caractéristiques clinicopathologiques et les résultats du traitement de l'adénocarcinome hepatoid de l'estomac, un sous-type rare mais unique du cancer gastrique
Résumé de l'arrière-plan
gastrique adénocarcinome hepatoid (AHC) est un type particulier de cancer gastrique qui morphologiquement imite de carcinome hépatocellulaire. Dans cette étude, nous avons effectué une évaluation des caractéristiques clinico-pathologiques, les résultats du traitement et le pronostic chez les patients atteints HAC gastrique.
Méthodes
Nous patients consécutivement inscrits avec l'AHC gastrique pathologiquement prouvé à l'Hôpital de l'Université nationale de Séoul entre Janvier 1996 et Décembre 2008 et a mené une étude rétrospective. Résultats de 15,253 Parmi les patients atteints de cancer gastrique, 26 patients (0,17%) ont été diagnostiqués comme gastrique HAC.
Parmi 26 patients, 22 étaient de sexe masculin et l'âge médian était 63. Stade au moment du diagnostic était de stade IB chez 3 patients, stade II chez 6 patients, stade III chez 7 patients, et le stade IV chez 10 patients. Huit patients sur 18 patients de stade IB, II, III, et IV rechuté après une chirurgie curative. la survie sans rechute chez ces patients était de 16,67 mois. Le site métastatique le plus fréquent était ganglions lymphatiques intraabdominales (n = 9), suivie par le foie (n = 8). Treize patients ont reçu une chimiothérapie palliative. Le schéma le plus couramment utilisé est une combinaison de fluoropyrimidine et le platine. Une réponse partielle a été observée chez le patient une maladie stable chez 5 patients. globale médiane de survie sans la survie et la progression de ces patients étaient 8,03 (IC à 95%: 6,59 à 9,47) et 3,47 mois (IC à 95%: 0,65 à 6,29). Conclusions de respectivement
Gastric AHC est un très rare, mais type unique de cancer de l'estomac. La détection précoce de ce type de cancer est d'une importance cruciale pour le pronostic des patients. Des études supplémentaires pour révéler la biologie de cette tumeur sont garantis.
résultat Mots-clés
gastrique de traitement de l'adénocarcinome hepatoid pronostic Contexte clinicopathologique
Hepatoid adénocarcinome (CAH) a montré un aspect histologique typique du carcinome hépatocellulaire, y compris solide, trabéculaire, et structures pseudograndular; les cellules tumorales étaient rondes ou polygonale [1]. Des HAC ont été décrits dans plusieurs organes différents, y compris le poumon, le pancréas, l'œsophage, de l'ampoule de Vater, du côlon, de la vessie, du bassinet du rein, des ovaires, de l'utérus et du col utérin [2-12]. L'estomac est l'organe dans lequel l'AHC a été le plus souvent identifié. Incidence de l'AHC est connu pour être de 0,38 à 0,73%, comme indiqué dans une précédente étude [1, 13]
Alpha-foetoprotéine (AFP) est une protéine de sérum fœtal produit par le foie fœtal et le jaune des cellules sac, et par certains fœtus les cellules gastro-intestinales [14]. Chez les adultes, le sérum AFP est élevé chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire, les tumeurs du sac vitellin, et la maladie du foie noncancerous. tumeurs AFP productrices ont été signalées dans plusieurs organes différents [5-7]. L'estomac est l'un des sites les plus touchées par ces tumeurs, et le premier cas a été décrite [15]. Par la suite, Ishikura et al. proposé le terme "adénocarcinome hepatoid (CAH) de l'estomac" pour le carcinome gastrique primaire caractérisée histologiquement par la différenciation hepatoid et la production de grandes quantités de l'AFP [16]. Cependant, il a signalé l'observation des carcinomes gastriques AFP-négatifs primaires avec des caractéristiques histologiques caractéristiques imitant carcinome hépatocellulaire [17]. L'entité clinico a été élargie pour inclure carcinome gastrique montrant la différenciation hépatique sans production de l'AFP. En progression, Nagai et al. a noté que le diagnostic de l'AHC de l'estomac ne dépendait pas de la production de l'AFP, et a suggéré que le diagnostic doit être fondé sur la reconnaissance des caractéristiques histologiques caractéristiques [13]
CAH de l'estomac ont été connu sous le nom d'un sous-type rare. Par conséquent, les rapports de cas signalés précédemment, ou des séries de cas ont porté sur l'agressivité ou le diagnostic, plutôt que le résultat du traitement. L'information a été très limitée. Dans cette étude, nous avons effectué une évaluation des caractéristiques clinico-pathologiques, les résultats du traitement et le pronostic chez les patients atteints HAC gastrique.
Méthodes
Une recherche informatique des rapports de pathologie a été réalisée pour l'identification de l'adénocarcinome hepatoid pathologiquement confirmé de l'estomac de Janvier 1996 à Décembre 2008 à l'Hôpital de l'Université nationale de Séoul. Parmi 15,253 patients atteints de cancer de l'estomac nouvellement diagnostiqué au cours de cette période, 26 patients avaient adénocarcinome hepatoid dans leurs rapports de pathologie.
Diagnostic de l'AHC dépendait de caractéristiques morphologiques. le diagnostic anatomopathologique de 23 patients a été effectuée principalement par l'examen de spécimens de gastrectomie montrant observations histologiques qui comprenaient des structures hepatoid spécifiques, tels que les trabéculaire, motif et hyalines pseudo-grandular globules; d'autres patients qui ne subissent gastrectomie mais étaient fortement évocatrice d'AHC par les échantillons de biopsie ont été confirmés par immunohistochimie (IHC) coloration (anti-AFP, anti-hépatocyte, alpha-1-antitrypsine) niveau de sérum AFP positif et élevé. Incidence des comptes gastriques CAH pour 0,17% de tous les cancers gastriques.
Rapports de pathologie, les dossiers médicaux, et imageries ont été examinés. les données clinicopathologiques obtenues comprenaient l'âge, le sexe, constatation endoscopique, les caractéristiques histopathologiques (localisation de la tumeur, la coloration IHC, taux d'AFP sérique, l'histoire de l'hépatite chronique, le stade au moment du diagnostic, la modalité de traitement, et la survie globale. Selon le 7
e édition l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), le stade de la tumeur a été reclassée.
Pour déterminer le pronostic des patients atteints de l'AHC, nous avons évalué la survie sans récidive (SSR) et la survie globale (OS). le point de RFS de départ au début ou localement maligne avancée était le premier jour de la chirurgie, et le jour à partir de l'OS était le jour du diagnostic. les patients atteints d'un cancer avancé ou récidivant ont été évalués pour la survie et la réponse tumorale globale à la chimiothérapie palliative. pour l'évaluation des résultats de la chimiothérapie palliative, la point de départ pour la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) chez les patients recevant une chimiothérapie palliative a été le premier jour de la chimiothérapie. la méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour l'estimation de la RFS, PFS et OS. Les comparaisons statistiques et intervalle de confiance à 95% ont été effectuées en utilisant un package version du logiciel SPSS 13.0. (SPSS Ins., Chicago, IL USA). La réponse tumorale a été évaluée selon les critères d'évaluation de réponse pour les tumeurs solides (RECIST).
Tous les patients ont donné leur consentement préalable à gastroscopie, la chirurgie, la chimiothérapie ou informés, et chaque procédure a été effectuée selon les règles de bonnes pratiques cliniques. Cette étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'hôpital universitaire national de Séoul (CISR No: 0911-064-301). Résultats de
1) caractéristiques clinicopathologiques de adénocarcinome hepatoid (CAH) de l'estomac
Un total de 26 patients ont été recrutés. Vingt-deux patients étaient de sexe masculin (âge médian, 63,4 ans; intervalle 36.4-74.1 ans). Un seul patient avait l'hépatite chronique B. Stade au moment du diagnostic était de stade IB chez 3 patients, le stade II chez 6 patients, stade III chez 7 patients, et le stade IV chez 10 patients.
Dans les résultats endoscopiques, Bormann type 3 était le plus commune (n = 11), suivie par Bormann type 2 (n = 5). Quatre patients ont montré le type précoce du cancer gastrique. Les tumeurs sont apparues principalement au tiers inférieur, en particulier l'antre (n = 16, n = 13, respectivement). En IHC, 15 patients étaient positifs pour l'AFP (Dakopatts, Danemark). Un seul des quatre patients avec AFP négative a été évaluée pour l'alpha-1-antitrypsine (Dakopatts, Danemark) et le résultat a été positif. Serum AFP était accessible dans 11 patients, dont 7 patients avaient des niveaux élevés, et le sérum médian AFP était de 208 ng /mL (gamme 5- 4.750.000 ng /mL) (tableau 1) .Table 1 Caractéristiques anatomocliniques de l'ensemble des 26 patients
Caractéristiques
Pas de patients
%
âge, médiane = 63,4 (36,4 à 74,1)
30- 60
10
38,5%
> 60
16
61,5%
sexe (n = 26)
22
84,6% de Masculin
Femme 4
12,5%
Stage au diagnostic (n = 26)
Stage IB 3
11,5%
Stage II
6
23,1%
Stage III
7
26,9%
Stage IV
10
38,5%
Endoscopic trouver (n = 23)
Type I Borrmann 2
8,7%
Borrmann type II
5
21,7%
Type III Borrmann
11
47,8%
Borrmann Type IV 1
4,3%
EGC † 4
17,4%
Lieu (n = 25)
Upper tiers 2
8,0%
Moyen tiers
5
20,0%
Lower tiers
16
64,0%
Whole estomac 2
8,0%
Immunohitstochemical coloration (n = 26)
AFP (positif /négatif /‡ NA)
15/4/7
Anti-hépatocyte (positive /négative /‡ NA)
04/04/18
Anti-chymotrypsine (positive /négative /‡ NA)
01/01/24
Serum AFP (n = 26)
Elevated (médiane, plage)
7 (208 ng /ml,
5-4,750,000 ng /ml)
normale 15
† gastrique précoce 4
‡ NA type de cancer, ‡ Non évalué
sur les 23 patients qui ont subi une gastrectomie, 21 patients ont pu être évalués pour les résultats de endovasculaire ou emboles de tumeur endolymphatique. Parmi eux, 71% avaient des emboles de tumeur endovasculaire et 71% avaient des emboles de tumeur endolymphatique dans des échantillons chirurgicaux (tableau 2). De 8 patients qui ne présentaient pas la récidive, deux patients avaient des emboles de tumeur endovasculaire et trois patients avaient embolies tumorales endolymphatique. Presque tous les patients de stade IV, sauf pour un patient avec seulement emboles de tumeur vasculaire, qui a subi une gastrectomie, avaient tous deux endovasculaire et emboles de tumeur endolymphatique dans specimens.Table 2 résultats chirurgicaux anatomopathologiques et de laboratoire
Finding
% (pas de patient)
Présent Inexistant au Non évalué emboles de tumeur Endolymphatic (n = 23) 15 6 2 emboles de tumeur endovasculaire (n = 23) 15 6 2 2) modèle de traitement et les résultats cliniques pour tous les cas d'adénocarcinome hepatoid (CAH) de l'estomac la figure 1 montre le schéma de traitement pour tous les patients. Seize patients ont été diagnostiqués tôt ou localement avancé scène et dix patients présentaient des métastases à distance au moment du diagnostic. Sur les 18 patients subissant une résection curative, 9 patients ont subi une chimiothérapie adjuvante et les 9 autres patients ne reçoivent pas une chimiothérapie adjuvante en raison de la phase I (n = 3), la vieillesse et la mauvaise performance (n = 2), le refus du patient (n = 2) , une rechute précoce (n = 1), et la mort (n = 1). Deux patients de stade II, cinq patients de stade III, et un patient de stade IV rechuté après une chirurgie curative. Durée médiane de suivi était de 61,4 mois (extrêmes 4.8-139.5 mois). Neuf patients, dont trois patients au stade Ib, trois patients de stade II, un patient de stade III, et 2 patients de stade IV, étaient exemptes de maladies. Deux patients ont expiré en raison de complications post-opératoires (retardées saignement et septicémie). Sur 10 patients qui avaient initialement stade IV, 7 patients ont subi une gastrectomie et 6 patients, dont 3 patients non opérables, ont reçu une chimiothérapie palliative. Deux des trois stade IV patients ayant subi une gastrectomie avec résection R0 et metastatectomy ont été suivis avec aucun signe de maladie, et l'autre a été traité avec la chimiothérapie palliative après récidive au postopératoires 9,2 mois. Sept patients de 16 patients au stade initial I-III ont rechuté et six patients ont reçu une chimiothérapie palliative. modèles Figure 1 de traitement pour tous les patients. Stade au moment du diagnostic était de stade IB chez 3 patients, le stade II chez 6 patients, stade III chez 7 patients, et le stade IV chez 10 patients. Neuf patients, dont trois patients au stade Ib, trois patients de stade II, un patient de stade III, et 2 patients de stade IV, ont été guéris. Deux patients ont expiré en raison de complications post-opératoires. Sur 10 patients qui avaient initialement stade IV, 6 patients ont subi une gastrectomie et 6 patients ont reçu une chimiothérapie palliative. Deux des trois patients de stade IV qui ont subi une gastrectomie avec résection R0 ont été suivis avec aucun signe de maladie. Sept patients de 16 patients au stade initial I-III ont rechuté et six patients ont reçu une chimiothérapie palliative. Médiane de survie sans rechute des patients ayant subi une résection curative était de 16,67 mois (extrêmes 1.63- 65,9) (figure 2). La survie globale médiane de la phase I-III et de stade IV étaient 28,0 et 8,2 mois, respectivement (fourchette 2,9 - 66,0 mois, 2.1 - 60,87 mois) (figure 3). La différence de survie entre les deux groupes était marginalement significative (p = 0,068). Figure 2 Kaplan-Meier de la RFS au début ou localement avancé AHC gastrique. RFS médians des patients ayant subi une résection curative était de 16,67 mois (extrêmes 1.63- 65,9) (upticks verticales représentent les patients vivants). Figure 3 Kaplan-Meier de l'OS en fonction du stade. OS médian de stade I-III et de stade IV étaient 28,0 et 8,2 mois, respectivement (fourchette 2,9 - 66,0 mois, 2.1 - 60,87 mois, p = 0,068) (upticks verticales représentent les patients vivants) survie globale des 18 patients atteints. un cancer métastatique ou récurrent était 9,63 mois (IC à 95%: 4,34 à 14,92, gamme: 1.20- 60,87 mois). 3) Résultats de la chimiothérapie palliative en adénocarcinome métastatique hepatoid /récurrent (CAH) de l'estomac Dix patients avait métastatique AHC et 8 avaient récurrente AHC, dont 13 patients ont été traités avec une chimiothérapie palliative. Le site métastatique le plus fréquent était ganglions lymphatiques (n = 9), suivie par le foie (n = 8), et péritonéale ensemencement (n = 3). la thrombose de la veine porte a été identifiée chez huit patients. Le schéma le plus couramment utilisé est une combinaison de platine et de fluoropyrimidine (n = 7), suivie par une combinaison de paclitaxel et le cisplatine, et le TS-1 seul (respectivement n = 2, n = 2) (Tableau 3). L'évaluation des taux de réponse a été possible dans 12 des 13 patients traités par chimiothérapie palliative. On a montré une réponse partielle et cinq patients présentaient une maladie stable; le taux de réponse a été de 8,3% et le taux de contrôle de la maladie était de 50% (IC à 95%: 25,4 -74,6) .Table 3 caractéristiques clinicopathologiques des patients recevant une chimiothérapie palliative Caractéristiques (n = 13 ) Pas de patients % âge, médian: 59 (36-74) Sexe Homme 12 7,7% de de> 92,3% ECOG PS 0-1 11 84,6 2 2 15,4 Stade IV de l'étape au moment du diagnostic 6 46,2% cancer est réapparu 7 53,8% Portal thromboses veineuses Oui 8 61,5% No 5 Métastase LN 38,5% 9 69,2% 8 61,5% de foie de ensemencement péritonéal 3 23,1% Pancréas 2 15,4% poumon 1 7,7% gastrectomie de Oui 10 76,9% No 3 23,1% Nombre d'organe métastatique 1-2 8 61,5% > 3 5 38,5% Chimiothérapie Jusqu'à 1ère ligne 13 100% Jusqu'à 2ème ligne 7 53,8% Up à la 3e ligne 1 7,7% FP /XP /le FOLFOX de l'agent chimiothérapeutique † 7 53,8% TP ‡ 2 15,4% TS-1 2 15,4% s Autres (FL§, FM¶) 2 15,4% cisplatine de † et 5-FU /capécitabine et le cisplatine /oxaliplatine, leucovorine et 5-FU ‡ paclitaxel et le cisplatine § 5-FU et la leucovorine ¶ 5-FU et MMC OS et PFS de 13 patients recevant une chimiothérapie palliative étaient 8,03 et 3,47 mois, respectivement ( IC à 95%: 6,59 à 9,47, intervalle: 0.63-40.8 mois, IC à 95%: 0,65 à 6,29, 0,63 - 35,43 mois, respectivement) (figures 4 et 5). Figure 4 Kaplan-Meier de l'OS pour les patients recevant une chimiothérapie palliative. OS médian de 13 patients recevant une chimiothérapie palliative était 8,03 mois (IC à 95%: 6,59 à 9,47, intervalle: 0.63-40.8 mois) Figure 5 Kaplan-Meier de PFS pour les patients recevant une chimiothérapie palliative. La SSP médiane de 13 patients recevant une chimiothérapie palliative était de 3,47 mois, respectivement (IC à 95%: 0,65 à 6,29, intervalle: 0,63 - 35,43 mois, respectivement) Discussion Dans cette étude, l'incidence des CAH était de 0,17%, ce qui est relativement plus faible que de 0,38 à 0,73%, ce qui a été rapporté dans une étude précédente [1, 13]. Incidence plus faible de notre étude est associée à des difficultés dans le diagnostic de cette tumeur. AHC est un type rare d'adénocarcinome gastrique et d'autres diagnostics typiques devrait être exclue. Diagnostic de l'AHC souvent nécessaire observation microscopique minute et étude IHC, y compris les anti-hépatocytes, anti-AFP et anti-chymotrypsine. Parmi les sujets au total dans notre étude, 88% ont subi une gastrectomie. Seuls trois patients ont été diagnostiqués avec AHC sans gastrectomie. Il est possible que la plupart des patients qui ont été diagnostiqués par biopsie seulement et qui ne nécessitent pas une intervention chirurgicale ne sont pas inclus. Cancer gastrique primaire pourrait montrer des taux sériques élevés de la production AFP gastrique d'origine foregut primitive, tels que le foie, et l'AFP produit hépatique lésions métastatiques; l'incidence déclarée de l'AFP produire un cancer gastrique a été de 1,3 à 15% de tous les cas de cancer de l'estomac. Dans les premiers jours de la définition AHC, il a été suggéré que l'AHC a développé un cancer gastrique AFP produisant dans lequel une vaste différenciation hepatoid rarement eu lieu parce que tous les cancers gastriques non AFP productrices ressemblent carcinome hépatocellulaire [18]. Par la suite, Ishikura et al. rapporté des carcinomes gastriques AFP-négatifs primaires avec des caractéristiques histologiques caractéristiques hépatocellulaire imitant le carcinome [17]. En outre, Nagai et al. a rapporté que 46% des CAH gastriques a montré négativement teinté AFP et que les caractéristiques microscopiquement hepatoid, indépendamment de l'AFP-coloration, étaient plus importantes pour le pronostic [13]. Dans leur étude, tous les patients avec AHC gastrique négativement AFP tachée et le sérum accessible AFP avaient sériques niveaux normaux AFP. Par conséquent, le cancer gastrique montrant la différenciation hépatique sans production de l'AFP a été une entité clinico de CAH. Dans AHC gastrique, vaisseau sanguin et perméation lymphatique et la métastase régionale des ganglions lymphatiques est survenue plus fréquemment que l'adénocarcinome gastrique peu différencié et HCC primaire, et ceux-ci ont été associés à un mauvais pronostic [1, 17]. Dans notre étude, 23 patients ayant subi une gastrectomie, 71% avaient des emboles de tumeur endovasculaire, qui était inférieur à celui d'une étude précédente [1]. Aucun des patients de stade IB avait invasion microscopiquement endovasculaire ou endolymphatique et ils ne rechute (médiane de suivi = 61,37 mois, la gamme 25,8 - 63,0 mois). Six des huit patients qui ne rechute n'a pas eu invasion endovasculaire, qui peut être un bon prédicteur de rechute, bien que la validation sera nécessaire. Par conséquent, le diagnostic de l'AHC gastrique à un stade précoce peut conduire à un meilleur pronostic. La différence de survie entre le stade I-III et le stade IV était marginalement significative, ce qui pourrait résulter d'une petit nombre de patients. Selon un essai randomisé pour le traitement de première intention pour le traitement du cancer gastrique avancé, le taux de réponse de 1 ligne de chimiothérapie st est d'environ 32-46% et OS du cancer IV de l'estomac au stade est 9.3-10.5 mois [19]. Dans cette étude, OS médiane est 8,03 mois, ce qui est beaucoup plus longue que celle des rapports précédents qui comprenaient cinq patients [20]. Relativement plus longue survie est associée à de bonnes performances et un traitement actif, y compris gastrectomie palliatifs et la chimiothérapie. Dans un modèle de xénogreffe de l'AFP produisant le cancer gastrique, le 5-FU, la doxorubicine, l'épirubicine et n'a pas induit la suppression de la croissance tumorale; Cependant, MMC et cisplatine peut être actif dans une certaine mesure [21]. La plupart des patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine. Le taux de contrôle de la maladie était de 50%. En particulier, un patient de stade IV initial et montrant une réponse partielle à la chimiothérapie 1 ligne er palliatifs (cisplatine et le 5-FU) a montré une progression après 26,2 mois. Le patient a également montré une réponse partielle à 2 e cisplatine ligne et le paclitaxel CAH de l'estomac a été révisé dans tous ces cas. en raison de l'incidence rare de cette tumeur, les principales caractéristiques cliniques de ces types de tumeurs sont décrites dans un rapport publié [22]. La majorité des patients étaient de sexe masculin et l'âge moyen était âgé d'environ 64 ans. L'antre et le pylore étaient des sites primaires les plus courantes de tumeurs et de leurs taux d'AFP étaient beaucoup plus élevés que la normale. Nos données montrent également prédominance masculine (11: 2) et le tiers inférieur a été le site le plus fréquent (65%); 63% des patients pour vérifier le niveau AFP sérique avait élevé AFP, et 61% des patients ont été diagnostiqués comme stade I, II ou III, et l'autre a été diagnostiqué comme stade IV. Le taux de rechute des patients au stade précoce ou stade localement avancé était de 47%. Cette étude a aussi quelques limitations. La première est que cela est une étude rétrospective d'un centre unique; ainsi, nous ne pouvons pas exclure la possibilité d'un biais de sélection. La seconde, la taille de l'échantillon est trop petit. Néanmoins, compte tenu de l'incidence rare de CAH et les rapports de cas précédents ou d'une série de cas, cette étude présente le premier rapport qui portait sur le taux de rechute de l'AHC de stade précoce ou avancé et le taux de réponse à la chimiothérapie et le traitement des résultats de l'AHC de stade terminal. Conclusion En conclusion, l'AHC de l'estomac est un type rare d'adénocarcinome, avec une incidence de 0,17% des cas de cancer de l'estomac. Sur le total des patients AHC, 60% des patients ont reçu un diagnostic de stade précoce ou stade localement avancé, et 47% d'entre eux en rechute. Tous les patients atteints de cancer gastrique à un stade précoce ont été guéris. Par conséquent, la détection précoce de ce type de cancer est d'une importance cruciale pour le pronostic des patients. Des études supplémentaires pour révéler la biologie et de l'issue de cette tumeur sont justifiées. Déclarations Remerciements et financement Cette étude a été financée en partie par la Fondation coréenne de foie de la recherche (Grant 2011). Nous aimerions tenons à exprimer notre profonde gratitude au Dr Hye-Jung Chang de Konyang hôpital universitaire de Corée pour ses commentaires sur le manuscrit. Cette étude a été présentée en partie lors du Symposium 2010 Gastrointestinal Cancer, Orlando, Floride. Auteurs «dossiers soumis originaux pour les images Voici les liens vers les auteurs de dossiers soumis originaux pour les images. de fichier d'origine pour la figure 1 12876_2010_603_MOESM2_ESM.png Auteurs Auteurs 12876_2010_603_MOESM1_ESM.jpeg fichier d'origine pour la figure 2 Auteurs 12876_2010_603_MOESM3_ESM.png de fichier d'origine pour la figure 3 Auteurs 12876_2010_603_MOESM4_ESM.png de fichier original pour le fichier d'origine de la figure 4 Auteurs 12876_2010_603_MOESM5_ESM.png pour la figure 5 intérêts concurrents Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts.
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