardiale kanker van de maag rest (28,4% vs. 16,7%
, P
= 0,035). Serosal invasie, lymfeklier metastase en tumor locatie waren onafhankelijke prognostische factoren voor de overleving. Subgroepanalyse, toonde echter een overeenkomstige overleving bij patiënten met primaire cardiale kanker en cardiale kanker van het overblijfsel maag zonder serosal invasie (25,0% vs.
43,8%, P
= 0,214) en zonder lymfklier metastase (25,0
% vs. 38,8%, P
= 0,255), alsmede gelijkaardige complicaties (20,8% vs.
11,5%, P
= 0,138).
Conclusie
Hoewel de overlevingskansen na een radicale resectie bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag waren slechter dan in die met primaire cardiale kanker, ze waren vergelijkbaar in overleving bij patiënten zonder serosal invasie of lymfeklieren metastase. Daarom, vroege opsporing is een belangrijke manier om de totale overleving in cardiale kanker van het overblijfsel maag te verbeteren.
Sleutelwoorden
Cardiac kanker van het overblijfsel maag Primaire cardiale kanker Prognose Achtergrond
adenocarcinoom van de maag overblijfsel eerst werd beschreven door Balfour in 1922 [1]. En Maagrest kanker wordt gedefinieerd als een carcinoom in het overblijfsel maag meer dan 5 jaar na primaire chirurgie voor een goedaardige ziekte of 10 jaar na de primaire chirurgie voor een kwaadaardige ziekte gedetecteerd, ongeacht het patroon van de initiële chirurgische resectie of het type reconstructie [2, 3]. Volgens de literatuur, de incidentie van Maagrest darmkanker varieert tussen 3% en 10% van alle patiënten met maagkanker [4-6]. Eerdere studies hebben de clinicopathologic kenmerken van maag overblijfsel kanker geëvalueerd en vergeleken de chirurgische resultaten tussen patiënten met maag- overblijfsel kanker en mensen met primaire proximale maagkanker [7-10], maar weinig studies hebben onderzocht patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag.
Cardiac kanker van de maag rest wordt gedefinieerd als een kwaadaardige tumor in de maag overblijfsel in de hartstreek. Als gevolg van een gebrek aan specifieke symptomen, zijn de meeste patiënten in eerste instantie gediagnosticeerd in een vergevorderd stadium, wat resulteert in lage tarieven van de curatieve resectie en dus ook in slechte prognose [11, 12]. Beide cardiale kanker van het overblijfsel maag en primaire cardiale kanker voorkomen in het bovenste derde van de maag, maar de klinische kenmerken en resultaten niet eerder vergeleken. Deze studie analyseerde klinische gegevens bij 48 patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en 96 patiënten met primaire cardiale kanker die radicale resectie van januari 1995 tot juni 2007 onderging, om verschillen in de prognose voor de patiënt te evalueren.
Methods
Patiënten Inloggen Deze retrospectieve vergelijkende studie bij 48 patiënten met een verminderde hart- kanker van het overblijfsel maag en 96 met primaire cardiale kanker die curatieve resectie ondergaan in de afdeling maag Chirurgie, Fujian Medical University Union Hospital, tussen januari 1995 en juni 2007. Voor cardiale kanker van het overblijfsel maag, criteria voor opname in de studie waren: (1) duidelijke preoperatieve diagnose van maagkanker door gastroscope biopsie pathologisch onderzoek; (2) preoperatieve röntgenfoto van de borst, abdominale echografie, en bovenbuik CT-scan, toont geen verre uitzaaiingen naar de lever, longen of de buik; (3) radicaal gastrectomy met lymfeklierdissectie uitgevoerd en pathologische diagnose te bevelen R0 resectie; en (4) tumorgrootte duidelijk opgenomen op chirurgische platen. Uitsluitingscriteria waren: (1) de patiënt met maagkanker in het bovenste deel van de maag; (2) de patiënt lijdt meervoudige tumoren van de maag; (3) intraoperatieve tumor peritoneale verspreiding waargenomen; (4) patiënten met een voorgeschiedenis van die lijden aan andere kwaadaardige tumor; . Of (5) pathologische diagnose van de patiënt niet aan te bevelen R0 resectie
Voor primaire cardiale kanker, werden de patiënten gepaard met: leeftijd (± 5 jaar); gebruikstijd (± 2 jaar); TNM (UICC 7e) alsmede vergelijkbaar invasiediepte (T) en lymfeklier (N); lymfeklierdissectie patroon; en postoperatieve chemotherapie regimes en het aantal chemotherapie cycli. Bovendien werden alle bewerkingen uitgevoerd door dezelfde chirurg. Geen van deze matching factoren verschilden significant tussen de twee groepen, zoals aangetoond door gepaarde t-toetsen en chi-kwadraat testen (P Restaurant > 0,05). De demografische en klinische kenmerken van beide groepen worden in Tabel 1 1.Table demografische en klinische kenmerken van patiënten met cardiale kanker van de maag overblijfsel en primaire cardiale kanker
Karakteristiek
primaire cardiale kanker van de maag overblijfsel
Primaire cardiale kanker
X 2 /t
P-waarde
Leeftijd (jaar)
61,54 ± 8,84
61,59 ± 8,31
-0,035
0,972
Geslacht
0.000
1,000
Man
44
88
Female
4
8
Borrmann soort
-0,954
0,342
I
4
0
II
14
30
III
26
62
IV
4 verhuur 4
Tumor grootte (cm)
5.9 ± 2.2
6,2 ± 3,1
-0,634
0,527
histologische soort
-1,223
0,224
Niet-gedifferentieerde
15
21
Gedifferentieerde
33
75
Diepte van de invasie
0.000
1,000
T1 2
4
T2
6
12
T3
18
36
T4a
22
44
lymfekliermetastasen
0.000
1.000
N0
20
40
N1
10 | 20
N2
14
28
N3 verhuur 4
8
positieve lymfeklieren (n
)
2,7 ± 3,8
2,8 ± 4,2
0.000
0,873
ontleed lymfeklieren (n
)
18,0 ± 5,8
26,9 ± 8,9
1,000
0.000
Lymfeklierdissectie patroon
0.000
1,000
D1
6
12
D2 /D2 +
42
84
combinatie orgel resectie
8 (16,7%)
24 (25,0%)
-1,131
0.260
* Analyse van de variantie. P < 0,05 is significant
Chirurgische benaderingen
Patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag waren allemaal ingrijpend overblijfsel gastrectomy met lymfeklierdissectie. (R0, onder D1 (6 gevallen) en D2 /D2 + (42 gevallen) dissectie); acht (16,7%) gevallen werden gecombineerd orgel resectie, inclusief resectie van de linker laterale lever kwab (3 gevallen), distale alvleesklier (2 gevallen), milt (2 gevallen), en de galblaas (1 geval). Patiënten met primaire cardiale kanker waren allemaal ingrijpend gastrectomy met lymfeklierdissectie (R0, onder D1 (12 gevallen) en D2 /D2 + (84 gevallen) dissectie); 24 (25,0%) gevallen werden gecombineerd orgel resectie, inclusief resectie van milt (9 gevallen), linker laterale lever kwab (7 gevallen), distale alvleesklier (4 gevallen), galblaas (3 gevallen), en transversale colon (1 geval) . Alle gevallen met cardiale maagkanker in deze studie waren AEG II en AEG III volgens de Siewert Classification, en ze ondergingen radicale gastrectomy met lymfeklierdissectie en pathologische diagnose te bevelen R0 resectie volgens de richtlijnen van de Japanse Classificatie van maagcarcinoom (JCGC) [2]. Een proximale marge van ten minste 3 cm wordt aanbevolen voor T2 of dieper tumoren met een expansieve groei patroon en 5 cm wordt aanbevolen voor mensen met infiltratieve groeipatroon. In alle gevallen in onze studie werden onderzocht de proximale resectie marge vriescoupe een R0 resectie te garanderen. We leggen de chirurgische ingreep om de potentiële patiënten, waaronder de voordelen en risico's, en verkregen geïnformeerde toestemming vóór de procedure. Alle patiënten ontvangen postoperatieve chemotherapie, het regime werd vooral platina en fluorouracil derivaten aantal cycli chemotherapie varieerden van 1 tot 6.
Postoperatieve follow-up
Patiënten werden gevolgd door poliklinische bezoeken, brieven en telefoongesprekken . Totale overleving werd berekend vanaf de datum van de diagnose tot de datum van laatste contact, datum van overlijden, of de datum waarop de overleving informatie werd verzameld. Alle overlevende patiënten werden gedurende meer dan 5 jaar.
Statistische analyse
Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS 18.0 statistische softwarepakket. Middelen werden vergeleken met behulp van t-tests en categorische gegevens met behulp van Chi-kwadraat toetsen. Overleving werd berekend volgens de Kaplan-Meier-methode en vergeleken met behulp van de log-rank test. Een Cox proportional hazards model werd gebouwd voor multivariate analyse van de prognose. De correlatie tussen de twee groepen in de sterfte en postoperatieve complicaties werd geanalyseerd met logistische regressie model. P
waarden < 0,05 werden beschouwd als statistisch significant
Ethische goedkeuring
ethische commissie van Fujian vereniging ziekenhuis keurde deze retrospectieve studie.. Schriftelijke toestemming werd gegeven door de patiënten hun gegevens worden opgeslagen in de database en ziekenhuis voor onderzoek.
Resultaten
patiënt prognose
Van de 144 patiënten met cardiale kanker van de maag overblijfsel of primaire cardiale kanker, 124 (86,1%) werden gevolgd voor 4-163 maanden, inclusief 43 (89,6%) van de patiënten met een verminderde hart- kanker van het overblijfsel maag en 81 (84,4%) van de patiënten met primaire cardiale kanker. De postoperatieve 5-jaarsoverleving bij alle patiënten was 24,3%. Mediane overleving was 30,0 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 19,0-41,0 maanden) bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en 46,0 maanden (95% CI 39,5-52,5 maanden) bij patiënten met primaire cardiale kanker. De postoperatieve 5-jaarsoverleving in deze twee groepen waren 16,7% en 28,4%, respectievelijk (P = 0,035
, figuur 1). Figuur 1 Kaplan-Meier curves voor patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en primaire cardiale kanker. P
= 0,035 (log rank test).
Univariate analyse van factoren prognostische om te overleven in alle patiënten
Van de negen clinicopathologische variabelen geïdentificeerd door univariate analyse toonde aan dat factoren prognostische om te overleven in alle patiënten waren tumorgrootte (P
= 0,004), serosal invasie (P
= 0,001), lymfeklier metastase (P
= 0,000), en tumor locatie (P
= 0,035) (P
< 0,05 per stuk; tabel 2) .table 2 Univariate analyse van factoren prognostische om te overleven in alle patiënten
Variabelen
patiënten (n)
5-jaar survivalrate (%)
X 2
P waarde
Geslacht
0,646
0,422
Man
132
25,1
Female
12
16,7
Leeftijd (jaar)
3,794
0,051
≥60
92
19,7 Restaurant < 60
52
33,1
tumorgrootte (cm )
8,175
0.004
≥5
103
21,2 Restaurant < 5
41
31,8
serosal invasie
11,045
0.001
Ja
124
21.5 verhuur No
24
37,5
lymfekliermetastasen
14,552
0.000
Ja
84
17,9
Geen
60
33,7
histologische soort
0,936
0,333
Gedifferentieerde
108
25,1
Onzichtbare
36
22.2
In combinatie orgel resectie
0,112
0,737
Ja
32
33,7 verhuur No
112
22,9
Borrmann soort
1.998
0,573
I
4
25,0
II
44
20,2
III
88
27,1
IV
8
12.5
tumor locatie
4.460
0.035
Cardiac gebied van het overblijfsel maag
48
16,7
Cardiac regio
96
28,4
* Analyse van de variantie. P < 0,05 is aanzienlijk.
Multivariate analyse van prognostische factoren voor overleving in alle patiënten
Multivariate analyse van de vier factoren prognostische om te overleven, met behulp van een Cox's proportionele hazard regressiemodel, toonde aan dat serosal invasie (P
= 0,043) , lymfeklier metastase (P
= 0,023), en tumor locatie (P
= 0,014) waren elke onafhankelijke, statistisch significante factoren prognostische van de overleving (P Restaurant < 0,05 elk; tabel 3) .table 3 multivariate analyse van factoren prognostische van de overleving bij alle patiënten
Variabelen
B
SE
Wald
P
RR
95% CI
tumorgrootte
0,133
0,266
0,251
0,616
1,143
0,678-1,925
serosal invasie
0,614
0,304
4,094
0,043
1.848
1,019-3,350
lymfekliermetastasen
0,577
0,254
5.170
0,023
1.780
1,083-2,927
Tumor locatie
-0,507
0,205
6,093
0,014
0,602
0,403-0,901
* Analyse van de variantie. P < 0,05 is aanzienlijk.
Impact van onafhankelijke prognostische factoren voor de overleving bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en primaire cardiale kanker
Subgroepanalyse, toonde de 5-jaarsoverleving bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en primaire cardiale kanker waren 15,0% en 25,0%, respectievelijk (P
= 0,041), met sereuze invasie; en 10,7% en 21,6%, respectievelijk (P
= 0,013), met lymfeklieren metastase. Ook de twee groepen hadden 5-jaarsoverleving van 25,0% en 43,8%, respectievelijk (P
= 0,214), zonder serosal invasie; en 25,0% en 38,8%, respectievelijk (p = 0,255
), zonder lymfeklier (Tabel 4) .table 4 Overlevingscijfers patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en primaire cardiale kanker bij patiënten met /zonder serosale invasie en met /zonder lymfklier metastase
Variabelen
Primaire cardiale kanker van overblijfsel maag, n (%)
Primaire cardiale kanker, n (%)
X 2
P-waarde
serosal invasie
Ja
40 (15,0)
80 (25,0)
4,176
0,041 verhuur No
8 (25,0)
16 (43,8)
1.542
0,214
lymfekliermetastasen
Ja
28 (10,7)
56 (21,6)
6,236
0.013 verhuur No
20 (25,0)
40 (38,8)
1.294
0,255
* Analyse van de variantie. P < 0,05 is aanzienlijk.
Mortaliteit en complicaties
Er was geen postoperatieve dood bij alle patiënten, maar de algehele postoperatieve complicaties was 14,6%, 20,8% bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag, en 11,5% bij patiënten met primaire cardiale kanker (P
= 0,138; Tabel 5) .table 5 Sterfte en complicaties bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en primaire cardiale kanker
Variabelen
Primaire cardiale kanker van overblijfsel maag (n = 48)
Primaire cardiale kanker (n = 96)
P waarde
Sterfte
0
0
1.000
Overall complicatie
10 (20.8)
11 (11,5)
0,138
chirurgische complicatie
5 (10.4)
5 (6.7)
0,255
Anastomotic lek
1 (2.1) Pagina 2 (2.1)
Subdiaphragmatic abces
0
1 (1.0)
Anastomotic vernauwing Pagina 2 (4.2)
1 (1.0)
Abdominale abces Pagina 2 (4.2)
1 (1.0)
Niet-chirurgische complicatie
5 (10.4)
6 (6.3)
0.380
Longontsteking Pagina 2 (4.2 )
3 (3.1)
Cardiac
0
1 (1.0)
Abnormale leverfunctie Pagina 2 (4.2)
1 (1.0)
Andere infectie
1 (2.1) Pagina 2 (2.1)
* Analyse van de variantie. P < 0,05 significant.
Bespreking
Kanker van de maag rest wordt gedefinieerd als gedetecteerd in de maag overblijfsel meer dan 5 jaar na primaire chirurgie voor een goedaardige ziekte of 10 jaar na de primaire chirurgie voor een kwaadaardige ziekte carcinoom, ongeacht het patroon van de initiële chirurgische resectie en type reconstructie [2, 3]. Cardiale kanker van de maag rest wordt gedefinieerd als een carcinoom van de maag overblijfsel kanker in de hartstreek. De behandeling van keuze voor patiënten met cardiale kanker van de maag overblijfsel chirurgische resectie, aangezien agressieve chirurgische behandeling postoperatieve prognose voor de patiënt en levenskwaliteit [13] kan verbeteren. De prognose van patiënten met gevorderde cardiale kanker van het overblijfsel maag is slecht, met een 5-jaarsoverleving van slechts 3% tot 5% [14]. Een vroegere diagnose, een beter inzicht in de anatomische structuur van het overblijfsel maag, en verbeteringen in chirurgie hebben de 5-jaarsoverleving tot zo hoog als 50,9% [15-17] verbeterd. Hoewel cardiale kanker van het overblijfsel maag en primaire cardiale kanker beide in het bovenste derde van de maag, hun prognoses gemeld verschillen. Zo werd de overleving van deze patiënten rapporteerde 62,9% en 53,7%, respectievelijk, hoewel het verschil niet statistisch significant [18]. Een studie van 15 patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en 71 met primaire cardiale kanker geconstateerd dat de tarieven van de serosal invasie waren 40% en 11%, respectievelijk (P Restaurant < 0,05), met de 5-jaarsoverleving beduidend lager in de eerste groep [19]. We zagen 5-jaarsoverleving van 16,7% en 28,4%, respectievelijk (P Restaurant < 0,05). Dit verschijnsel kan verband houden met de biologische aard van het overblijfsel maagkanker ten opzichte van primaire kanker, waren er opmerkelijke verschillen in de tumor histologie van Maagrest kanker tussen vroeg stadium met meestal intestinale type en de lokaal gevorderd stadium met diffuse Type [20 ]. Bovendien Maagrest kankers vertoonden vaker een slecht gedifferentieerd soort histologie dan wel bovenste maagkanker [21]. Vanwege cardiale kanker van het overblijfsel maag vaak gediagnosticeerd in een vergevorderd stadium, de waarschijnlijkheid van infiltratie van de pancreas, colon transversum, lever, milt en andere omliggende organen is hoog. Deze patiënten kunnen vereisen vaak totale resectie van het overblijfsel maag, waardoor in combinatie orgel resectie nodig. Bovendien, de eerste operatie verandert de anatomische structuur van het overblijfsel maag, wat resulteert in een verandering van lymfestroom [19, 22]. Aangezien lymfe stromen langs de postérieure slagader maag, milt slagader en jejunale en colon mesenterium, chirurgische resectie is moeilijk, en een goed effect is moeilijk te bereiken [12, 23]. Bovendien kan een hoge incidentie van postoperatieve complicaties te verminderen overlevingskansen [7]. Verbeteringen in chirurgische techniek en perioperatieve beheer sterk verbeterd de veiligheid van de werking, waardoor de incidentie van postoperatieve complicaties [24, 25]. We vonden dat de mate van postoperatieve complicaties was vergelijkbaar bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en mensen met primaire cardiale kanker.
Diepte van invasie is een belangrijke voorspellende factor bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag. Om de invloed te elimineren, we onderverdeeld in subgroepen patiënten met en zonder serosale invasie. Hoewel het 5-jaars overleving van patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en primaire cardiale kanker waren vergelijkbaar in afwezigheid van serosale invasie aanzienlijk verschilden zij bij patiënten met serosale invasie. Bij patiënten zonder serosale invasie, wordt de tumor beperkt tot de serosa, zonder bewijs van kankerachtige infiltratie van omringende weefsels. Chirurgie kan gunstig zijn bij patiënten met inflammatoire tumor hechting aan omringende weefsels en organen zijn. In het primair cardiale kankerpatiënten met serosal invasie, een enkel orgaan is vaak betrokken en de tumor is relatief beperkt in omvang; aldus gecombineerde orgel resectie kan goede resultaten te bereiken. Bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag, kan deze voldoen aan omliggende organen, waardoor kankercellen omringende weefsels en organen binnendringen door diffusie door de verklevingen [26]. Chirurgische resectie is laag bij patiënten met diffuus infiltrerende tumoren [27], waardoor patiënt prognose slechter dan bij patiënten met primaire cardiale kanker.
Lymfeklier is een belangrijke voorspellende factor bij patiënten met cardiale kanker van de maag overblijfsel [24 , 25]. Wanneer lymfkliermetastasen aanwezig waren, de 5-jaarsoverleving was veel lager bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag dan bij patiënten met primaire cardiale kanker; bij afwezigheid van lymfkliermetastasen de prognose in de twee groepen gelijk was. Eerdere studies hebben ook aangetoond dat de 5-jaars overleving bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag en lymfeknoop metastasen, vaak gepaard met metastasen, slechts 25%, veel lager dan bij patiënten met primaire cardiale kanker en metastasen [6, 28]. In het laatste patiënten met regionale lymfekliermetastasen, kon D2 resectie vaak resulteren in een volledige lymfeklierdissectie. Bij patiënten met cardiale kanker van de maag overblijfsel echter de eerste operatie veroorzaakt vaak veranderingen in de anatomische structuur en lymfestroom in het overblijfsel maag. Veranderingen in mediastinale lymfestroom naar de gastrische cardia en fundus kunnen mediastinale lymfeklier veroorzaken bij de verbinding tussen de slokdarm en de maag naar de slokdarm. Kankercellen bij patiënten die Billroth-II reconstructie hebben ondergaan kunnen via mesenterium bewegen de anastomose van de maag en het jejunum lymfeklieren in de mesenteriale wortel van de dunne darm [29]. Lymfekliermetastasen bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag zijn vaak gepaard met verre lymfekliermetastasen in het jejunum, mesenterische wortel, en mediastinum. Dit vermindert de radicale resectie tarief bij deze patiënten, en zelfs uitgebreid radicale resectie was het onwaarschijnlijk dat een betere prognose voor de patiënt hebben.
Conclusies
Hoewel de overlevingskansen na een radicale resectie bij patiënten met cardiale kanker van het overblijfsel maag slechter dan in waren die met primaire cardiale kanker, ze waren vergelijkbaar in overleving bij patiënten zonder serosal invasie of lymfeklieren metastase. Daarom, vroege opsporing is een belangrijke manier om de totale overleving in cardiale kanker van het overblijfsel maag te verbeteren.
Verklaringen
Dankwoord
Wij danken de follow-up Office opgericht door het ministerie van Maag Chirurgie, Fujian Medical University Union ziekenhuis, Fuzhou, Fujian Province, China.
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 12957_2013_1525_MOESM1_ESM.tif Authors 'originele bestand voor figuur 1 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs hebben geen tegenstrijdige belangen of financiële banden te onthullen.
Auteurs bijdragen
YW, CM H, en JB W bedacht van de studie, analyseerde de gegevens, en de opstellers van het manuscript; C-H Z geholpen herziening van het manuscript kritisch voor belangrijke intellectuele inhoud; PL, J-W X, J-X L, en Jun Lu hielp verzamelen van gegevens en het ontwerp van de studie. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.