Stomach Health > Maag Gezondheid >  > Stomach Knowledges > onderzoeken

Clinicopathologische kenmerken en behandelingsresultaten van hepatoid adenocarcinoom van de maag, een zeldzame, maar unieke subtype van maag cancer

Clinicopathologische kenmerken en de behandelingsresultaten van hepatoid adenocarcinoom van de maag, een zeldzame, maar unieke subtype van maagkanker
De abstracte Achtergrond
maag hepatoid adenocarcinoom (HAC) is een speciaal type van maagkanker dat morfologisch nabootst leverkanker. In deze studie, voerden we een evaluatie van clinicopathologic kenmerken, resultaat van de behandeling, en de prognose bij patiënten met maag- HAC.
Methods
Wij achtereenvolgens ingeschreven patiënten met pathologisch bewezen maag HAC aan Seoul National University Hospital tussen januari 1996 en december 2008 en voerde een retrospectieve beoordeling. Onder de 15.253 patiënten met maagkanker, werden 26 patiënten (0,17%) gediagnosticeerd als de maag HAC.
Resultaten
onder 26 patiënten, 22 was man en de gemiddelde leeftijd was 63. Stage bij diagnose was stadium IB in 3 patiënten, fase II in 6 patiënten met stadium III in 7 patiënten en stadium IV op de 10 patiënten. Acht patiënten van de 18 patiënten met stadium IB, II, III en IV recidief na curatieve chirurgie. Recidief-vrije overleving voor deze patiënten was 16.67 maanden. De meest voorkomende metastatische lokalisatie was intra-abdominale lymfeknopen (n = 9), gevolgd door de lever (n = 8). Dertien patiënten ontvingen palliatieve chemotherapie. De meest gebruikte behandeling was een combinatie van fluoropyrimidine en platina. Partiële respons werd waargenomen bij één patiënt en stabiele ziekte bij 5 patiënten. Mediane overleving en progressievrije overleving van deze patiënten was 8,03 (95% CI: 6,59-9,47) en 3,47 maanden (95% CI: 0,65-6,29)., Respectievelijk
Conclusies
Gastric HAC is een zeer zeldzame, maar unieke vorm van maagkanker. Vroege detectie van deze vorm van kanker is van cruciaal belang prognose voor de patiënt. Bijkomende studies te onthullen de biologie van deze tumor zijn gegarandeerd.
Sleutelwoorden
maag hepatoid adenocarcinoom behandelresultaat prognose clinicopathologic Achtergrond
Hepatoid adenocarcinoom (HAC) vertoonden een histologische verschijning typisch van leverkanker, waaronder vaste, trabeculaire en pseudograndular structuren; tumorcellen ronde of veelhoekige vorm [1]. HACs zijn beschreven in verschillende organen, zoals de longen, alvleesklier, slokdarm, ampulla van Vater, colon, urineblaas, nierbekken, eierstokken, uterus, cervix en [2-12]. De maag is het orgaan waarin HAC is meestal geïdentificeerd. Incidentie van HAC bekend 0,38-0,73% te zijn, zoals beschreven in een eerdere studie [1, 13]
alfa-foetoproteïne (AFP) is een foetaal eiwit geproduceerd door de foetale lever en dooierzak cellen en sommige foetale gastrointestinale cellen [14]. Bij volwassenen wordt serum AFP verhoogd bij patiënten met leverkanker, dooierzak tumoren en goedaardige leverziekte. AFP-producerende tumoren gerapporteerd in verschillende organen [5-7]. De maag is een van de meest voorkomende plaatsen die door deze tumoren, en het eerste geval is beschreven [15]. Later Ishikura et al. voorgesteld de term "hepatoid adenocarcinoom (HAC) van de maag" primair maagcarcinoom histologisch gekarakteriseerd door hepatoid differentiatie en productie van grote hoeveelheden AFP [16]. Echter, meldde hij observatie van de primaire AFP-negatieve maagcarcinomen met karakteristieke histologische kenmerken nabootsen van leverkanker [17]. De clinicopathologic entiteit werd uitgebreid tot maagkanker tonen lever differentiatie zonder productie van AFP bevatten. In progressie, Nagai et al. merkte op dat de diagnose van HAC van de maag was niet afhankelijk van de productie van AFP, en stelde voor dat de diagnose gebaseerd moet zijn op de erkenning van de karakteristieke histologische kenmerken [13]
HAC's van de maag zijn bekend als een zeldzaam subtype.; Daarom, eerder gemeld case reports of case series hebben zich gericht op agressiviteit of diagnose, in plaats van resultaat van de behandeling. Informatie is zeer beperkt. In deze studie, voerden we een evaluatie van clinicopathologic kenmerken, behandelingsresultaat, en de prognose bij patiënten met maag HAC.
Methods
Een computeronderzoek van pathologierapporten werd uitgevoerd voor de identificatie van pathologisch bevestigde hepatoid adenocarcinoom van de maag januari 1996 tot december 2008 in Seoul National University Hospital. Onder de 15.253 patiënten met nieuw gediagnosticeerde maagkanker in deze periode, 26 patiënten hadden hepatoid adenocarcinoom in hun pathologie verslagen.
Diagnose van HAC was afhankelijk van morfologische kenmerken. Pathologische diagnose van 23 patiënten werd voornamelijk door onderzoek van gastrectomie specimens tonen histologische waarnemingen die specifieke hepatoid structuren, zoals trabeculaire, pseudo-grandular patroon en hyaline bolletjes inbegrepen; andere patiënten die niet gastrectomie hebben ondergaan, maar waren sterk suggestieve van HAC door biopsie monsters werden bevestigd door immunohistochemische (IHC) kleuring (anti-AFP, anti-hepatocyt, alfa-1-antitrypsine) positieve en verhoogde serum AFP niveau. Incidentie van maag HAC is goed voor 0,17% van alle maagkanker.
Pathologie rapporten, medische dossiers, en imagings werden beoordeeld. Clinicopathologische verkregen inbegrepen leeftijd, geslacht, endoscopische bevinding, histopathologische kenmerken (tumorlokalisatie, IHC, serum AFP niveaus, geschiedenis van chronische hepatitis, stadium bij diagnose, behandelingsmodaliteit en totale overleving. Volgens de 7 e editie de gemengde commissie Amerikaanse on Cancer (AJCC), stadium van de tumor werd heringedeeld.
Om de prognose van patiënten met HAC te bepalen, onderzochten we recidief vrije overleving (RFS) en totale overleving (OS). het uitgangspunt van RFS in het begin van of lokaal gevorderde maligniteit was de eerste dag van de operatie, en de begindag van OS was de dag van de diagnose. bij patiënten met gevorderde of recidiverende kanker werden beoordeeld op de totale overleving en tumor respons op palliatieve chemotherapie. voor de evaluatie van de resultaten van palliatieve chemotherapie, de uitgangspunt voor de totale overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) bij patiënten die palliatieve chemotherapie was de eerste dag van de chemotherapie. de Kaplan-Meier-methode werd gebruikt voor de schatting van RFS, PFS en OS. Statistische vergelijkingen en 95% betrouwbaarheidsinterval werden ingediend met behulp van SPSS softwarepakket versie 13.0. (SPSS Ins., Chicago, IL USA). Tumor respons werd geëvalueerd op basis van de Response Beoordelingscriteria voor Solid Tumors (RECIST).
Alle patiënten gaven informed consent voorafgaand aan de gastroscopie, een operatie of chemotherapie, en elke procedure werd uitgevoerd volgens de regels van goede klinische praktijk. Deze studie werd goedgekeurd door de institutionele review board van Seoul National University Hospital (IRB Nee: 0911-064-301).
Resultaten
1) Clinicopathologische kenmerken van hepatoid adenocarcinoom (HAC) van de maag
Een totaal van 26 patiënten werden ingeschreven. Tweeëntwintig patiënten waren mannen (gemiddelde leeftijd 63,4 jaar; range 36,4-74,1 jaar). Slechts één patiënt had een chronische hepatitis B. Stage bij diagnose was stadium IB in 3 patiënten, fase II in 6 patiënten met stadium III in 7 patiënten en stadium IV op de 10 patiënten.
In endoscopische bevindingen, Bormann type 3 was het meest vaak (n = 11), gevolgd door Bormann Type 2 (n = 5). Vier patiënten vertoonden de vroege type maagkanker. Tumoren traden vooral op het onderste derde, met name het antrum (n = 16, n = 13, respectievelijk). In IHC, 15 patiënten waren positief voor AFP (Dakopatts, Denemarken). Slechts één van de vier patiënten met negatief AFP werd beoordeeld voor alfa-1-antitrypsine (Dakopatts, Denemarken) en het resultaat was positief. Serum AFP was toegankelijk in 11 patiënten, van wie er 7 patiënten niveaus hadden verhoogd, en de mediane serum AFP was 208 ng /ml (range 5- 4.750.000 ng /mL) (tabel 1) .table 1 Clinicopathologische kenmerken van alle 26 patiënten
Kenmerken
Geen van de patiënt
%
Age, mediaan = 63,4 (36,4-74,1)
30- 60
10 | 38,5%
> 60
16
61,5%
Sex (n = 26)
Man
22
84,6%
Female
4
12,5%
Stage bij diagnose (n = 26)
Stage IB
3
11,5%
Fase II
6
23,1%
Fase III
7
26,9%
Stage IV
10 | 38,5%
Endoscopische vinden (n = 23)
Borrmann type I 2
8,7%
Borrmann type II
5
21,7%
Borrmann type III
11
47,8%
Borrmann type IV 1
4,3%
EGC † verhuur 4
17,4%
Locatie (n = 25)
Opper-derde 2
8,0%
Midden-derde
5
20,0%
Neder-derde
16
64,0%
Whole maag 2
8,0%
Immunohitstochemical kleuring (n = 26)
AFP (positief /negatief /‡ NA)
15/4/7
Anti-hepatocyte (positief /negatief /‡ NA)
4/4/18
Anti-chymotrypsine (positief /negatief /‡ NA)
1/1/24
Serum AFP (n = 26)
Verhoogde (mediaan, range)
7 (208 ng /ml,
5-4,750,000 ng /ml)
Normal verhuur 4
‡ NA
15
† Vroege maag het type kanker, ‡ Niet bepaald
van 23 patiënten die gastrectomie ondergingen, konden 21 patiënten worden geëvalueerd voor de bevindingen van de endovasculaire of endolymphatic tumor emboli. Van deze 71% had endovasculaire tumor emboli en 71% had endolymphatic tumor emboli chirurgische monsters (Tabel 2). Van 8 patiënten die geen recidief vertoonden twee patiënten hadden endovasculaire tumor emboli en drie patiënten had endolymfatische tumor emboli. Bijna alle stadium IV patiënten, met uitzondering van één patiënt met alleen vasculaire tumor emboli, die gastrectomie ondergingen, had zowel endovasculaire en endolymphatic tumor emboli in chirurgische specimens.Table 2 Pathologische bevindingen en laboratoriumuitslagen
Finding
% (Geen van de patiënt)

Present
Niet aanwezig
Niet bepaald
endolymphatic tumor embolie (n = 23)
15
6 2
endovasculaire tumor embolie (n = 23)
15
6 Pagina 2 Pagina 2) Behandeling patroon en klinische resultaten voor alle gevallen van hepatoid adenocarcinoom (HAC) van de maag
Figuur 1 toont de behandeling patroon voor alle patiënten. Zestien patiënten werden de diagnose vroeg of lokaal gevorderde stadium en tien patiënten vertoonden metastasen bij diagnose. Van 18 patiënten curatieve resectie ondergaan, 9 patiënten onderging adjuvante chemotherapie en de andere 9 patiënten niet heeft ontvangen adjuvante chemotherapie als gevolg van fase I (n = 3), ouderdom en slechte prestaties (n = 2), de patiënt weigering (n = 2) , vroege herval (n = 1), en de dood (n = 1). Twee patiënten met stadium II, vijf patiënten met stadium III en één patiënt met stadium IV recidief na curatieve chirurgie. Mediane follow-up periode was 61,4 maanden (range 4,8-139,5 maanden). Negen patiënten, waaronder drie patiënten met stadium Ib, drie patiënten met stadium II, één patiënt met stadium III, en 2 patiënten met stadium IV, ziektevrij. Twee patiënten verlopen als gevolg van post-operatieve complicaties (vertraagd bloeden en sepsis). Van 10 patiënten die aanvankelijk had stadium IV, 7 patiënten ondergingen gastrectomie en 6 patiënten, waaronder 3 niet operabele patiënten, kregen palliatieve chemotherapie. Twee van de drie stadium IV patiënten die gastrectomie ondergingen met R0 resectie en metastatectomy werden gevolgd met geen bewijs van de ziekte, en de andere werd behandeld met palliatieve chemotherapie na recidief bij postoperatieve 9,2 maanden. Zeven patiënten van 16 patiënten met een eerste fase I-III een recidief en zes patiënten kregen palliatieve chemotherapie. Figuur 1 Behandeling patronen voor alle patiënten. Stage bij diagnose was stadium IB in 3 patiënten, fase II in 6 patiënten met stadium III in 7 patiënten en stadium IV op de 10 patiënten. Negen patiënten, waaronder drie patiënten met stadium Ib, drie patiënten met stadium II, één patiënt met stadium III, en 2 patiënten met stadium IV werden uitgehard. Twee patiënten verlopen als gevolg van post-operatieve complicaties. Van 10 patiënten die aanvankelijk had stadium IV, 6 patiënten ondergingen gastrectomie en 6 patiënten kregen palliatieve chemotherapie. Twee van de drie stadium IV patiënten die gastrectomie ondergingen met R0 resectie werden gevolgd met geen bewijs van de ziekte. Zeven patiënten van 16 patiënten met initiële fase I-III recidiverend patiënten kregen palliatieve chemotherapie.
Recidiefvrije mediane overleving van patiënten ondergingen curatieve resectie 16,67 maanden (bereik 1.63- 65,9) (figuur 2). Mediane overleving van fase I-III en stadium IV waren 28,0 en 8,2 maanden, respectievelijk (range 2,9-66,0 maanden, 2,1-60,87 maanden) (figuur 3). Het voortbestaan ​​verschil tussen beide groepen was marginaal significant (p = 0,068). Figuur 2 Kaplan-Meier plot van RFS vroeg of lokaal gevorderde maag HAC. Mediaan RFS van de patiënten die curatieve resectie ondergingen was 16.67 maanden (range 1.63- 65.9) (Verticale upticks vertegenwoordigen levend patiënten).
Figuur 3 Kaplan-Meier plot van OS op basis van het podium. Mediane OS van fase I-III en stadium IV waren 28,0 en 8,2 maanden, respectievelijk (range 2,9-66,0 maanden, 2,1-60,87 maanden, p = 0,068) (Verticale upticks vertegenwoordigen levend patiënten)
Totale overleving van 18 patiënten. uitgezaaide of recidiverende kanker was 9,63 maanden (95% BI: 4,34-14,92, bereik: 1.20- 60,87 maanden).
3) Resultaten van palliatieve chemotherapie bij gemetastaseerde /recidiverende hepatoid adenocarcinoom (HAC) van de maag
Tien patiënten had metastatische HAC en 8 had terugkerende HAC, van wie 13 patiënten werden behandeld met palliatieve chemotherapie. De meest voorkomende metastatische lokalisatie was lymfeklieren (n = 9), gevolgd door de lever (n = 8) en peritoneale zaaien (n = 3). Poortader trombose geïdentificeerd acht patiënten. Ondernemingen De meest gebruikte behandeling was een combinatie van fluoropyrimidine en platina (n = 7), gevolgd door een combinatie van paclitaxel en cisplatine en TS-1 single (respectievelijk n = 2, n = 2) (Tabel 3). Evaluatie van de respons was mogelijk in 12 van de 13 patiënten die werden behandeld met palliatieve chemotherapie. Getoonde één partiële respons en vijf patiënten vertoonden stabiele ziekte; de respons was 8,3% en de bestrijding van de ziekte bedroeg 50% (95% CI: 25,4 -74,6) .table 3 Clinicopathologische kenmerken van de patiënten die palliatieve chemotherapie
Eigenschappen (n = 13 )
Geen van de patiënt
%
Age,
Mediaan: 59 (36-74)
Sex
Man
12
92,3%
Vrouw 1
7,7%
ECOG PS
0-1
11
84,6 verhuur 2 2
15,4
Stage
Stage IV bij diagnose
6
46,2%
teruggekomen kanker
7
53,8%
Portal veneuze trombose
Ja
8
61,5% verhuur No
5
38,5%
metastase
LN
9
69,2%
lever
8
61,5%
peritoneale zaaien
3
23,1%
Pancreas 2
15,4%
long 1
7,7%
Gastrectomie
Ja
10 | 76,9% verhuur No
3
23,1%
Aantal metastatische orgel
1-2
8
61,5%
> 3
5
38,5%
Chemotherapie
Tot 1 lijn
13
100%
Tot 2e lijn
7
53,8%
Up naar 3e lijn 1
7,7%
chemotherapeuticum
FP /XP /FOLFOX †
7
53,8%
TP ‡ 2
15,4%
TS-1 2
15,4%
Anderen (FL§, FM¶) 2
15,4%
† cisplatine en 5-FU /capecitabine en cisplatine /oxaliplatin, leucovorin en 5-FU
‡ paclitaxel en cisplatine
§ 5-FU en leucovorin
¶ 5-FU en MMC
OS en PFS van 13 patiënten die palliatieve chemotherapie waren 8,03 en 3,47 maanden, respectievelijk ( 95% CI: 6,59-9,47, bereik: ,63-40,8 maanden, 95% CI: 0,65-6,29, ,63-35,43 maanden, respectievelijk) (figuren 4 en 5). Figuur 4 Kaplan-Meier plot van OS voor patiënten die palliatieve chemotherapie. Mediane OS van 13 patiënten die palliatieve chemotherapie was 8,03 maanden (95% CI: 6,59-9,47, bereik: ,63-40,8 maanden)
Figuur 5 Kaplan-Meier plot van PFS bij patiënten die palliatieve chemotherapie. Mediane PFS van 13 patiënten die palliatieve chemotherapie was 3,47 maanden, respectievelijk (95% CI: 0,65-6,29, bereik: ,63-35,43 maanden, respectievelijk)
Discussie
In deze studie, incidentie van HAC was 0,17%, hetgeen relatief lager dan 0,38-0,73%, die werd gerapporteerd in een eerdere studie [1, 13]. Lagere incidentie van onze studie is geassocieerd met moeite in diagnose van deze neoplasma. HAC is een zeldzame vorm van adenocarcinoom van de maag en andere typische diagnoses moet worden uitgesloten. Diagnose van HAC vaak nodig microscopisch minute observatie en IHC studie, met inbegrip van anti-levercellen, anti-AFP, en anti-chymotrypsine. Van de totale proefpersonen in ons onderzoek, 88% onderging gastrectomie. Slechts drie patiënten werden gediagnosticeerd met HAC zonder gastrectomie. Het is mogelijk dat de meeste patiënten die slechts biopsie werden gediagnosticeerd en die geen operatie behoefde niet opgenomen.
Primaire maagkanker kan verhoogde serum AFP vertonen van gastrische productie van primitieve voordarm oorsprong, zoals de lever, en AFP geproduceerd hepatische metastatische letsels; incidentie van AFP produceren maagkanker is 1,3-15% van alle gevallen van maagkanker. In de vroege dagen van HAC definitie werd voorgesteld HAC ontwikkeld van AFP-producerende maagkanker waarin uitgebreide hepatoid differentiatie zelden ontstaan ​​doordat niet alle AFP-producerende maagkanker lijken hepatocellulair carcinoom [18]. Later Ishikura et al. gemeld op primaire AFP-negatieve maagcarcinomen met karakteristieke histologische kenmerken nabootsen van leverkanker [17]. Bovendien Nagai et al. meldde dat 46% van gastrische HAC's toonden negatief gekleurde AFP en microscopisch hepatoid eigenschappen, ongeacht AFP-kleuring, waren belangrijk voor prognose [13]. In hun studie, alle patiënten met een negatieve AFP-gekleurd maag HAC en toegankelijk serum AFP hadden een normale serum AFP niveaus. Daarom maagkanker tonen lever differentiatie zonder productie van AFP werd een clinicopathologic entiteit van HAC.
In maag HAC, bloedvaten en lymfestelsel permeatie en regionale lymfekliermetastasen kwamen vaker voor dan in slecht gedifferentieerd adenocarcinoom van de maag en primaire HCC, en deze geassocieerd met een slechtere prognose [1, 17]. In onze studie van 23 patiënten die gastrectomie ondergingen, 71% had endovasculaire tumor emboli, die lager is dan die van een eerdere studie was [1]. Geen van de patiënten met stadium IB had microscopisch endovasculaire of endolymphatic invasie en ze hadden geen recidief (mediane follow-up = 61,37 maanden, range 25,8-63,0 maanden). Zes van de acht patiënten die geen recidief hadden geen vasculaire invasie, die een goede voorspeller van terugval kan zijn, hoewel validering is vereist. Daarom kan de diagnose van maag HAC in een eerder stadium tot een betere prognose. Het voortbestaan ​​verschil tussen stadium I-III en stadium IV was marginaal significant, die kunnen voortvloeien uit klein aantal patiënten.
Volgens een gerandomiseerde trial voor de eerste lijn therapie voor de behandeling van gevorderde maagkanker, response rate van 1 st chemotherapie is ongeveer 32-46% en het besturingssysteem van de fase maag IV kanker is 9,3-10,5 maanden [19]. In deze studie, mediane OS 8,03 maanden, wat veel langer is dan die van eerdere rapporten die vijf opgenomen patiënten [20].
Relatief langere overleving geassocieerd met goede prestaties en actieve behandeling, inclusief palliatieve gastrectomie en chemotherapie. In een xenograft model van AFP-producerende maagkanker, 5-FU, doxorubicine en epirubicine had onderdrukking van tumorgroei teweegbrengen; evenwel MMC en cisplatin actieve enigszins [21] zijn. De meeste patiënten kregen platina gebaseerde chemotherapie. De bestrijding van de ziekte bedroeg 50%. Vooral een patiënt met initiële fase IV en tonen gedeeltelijke respons op de 1 e lijn palliatieve chemotherapie (cisplatin en 5-FU) toonde progressie na 26,2 maanden. De patiënt bleek ook gedeeltelijk antwoord op 2 e lijn cisplatine en paclitaxel
HAC van de maag werd herzien in al deze gevallen.; door het zeldzame voorkomen van dit neoplasma worden de belangrijkste klinische kenmerken van deze typen tumoren beschreven in een publicatie met [22]. De meerderheid van de patiënten waren mannen en de gemiddelde leeftijd was ongeveer 64 jaar oud. Antrum en pylorus waren de meest voorkomende primaire tumoren en plaatsen van de AFP-niveaus waren veel hoger dan normaal. Onze gegevens tonen ook mannelijke dominantie (11: 2) en de onderste eenderde was de meest voorkomende plaats (65%); 63% van de patiënten gecontroleerd serum AFP niveau hadden verhoogde AFP en 61% van de patiënten werden gediagnosticeerd als fase I, II of III, en de andere werd gediagnosticeerd als stadium IV. Terugval van de patiënten met een vroeg stadium of lokaal gevorderde stadium was 47%.
Deze studie heeft ook een aantal beperkingen. De eerste is dat dit een retrospectieve studie van één enkel centrum; Zo kunnen we de mogelijkheid van een selectiebias niet uitsluiten. De tweede, steekproef is te klein. Niettemin, gezien de zeldzame incidentie van HAC en eerdere case reports of case series, deze studie presenteert het eerste verslag dat gericht is op terugval van vroeg of gevorderd stadium HAC en de respons op chemotherapie en de resultaten van de behandeling van terminale fase HAC.
Conclusie
Concluderend HAC van de maag is een zeldzame vorm van adenocarcinoom, met een incidentie van 0,17% van maagkanker gevallen. Van de totale HAC patiënten, 60% van de patiënten werden gediagnosticeerd met een vroeg stadium of lokaal gevorderde stadium, en 47% van hen een recidief. Alle patiënten met een vroeg stadium maagkanker genas. Daarom vroegtijdige opsporing van deze vorm van kanker is van cruciaal belang prognose voor de patiënt. Bijkomende studies naar de biologie en de uitkomst van deze tumor te onthullen zijn gegarandeerd.
Verklaringen
Dankwoord en financiering
Dit onderzoek werd mede ondersteund door de Koreaanse Stichting Lever Onderzoek (Grant 2011).
We zouden graag onze diepste dankbaarheid aan Dr. Hye-Jung Chang uit Konyang universitair ziekenhuis van Korea voor haar commentaar op het manuscript uit te drukken.
Deze studie werd gepresenteerd in een deel op de 2010 Gastro-intestinale Cancer Symposium, Orlando, Florida.
Auteurs 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12876_2010_603_MOESM2_ESM.png Authors' 12876_2010_603_MOESM1_ESM.jpeg Auteurs originele bestand voor figuur 2 12876_2010_603_MOESM3_ESM.png Authors 'originele bestand voor figuur 3 12876_2010_603_MOESM4_ESM.png Authors' oorspronkelijke bestand voor originele bestand figuur 4 12876_2010_603_MOESM5_ESM.png Authors 'voor figuur 5 tegenstrijdige belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen.

Other Languages