Asociacija tarp HER2 būklės skrandžio vėžiu ir klinikos ypatybių: retrospektyvus tyrimas naudojant viso audinio sections

asociaciją tarp HER2 būklės skrandžio vėžiu ir klinikos ypatybių: retrospektyvus tyrimas, naudojant visas audinių atkarpas
tezės
Background pervežimas skrandžio sulčių vėžys yra dažniausiai diagnozuojamas vėlyvos stadijos ligos ir gydymo galimybių nedaug. Trastuzumabu neseniai buvo patvirtintas metastazavusiu ar vietiškai išplitusio karcinoma, kylančių iš skrandžio arba gastroezofaginio sankryžos pacientams, sergantiems HER2 teigiamas navikų. Tačiau duomenys apie HER2 teigiamas atvejų dažnumas tarp Brazilijos pacientams yra riboti. Mūsų tikslas buvo apibūdinti HER2 baltymo ir genų būklės Brazilijos pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu, ir įvertinti savo asociacija su klinikos duomenų serijose.
Metodai
histologinis skaidres iš 124 pirminių gastrectomies buvo peržiūrėtos ir jų patologinių ataskaitos buvo gauti iš kad at Brazilijos universitetinės ligoninės failus. Automatizuotas imunohistocheminis už HER2 buvo atliktas visas audinių skyriuose iš kiekvienos naviko. HER2 abejotini atvejai imunohistocheminiu buvo pateikti automatizuotas dvigubos in situ hibridizacijos
genų amplifikacijos vertinimą. HER2 būklę susidūrė su klinikos parametrus, siekiant įvertinti statistiškai reikšmingų asociacijas.
Rezultatai
imunohistocheminis analizė parodė, kad 13/124 atvejų (10,5%) buvo HER2 teigiamas (3+), 10/124 atvejų (8,1%) buvo abejotini (2+) ir 101/124 atvejai (81,4%) buvo neigiamas, yra 7 kartus 1+. Nė vienas iš abejotinus atvejus parodė genų amplifikacija. Bendras navikas HER2 teigiamas rodiklis buvo 10,5%. Nebuvo tarp HER2 raiškos ir Lauren anketa žarnyno histologinio potipio (p pervežimas = 0,048) asociacija, gerai arba vidutiniškai diferencijuoti navikai (P
= 0,004) ir buvimas lymphovascular invazijos (P, pervežimas = 0,031). Nenustatyta priklausomybės tarp HER2 būklės ir vėžinių topografija.
Išvadas
Susidūrę su paskelbtais kitų autorių duomenimis, mažesnis procentas HER2 teigiamas atvejais rasti mūsų serijos gali būti iš dalies paaiškinti tuo, kad rečiau navikų kylančių gastroezofaginio sankryžos, palyginti su distalinių skrandžio karcinoma Brazilijos pacientams. Tai taip pat galėtų sudaryti statistiškai reikšmingas ryšys tarp HER2 būklės ir vėžinių topografijos mūsų tyrime trūkumo.
Raktiniai žodžiai
HER2 Skrandžio vėžys imunohistocheminis Genų amplifikacija klinikos funkcijos faktai
Apie vienas milijonas naujų atvejų skrandžio vėžio (GC ) sudaro kasmet pasitaiko pasaulyje, atitinkantis 8% visų vėžio diagnozės visame pasaulyje [1, 2]. GC taip pat laikoma antroji pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirčių visame pasaulyje ir daugiau nei 700.000 mirčių tikimasi atsirasti dėl šios ligos kasmet [1, 3]. Tačiau, pacientų pasiskirstymą su GC įvairiose pasaulio nėra vienalytė: daugiau kaip 70% naujų atvejų ir mirčių įvyksta besivystančiose šalyse. Didžiausias sergamumas randama Rytų Azijoje, Rytų Europoje ir Pietų Amerikoje, [1]. Nacionalinis institutas Vėžio Brazilijos apskaičiavo, kad GC sudaro daugiau kaip 5% visų piktybinių navikų šioje šalyje [4].
Gydymo galimybės GC paprastai yra riboti, nes ji dažniausiai diagnozuojama vėlyvos stadijos liga, todėl penkerių metų išgyvenamumas yra nuolat mažas, maždaug 20% ​​daugelyje pasaulio dalių [2, 5]. Pasak TOGA tyrimo, neseniai III etapas tarptautinio randomizuoto tyrimo, gydymo kartu chemoterapijos ir trastuzumabo (TZB) žymiai pagerėjo išlikimą pacientams su HER2 teigiamas Išplėstinė GC [6]. TZB yra rekombinantinis monokloninis antikūnas taikymo HER2, transmembraninį baltymą, kuris priklauso žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius [7] šeimos. HER2 viduląstelinis domenas rodo, tirozino kinazės aktyvumą, galinčios generuoti intracitoplazminių antrąjį pasiuntinius, kuriuos koordinuoti branduolinės genų, susijusių su angiogeneze, ląstelių proliferacijos, ir išgyvenimo [8]. Padidėjusi HER2 baltymo, dėl prokalbės onkogeno esančio chromosomos 17 produkto vartojimas buvo susijęs su kancerogenezės ir naviko progresavimas krūties, kiaušidžių, seilių liaukų, prostatos ir virškinimo traktui vėžio [9].
Remiantis TOGA teismą rezultatai, tarptautinių reguliavimo agentūros neseniai patvirtino TZB naudojimą HER2 teigiamas metastazavusiu ar lokaliai progresavusiam karcinoma, kylančių iš skrandžio arba gastroezofaginio sankryžos (seks) [10]. Karcinomos iš tinkamų pacientų gydymui, kurių TZB privalo pateikti HER2 teigiamas statusą, patvirtintą baltymų raiškos (Finišavo 3+) imunohistocheminiu (IHC) arba genų amplifikacija in situ hibridizacijos
(ISH) navikams su abejotinus IHC rezultatus (Finišavo 2+) [11, 12]. Nuo tada, daug tyrimų buvo siekiama pristatyti į HER2 teigiamas GC dažnis skirtingose ​​populiacijose, su įvairiausių naudojamuose baltymų ir genų nustatymo metodus. Todėl rezultatai nepaprastai svyruoja nuo 2 iki 45% HER2 raiškos GC serijoje [13-17]. Didelė sisteminė apžvalga, įskaitant duomenis iš 49 studijų rado vidutinis tarifas 18% navikas HER2 teigiamas, 11,337 pacientų su GC [18]. Nepaisant to, HER2 teigiamas atvejais tarp Brazilijos pacientams paplitimas išlieka nežinoma, su paskelbtas nedaug duomenų [19-26]. Kadangi Brazilijos visuomenės sveikatos sistema nėra pritarė TZB naudoti GC gydymo šioje šalyje, mes manome, kad HER2 teigiamas GC Brazilijos pacientų aptikimo gali suteikti mokslinį pagrindą naujoms visuomenės sveikatos politikos kūrimo ir apibrėžti geriau klinikinių protokolai pagerinti gydymo šių pacientų Brazilijoje.
Todėl šiame tyrime mes siekiama apibūdinti HER2 išraišką GC į Brazilijos pacientų serijos, naudojant visas audinių navikų skyrius iš chirurginio egzempliorių, bei įvertinti asociaciją tarp HER2 baltymo ir genų statusą klinikos duomenimis.
metodai
Šis tyrimas patvirtino etikos komiteto mūsų institucijos (Comité de ETICA e Pesquisa COEP-UFMG) pagal CAAE protokolo numerį 32898114.9.0000.5149. Parašė informuotas sutikimas buvo gautas pagal įstaigoje patvirtintas gaires.
Tyrė 142 pacientus iš eilės, kuriems buvo atlikta pirminė pašalintas skrandis tarp 2007 ir 2011 m klinikose ligoninė, federalinis universitetas Minas Gerais, Brazilija, kurio histopatologinė diagnozė buvo GC. Nė vienas iš pacientų gavo indukcinę chemoterapiją ar kitoks gydymas jų navikas prieš operaciją. Visi 142 atvejų buvo paimti jų patologinių pranešimai ir, siekiant patvirtinti, kad GC diagnozę, originalus hematoksilinu-eozinas Dėmėti skaidres buvo vienu metu recenzuoja du patologai (RSL ir MMDAC), vienas iš kurių yra virškinimo trakto patologija ekspertas (MMDAC) , buvo užregistruota klinikinių duomenų (pacientų amžių ir lytį) ir patologinių parametrai (navikas, topografija, maksimali auglio skersmuo, sceniniai histologinis klasės ir potipį buvimas lymphovascular ir kraujagyslių invazija). Navikai buvo suskirstyti į dvi grupes pagal skrandžio topografijos: distalinės ir proksimalinės navikai, pastaroji kategoriją įtrauktos karcinomos iš seks. Į TNM sistemos kriterijai ir Rekomendacijos iš 7-asis leidimas Amerikos jungtinio komiteto Vėžys sustojimo vadove buvo naudojami naviko pastatyme [27, 28]. Iš liaukų formavimosi ir citologinis Pleomorphism puslapis buvo svarstoma histologinio rūšiavimo į gerai, vidutiniškai arba prastai diferencijuotų navikų. Lauren anketa histologinę klasifikaciją sistema buvo naudojama naviko potipius [29].
Naujas 4 mkm storio visa audinių skyriai buvo gauti iš formalinu fiksuoto parafino įdėta navikų mėginiuose ir pateikė automatiniam IHC, naudojant Benchmark XT platformą (Ventana Medical Systems , Arizona, JAV) ir atskiesti pagrindinis triušis monokloninis antikūnas anti-HER2 /neu (4B5 klonas). Visos skaidrės buvo subsequentially counterstained hematoksilinu. Iš anksto išbandytas HER2 teigiamas krūties vėžys Pavyzdžio buvo naudojamas kaip išorės teigiama kontrole. Aštuoniolika atvejų nebuvo pakankamai naviko audinį vėlesnių IHC protokolų ir buvo pašalintas iš šio tyrimo, todėl 124 atitinkamais atvejais analizę.
Trys patologai (RSL Hg ir CBN) visus iš karto analizuojami immunostained skaidres naudojant multi-galvos mikroskopas ir gavo sutarimo rezultatą HER2 raiškos pagal Hofmann ir Rüschoff rekomendacijas GC chirurginių egzempliorių [11, 12]. Bylos buvo suskirstyti į keturias grupes (0, 1+, 2+ ir 3+), priklausomai nuo masto ir intensyvumo posakio: 0, ne reaktyvumo ar membraninis reaktyvumas < 10% ląstelių; 1+ Blyškiai /vos pastebimas membraninis reaktyvumas > 10% ląstelių, ir ląstelės yra reaktyvus tik iš dalies membranų; 2+, silpnas ar vidutinio sunkumo visą arba basolateral membraninis reaktyvumas > 10% ląstelių; 3+, stiprus užbaigta arba basolateral membraninis reaktyvumas > 10% ląstelių [11]. Tik membraninis modelio išraiška buvo tinkamas įvertinimas. Atvejai, įtrauktos į 3+ kategorijoje buvo laikomi teigiamais HER2 baltymo raiškos, o 0 ir 1+ bylos buvo laikomi neigiamais.
Atvejai gavo kaip 2+ buvo laikomi abejotini už HER2 baltymo raiškos ir naujas 4 mkm storio vienspalvių audinio skyriai buvo pateikti sidabro brightfield in situ hibridizacijos
(SISH), naudojant tą patį automatizuotą platformą (benchmark XT ™) ir INFORM HER2 Dvigubas ish DNR Probe Kokteilių tyrimą (Ventana Medical Systems, Arizona, JAV). HER2 parsisiųsti ir 17 chromosomos (CEP17) kopijuoti numerius buvo skaičiuojamas 20 nonoverlapping branduolių vienu du stebėtojai (RSL ir CBN). HER2
genomo profilis buvo apibrėžiamas kaip ne sustiprina, jei vidurkis HER2
/CEP17 santykis buvo < 2.0 ir sustiprina, jei HER2
/CEP17 santykis buvo ≥2.0. Jei šis santykis sumažėjo nuo 1,8 iki 2,2, buvo pelnyti dar 20 branduolių ir bendra santykis apskaičiuojamas. IHC 2+ atvejai, rodantys genų stiprinimas SISH ir IHC 3+ atvejais abu buvo laikomi teigiamais HER2 galutinio statuso [11, 12].
Statistinė analizė atlikta naudojant SPSS 19.0 versija programinės įrangos (SPSS Inc., Chicago, IL ). Pearson Chi-kvadrato testas buvo naudojamas koreliuoja IHC rezultatus ir HER2 galutinį statusą klinikos parametrus. Visi P
vertės buvo dvipusiai, ir P
< . 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas
rezultatai
klinikos ypatybes ir jų asociacija su HER2 galutinio statuso ir IHC balai rodomi 1 lentelėje Pacientų amžius diagnozės svyravo nuo 28 iki 92 metų (mediana: 62.33 metai) ir ten buvo 64 vyrai (51,6%) ir 60 moterys (48,4%) tarp 124 pacientų, įtrauktų į šio tyrimo. Navikai buvo pageidautina identifikuojamos distaliniame skrandžio (80,6%), lyginant su navikų, kylančių skrandžio Cardia arba iš seks. Naviko dydis svyravo nuo 0,5 iki 14,0 cm (vidutiniškai 5,31 cm) ir pažengusiems navikų (pt2, PT3 ir PT4 kategorijos) sudarė 107 atvejais (86,3%). Pagal histologinę rūšiavimui, 13 atvejų (10,5%) buvo gerai diferencijuota, 45 atvejų (36,3%) vidutiniškai diferencijuotas, ir 66 atvejai (53,2%) blogai diferencijuotos navikų. Lauren anketa žarnyno histologinis potipis buvo dažniausiai diagnozuojama, apskaita 61 atvejais (49,2%). Sklaidieji ir mišrios potipių buvo pastebėtas 21 (16,9%) ir 33 (26,6%) atvejais, atitinkamai. Devyni likę atvejai (7,3%) buvo klasifikuojama kaip neapibrėžta. Lymphovascular invazija buvo rastas 94 atvejais (75,8%), o 85 pacientų (68,5%) turėjo limfmazgių metastazių diagnostikai, su 9.27 teigiamų mazgų vidutiniškai per atveju (diapazonas, nuo 1 iki 63 teigiamų mazgai) .table 1 asociaciją tarp HER2 statusą ir klinikos parametrai

Bendras
HER2 teigiamą
HER2 neigiamas
P, pervežimas vertės
HER2 (3 +)

HER2 (2+) pervežimas pervežimas HER2 (0, 1+) ​​
P
vertės
N =
124 ( %)
13 (10,5)
111 (89,5)
13 (10,5)
10 (8,1)

101 (81,4)
Amžius diagnozę
0,803
0.590
≥60 metų
82 (66,1)
9
73
9
8
65
< 60 metų
42 (33,9)
4
38 Lytis
4
2
36
0,865
0,459
Male
64 (51,6)
7
57
7
7
50
Moteris
60 (48,4)
6
54
6 3 51
naviko topografija
0.720
0,709
Distalinė skrandžio
100 (80,6)
10
90
10
9
81
Proksimalinės skrandžio /seks
24 (19,4)
3
21
3
1
20
histologinis potipiui
0,048
0,009
Žarnų
61 (49,2)
11
50
11
9
41
Difuzinė
21 (16,9)
0
21
0
0
21
Mišrūnė
33 (26,6)
2
31
2
1
30
Unditermined
9 (7,3)
0
9
0
0
9
histologinis laipsnio
0,004 pervežimas < 0,001

Na
13 (10,5) 4
9
4
1
8
Vidutiniškai
45 (36,3)
7
38
7
8
30
Prastai
66 (53,2) pervežimas 2
64
2
1
63
Lymphovascular invazija
0.031
0,060
Teigiamas
94 (75,8)
13
81
13
6
75
Neigiama
30 (24,2)
0
30
0
4
26
kraujagyslių invazija
0.395
0.170
Teigiamas
44 (35,5)
6
38
6
1
37
Neigiama
80 (64,5)
7
73
7
9
64
pT statusas
0.271
0,165
PT1
17 (13,7)
0
17
0
1
16
pt2
32
(25,8) 3
29
3
2
27
PT3
69 (55,6)
10
59
10
5
54
PT4
6 (4.9)
0
6
0
2
4
PN statusą
0,453
0,762
pN0
39 (31,5)
2
37
2
4
33
pN1
46 (37,1)
7
39
7
4
35
pN2
24 (19,3)
3 21
pn3
15 (12,1)
3
1
20
1
14
1
1
13
būklė
0.548 pervežimas 0.705 pervežimas pm0
121 (97,6)
13
108
13
10
98
PM1
(2.4)
3 0 3
0
0 3
Bold skaičiai atspindi P
reikšmes statistinio reikšmingumo pervežimas Imunohistocheminiais analizė atskleidė 13 teigiami atvejai (3+; 10,5%) už HER2 baltymo ekspresija (1a pav), 10 Neaiškias bylos (2+;.. 8,1%) (pav 1b) ir 101 neigiami atvejai (81,4%), iš kurių 7 buvo pelnyti 1+ (5,6%) (pav . 1c). Vidutinis amžius diagnozės tendenciją didėti pagal HER2 būklės (neigiamas, 61.76 metų; abejotini, 66,3 metų, o teigiamas, 68.58 metų), nors tai nebuvo statistiškai reikšmingas. Nėra iš IHC 3+ kategorijos pacientų buvo jaunesni nei 46 metų amžiaus ir seniausias pacientui serijos (A 92 metų moteris) buvo tarp jų. Nebuvo ryšys tarp HER2 raiškos ir pacientų lytį. Pav. 1 Imunohistocheminis analizė HER2 raiškos skrandžio karcinoma, naudojant 4B5 antikūno visiškai audinių skyriuose. (A) HER2 teigiamas atvejis (3+); (B) HER2 abejotini atvejis (2+); (C) HER2-neigiamas atvejis (1+); (D) naviką baltymų heterogeniškumas HER2-teigiamas atveju (3+). (AC: X400 laukas didinimas; D: X200 laukas priartinimas)
Nebuvo teigiamas ryšys tarp HER2 baltymo raiškos ir gerai moderatly diferencijuotų navikų (p
< 0,001), taip pat su Lauren anketa žarnyno potipio (p
= 0,009).
navikai kylančius distalinės skrandžio sudarė 76,9% nuo IHC 3+ atvejais, o 23,1%, kai randama skrandžio Cardia arba seks, tačiau šis variantas nebuvo statistiškai reikšmingas. Nėra IHC 3+ navikas parodė pasklidųjų arba neaiškūs morfologijos ir tik du (15,4%) buvo laikomi prastai diferencijuotus karcinomos. Kiekvienas IHC 3+ navikas parodė lymphovascular invazija ir jie visi buvo diagnozuotas vėlyvos stadijos ligos, daugiausia PT3 kategorijoje (76,9%). Vienuolika atvejai (84,6%) buvo teigiami limfmazgių metastazių, su 7,5 teigiamų mazgų per atveju vidurkį. Tačiau ne statistinis reikšmingumas buvo pastebėtas tarp HER2 baltymo raiškos ir PT, PN arba PM statusą.
Palyginti su IHC 3+ atvejais HER2 abejotinas navikai (2+) pristatė šiek tiek panašaus profilio kai morfologinis duomenys buvo atsižvelgta. Jokiu būdu parodė pasklidosios arba neaiškūs histologijos su žarnyno potipio (9 atvejais 90,0%) ir vidutiniškai diferencijuoti navikai (8 atvejais 80,0%) vyrauja. Auglių dauguma šį nustatymą taip pat pažeista distalinę skrandį ir buvo diagnozuojama vėlyvos stadijos liga (9 atvejais 90,0%). Tačiau ten buvo atvejų, rodančių lymphovascular invazija ir limfmazgiuose metastazių (6 atvejai, 60,0%), palyginti su skaičiais rasti tarp IHC 3+ bylų skaičius sumažėjo (13 atvejais 100,0% ir 11 atvejai, 84,6%, atitinkamai) .
HER2 neigiamas karcinomos (Natos 0 ir 1+) sudedami visi navikai su difuzinės arba neribotam morfologijos, taip pat tuos, kurių prastai diferencijuotai histologinio laipsnio ir anksti adresu diagnozuoti ligą dauguma.
IHC 2+ bylos buvo pateikta SISH bet ne genų amplifikacija buvo aptikta. Todėl atvejai, kurių galutinio HER2 teigiamo statuso buvo sudarytas tik IHC 3+ navikų, atstovaujančių 10,5% visų GC šios serijos. Navikas HER2 teigiamas, buvo susijęs su žarnyno potipio (P, pervežimas = 0,048), gerai, kad vidutiniškai diferencijuoti navikai (P, pervežimas = 0,004) ir buvimas lymphovascular invazijos (p pervežimas = 0,031).
Dėl naviką HER2 baltymo heterogeniškumas, kad IHC 3+ teritorijų įtraukimas svyravo nuo 10 iki 99% teigiamų navikinių ląstelių (pav. 1d). Ten taip pat buvo vienas HER2 imunoreaktyviųjų tose vietose, į abejotinai kategorijos variacijos, pradedant nuo 10 iki 40% naviko ląstelių. Abiejose kategorijose, naviką baltymų heterogeniškumas buvo daugiausia matyti mišraus tipo karcinoma, kuriame HER2 ekspresija labai koreliuoja su žarnyno tipo srityse.
Be jų HER2 rezultatas, daugeliu atvejų demonstravo citoplazmos reaktyvumas normaliomis skrandžio gleivinės ląstelių (87 atvejai , 70,2%), metaplastic epitelio (30 atvejų, 24,2%) ir židinių
displazijos (24 atvejai, 19,4%) (2 pav.). Tai raiškos modelis buvo matyti tiek metaplastic ir displazijos epitelio, nepaisant metaplazijos pobūdžio ar dėl displazijos laipsnį. Branduolinė išraiška buvo dažnai matomas tarp pasklidusių tipo karcinoma, bet už HER2 imunohistocheminio profilyje netikėtai visi šie immunostained sritys nebuvo atsižvelgta. Pav. 2 Galimi spąstų imunohistocheminio analizės HER2 baltymo raiškos, naudojant 4B5 antikūnas. Citoplazmos ne konkretus dažymo normaliai foveolar skrandžio gleivinės (kairėje) ir tikslinės
skrandžio didelio laipsnio displazijos (dešinėje) (X200 laukas didinimo)
Diskusijos pervežimas Mūsų tyrime, mes nustatėme, galutinį HER2- teigiamas statusas 10,5%. Nustatytas per toga tyrimo bendras navikas HER2 teigiamas rodiklis buvo 810 iš 3,665 pacientų (22,1%) [6]. Šie skaičiai yra viena iš didžiausių rinkinių HER2 tyrimo duomenimis GC mėginių, gautų iš pacientų iš 24 skirtingų šalių Azijoje, Europoje ir Lotynų Amerikoje. Nors 22,1% sudaro daugiau nei dvigubai teigiamų navikų mes rasti mūsų serijos sumą, TOGA bandymus ar navikas HER2 teigiamas atrankos kriterijus įtraukti visus atvejus su baltymų ekspresijos iki IHC (3+ ir 2+ atvejais) arba genų stiprinimas vien ISH. Išsamesni duomenys apie HER2 tyrimo į TOGA studijų neseniai buvo paskelbtas atskleidžia, kad tiksliai 610 atvejai iš 3,665 navikų mėginiuose (16,6%) iš tiesų buvo laikomas HER2 teigiamas, bet kuri balais IHC 3+ arba IHC 2+ su geno iki fluorescencijos in situ hibridizacijos pervežimas (FISH) [30]. Post hoc
tiriamoji analizė padarė išvadą, kad pacientai šių kategorijų buvo tie, kurie visiškai pasinaudojo daugiausia iš gydymo TZB [6]. Taigi, tiksli procentinė dalis pacientų, kuriems gali būti gydymo TZB pagal HER2 patikros atliekamos remiantis TOGA teismą buvo 16,6%, o kai IHC rezultatai laikomi vien tik 398 atvejai (10,9%) iš tikrųjų buvo HER2 teigiamas (3+) [30 ]. Mūsų tyrimo duomenimis, nes nė IHC 2+ atvejai parodė, genų stiprinimas SISH, mes nustatėme, IHC 3+ norma ir galutinis HER2 teigiamas statusas 10,5%.
GC Brazilijos pacientų linkusi kilti antralinėje dalyje, susijęs su Helicobacter pylori
lėtinės infekcijos, todėl, mūsų serijos, daugiausia sudaryta iš karcinoma distalinio skrandžio (80,6%). Nuo HER2 raiška buvo labai susijęs su GC su Cardia ir seks [17, 30-33], tikėjomės rasti dar žemesnę pozityvumo lygis tarp mūsų atvejais. Toga tyrimų rezultatai parodė, kad skirtumas ar navikas HER2 teigiamas kursų tarp Europos /Azijos ir Centrinės /Pietų Amerika (23,8 ir 16,1% atitinkamai, įskaitant visus žuvų teigiamas ir IHC 3+ atvejais). Autoriai susijęs su kontrastingų rezultatus dėl mažesnio skaičiaus pacientų patikrintus Lotynų Amerikoje (484 iš 3,665 pacientų) vietoj galimą variantą auglio biologijos [30]. Deja, mes negalėjome rasti informaciją, kurios konkrečiai apie HER2 raiškos GC Brazilijos pacientai įtraukti į TOGA tyrimas. Jei kryžminio duomenų tarp naviko topografijos ir pacientų kilmės šalis gali būti gauti, ji taip pat gali padėti paaiškinti skirtingus HER2 teigiamas GC kainos Lotynų Amerikoje.
Panašus į mūsų rezultatus, neseniai didelės Europos serijos [34], taip pat Japonijos kohortos 1,461 pacientų [35], nebuvo skirtumo ar navikas HER2 teigiamas tarp proksimalinio ir distalinio skrandžio navikų. Tačiau dvi didelės kinų serija [17, 33] neseniai parodė žymiai didesnį HER2 išraišką proksimalinės GC, susitarusi su toga teismo išvadomis [30] ir su rezultatais iš 2,798 Pietų Korėjos pacientų [32] serijos. Autoriai reiškė, kad žarnyno tipo vėžio paprastai dažniau į seks ir, kaip skirtingi etiologijos gali vaidinti svarbų vaidmenį kancerogenezėje navikų iš šių dviejų vietų, tai gali iš dalies pateisintų skirtingas HER2 raiškos normas pagal naviko topografija [30]. Be genetinio proseneliai pagal tautybę, daug skrandžio Kancerogeninis keliai gali būti labai įtakoja mitybos įpročių ir lėtinis Helicobacter pylori
infekcijos [3]. Nors tai tikriausiai taip pat turi tam tikrą įtaką rasti skirtingose ​​populiacijose su GC navikas HER2 teigiamas normas, tarp šių veiksnių ir HER2 raiškos santykis išlieka nežinoma, su paskelbė keletą dokumentai [36, 37].
Apie IHC 3+ atvejų nerasta mūsų tyrime galima iš dalies paaiškinti tuo, kad sveikų audinių skyriai buvo naudojami tik HER2 vertinimo, o ne endoskopinių biopsijos. Neseniai atliktas tyrimas suporuotas pirminius gastrectomies ir jų endoskopinius biopsijos palyginti HER2 raiškos rezultatus ir nustatė teisę atitikties norma tik 57%, daugiausia dėl naviką HER2 heterogeniškumo [38]. HER2 genetinis heterogeniškumas iki ISH buvo įrodytas anksčiau dėl krūties vėžio, bet atrodo, kad sudėtingesnis klausimas GC egzempliorių [39]. Baltymų raiška heterogeniškumas IHC, paprastai vadinama kintamumą imunohistocheminio intensyvumo ir pratęsimo HER2 teigiamas srityse, taip pat yra problema, kuri gali labai paveikti mėginio parinkimo HER2 tyrimo GC. Tiesą sakant, HER2 raiška heterogeniškumas buvo įrodyta ne tik mūsų tyrimo, bet ir kitų autorių [39, 40], įskaitant tyrimo, kurį sudaro 2,727 gastrectomies [32]. Kaip rezultatas, visa audinių skyriai pagaminti iš rezekcijos pirminių skrandžio navikų gali pasiūlyti didesnį atstovavimą įvairioms papildomoms klonų vėžio ląstelių populiacijos, kurios galėtų padėti išvengti klaidingų neigiamų rezultatų, nes buvo HER2 heterogeniškumo. Nuo pacientams, sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu GC gali ne atlikti pirminę pašalintas skrandis, sveiki audinių skyriai yra ne visada prieinama ir kitų GC mėginiai turėtų būti naudojamas vietoje, keliant klausimą, kas yra geriausiai tinka HER2 tyrimo: endoskopinės biopsijos, palyginti su
metastaziniai pažeidimai. Endoskopinių biopsijų, rekomendacija yra perspektyvi reprezentatyvių auglio fragmentai (idealiu atveju 6-8) ir, jei įmanoma, patologas taip pat turėtų atlikti HER2 tyrimo kitas bandymas, kai neigiamas rezultatas yra rasti auglio endoskopinės biopsija [40].
Be to, GC mėginiai iš TOGA teismą buvo analizuotos HER2 raiškos su HercepTest rinkinys, kuris naudoja triušių polikloninis anti-HER2 antikūno [6], o triušis monokloninis antikūnas (4B5) dirbo mūsų tyrime. Kiti tyrimai pranešė mažesnes jautrumo tarifus HercepTest lyginant su 4B5 klonas už HER2 baltymo raiškos [15, 41, 42] aptikti. Tai taip pat galėtų atsižvelgti į panašaus IHC 3+ procentas rasti mūsų serijos ir ant TOGA teismą atvejais, nepaisant to, kad auglių vyrauja nuo distalinės skrandžio tarp mūsų pacientams.
Duomenys apie HER2 raiškos Brazilijos pacientams, sergantiems GC yra labai ribotas ir yra labai įvairios paskelbtais rezultatais. kada atlikti Brazilijoje Pirmieji du tyrimai rado HER2 raiška norma 12 ir 5,4%, įskaitant IHC 3+ ir 2+ sudėtos atvejais [23, 24]. Tačiau klasifikavimo balus dėl krūties vėžio buvo naudojamas HER2 būklės vertinimo, kuriame visos ląstelių membranos turi būti dažomos ir ne tik šoninės arba basolateral sienų, o tai rodo nepakankamą ar navikas HER2 teigiamas. Daugiau naujausių tyrimų, naudojant specialius HER2 balais kriterijus GC, IHC 3+ atvejais svyravo nuo 0,8% iki 11,6% [19-22, 25, 26]. Tyrimai, rodantys mažiausias kainas (0,8%, 3% ir 6%) naudojama naviko audinio mikrogardelių (TMA) pagaminti iš chirurginio egzempliorių ir kitų anti-HER2 antikūnų, o ne 4B5 [19, 20, 22]. Šie rezultatai yra sunku būti palyginamas su mūsų, dėl metodinių skirtumų, ypač kai TMA ir navikinės baltymo ekspresija heterogeniškumas susiduria. Taigi, TMA gali atstovauti mėginius labiau panašūs į endoskopinių biopsijos, o ne didesnių sveikų audinių skyriuose iš pirminių gastrectomies, kurie buvo naudojami mūsų tyrime.
Mūsų rezultatai patvirtina dabartinius literatūra išvadas dėl Brazilijos pacientams, sergantiems GC ištirtų HER2 raiškos, naudojant labai jautrus anti-HER2 antikūno visa audinių navikų skyriuose. Kaip iš tiesų, neseniai analizė iš Brazilijos vėžio centro palygino HercepTest, SP3 ir 4B5 antikūnų tarp sveikų audinių skyriuose ir TMA pasirodymą iš 199 gastrectomies [21] serijos. Autoriai nustatė aukščiausią navikas HER2 teigiamas rodiklis, naudojant tuos pačius parametrus mūsų tyrimas: 4B5 antikūnų visiškai audinių navikų skyriuose (11,6%), vertė labiausiai panašus į mūsų išvados (10,5%). Mažiausia navikas HER2 teigiamas rodiklis buvo įvardytas tarp TMA ir HercepTest komplektas (3%) [21].
Nepaisant aukštojo jautrumo rasti su 4B5 antikūnų, kai kurie autoriai taip pat pranešė didelę citoplazmos fono dėmių skrandžio foveolar sluoksnio ir židinių
žarnyno Metaplasia /displazija, kaip matyti iš mūsų studijos, o tai rodo vidinę klonuotą charakteristika, o ne metodinę problemą [15, 21, 41, 42]. Tiesą sakant, HER2 dažymo displazijos epitelio buvo susietas su geno iki ISH [43]. Nors nebuvo jokių skiriamųjų HER2 teigiamas neoplastiniq ląsteles iš šių teritorijų sunkumų, mes pabrėžiame, kad pastarasis dažymo negali būti laikoma, kai netikėtai HER2 raiška.
Iki šio rankraščio rašymo autoriai galėjo gauti tik kiti trys tyrimai dėl ISH genų amplifikacijos aptikti GC mėginių iš Brazilijos pacientų [19, 21, 25]. Begnami ir kt. nustatė bendrą amplifikacijos norma 8% naudojant žuvies, bet IHC 2+ stiprintuvu atvejais procentą nebuvo paminėtas. [19] Panašus į mūsų išvadas, kita grupė nerado jokių išplinta bylas tarp IHC 2+ navikų, nors žuvis buvo įdarbintas metodas [25]. Be mūsų tyrimo duomenimis, tik dar vienas taikomos sidabro brightfield dvigubą ish į IHC 2+ atvejais [21]. Rezultatai parodė platų amplifikacijos normos (nuo nulio iki 100%), atsižvelgiant į pirminės antikūnų naudojamas IHC ir audinių mėginių (visa audinių sekcijų palyginti pervežimas TMA). 4B5 antikūnų nuo 198 visa audinių skyriuose atskleidė 20 atvejų su dviprasmiška HER2 rezultatas (10,1%), iš kurių tik 6 atvejai (30%) parodė genų stiprinimas SISH [21]. Bylų su galutiniu HER2 teigiamą statusą procentas buvo 14,6%, šiek tiek didesnis procentas nei tas, mes atskleidė, kuris galėtų būti iš dalies dėl to, kad žemesnio dažnio distalinio GC (43,2%) jų serijos. Jie padarė išvadą, kad pati tiksliausia IHC metodu įvertinti HER2 išraišką GC buvo naudoti 4B5 antikūno apie sveikų audinių skyriuose [21], kuris buvo lygiai toks metodas dirba mūsų tyrime.
Be to, mes nustatėme ryšį tarp asociaciją HER2 teigiami navikai ir kai patologiniai parametrai, tokie kaip Lauren anketa žarnyno potipio (p
= 0,048), gerai, kad vidutiniškai diferencijuoti navikai (P
= 0,004) ir buvimas lymphovascular invazijos (P, pervežimas = 0,031). Žarnyno potipis buvo įrodyta, kad būti patologinis funkcija dauguma visada susijęs su HER2 teigiamas, kelių tyrimų [17, 32, 34, 35, 44, 45], įskaitant TOGA teismą [30] ir kai su Brazilijos pacientų [19, 22 , 23, 26]. Nuo navikas HER2 teigiamas tikimasi rasti žarnyno tipo auglių, mes primygtinai rekomenduojame, kad kai susiduriame su mišraus tipo naviko, turėtų būti parenkama pagal HER2 balais sritys, kuriose žarnyno morfologiją.
Asociacija HER2 pozityvumo su histologinio laipsnio ir buvimas lymphovascular invazijos taip pat buvo pranešta apie kai kurių autorių [19, 25, 31, 46], bet ne kiti [20, 47].

• Skrandžio vamzdis įterpimas pagal tiesioginio matomumo naudojant karalius Vizija ™ vaizdo laryngoscope: atsitiktinių imčių, būsimasis klinikiniame tyrime
• Koreliacija tarp akivaizdžių difuzijos koeficientą ir HER2 būklės skrandžio vėžiu: bandomasis tyrimas