Veza između HER2 statusa u rak želuca i kliničkopatološkim značajke: retrospektivna studija koja koristi dijelove cijelog tkiva

Veza između HER2 statusa kod raka želuca i kliničkopatološkim značajke: retrospektivna studija koja koristi dijelove cijelog tkiva pregled apstraktne pregled Pozadina pregled, rak želuca obično se dijagnosticira u poodmakloj fazi mogućnosti bolesti i liječenje su rijetke. Trastuzumab nedavno odobren za metastatske ili lokalno naprednih karcinoma koji nastaju u želucu ili u gastroezofagealnog spoja kod bolesnika sa pozitivnim HER2-tumora. Međutim, podaci o učestalosti HER2-pozitivnim slučajevima među brazilskim pacijenata su ograničene. Naš cilj je bio da se okarakterizirati HER2 proteina i statusa gena u nizu brazilskih bolesnika s karcinomom želuca i procijeniti njegovu povezanost s kliničkopatološkim podataka.
Metode
histoloških mikroskopskih preparata od 124 primarnih gastrectomies su pregledani i njihove patološke izvješća dobivene su iz datoteke u brazilskom sveučilišne bolnice. Automatizirano imunohistokemijski na HER2 je provedeno na dijelove cijelog tkiva iz svakog tumora. HER2-dvosmisleni slučajevi imunohistokemijski su podvrgnuti automatizirani dual in situ hibridizacije pregled za ocjenu amplifikacija gena. Status HER2 bio suočen s kliničkopatološkim parametara kako bi se ocijenilo je statistički značajna povezanost. pregled Rezultati
imunohemije analiza pokazala je da 13/124 slučajeva (10,5%) su HER2 pozitivan (3+), 10/124 slučajeva (8,1%) su dvosmisleni (2+) i 101/124 slučajeva (81,4%) bili su negativni, što je 7 slučajeva 1+. Nitko od dvoznačnim slučajeva pokazao pojačanje gena. Ukupna stopa HER2 pozitivni bio je 10,5%. Tu je povezanost između ekspresije HER2 i Lauren je crijevna histološki podtip (P
= 0,048), dobro do umjereno diferenciranim tumorima (P
= 0,004), a prisutnost enzim imunoanaliza (P
= 0,031). Ne povezanost između ekspresije HER2 statusa i tumora topografije.
Zaključci
Suočen s podacima objavljenim od strane drugih autora, niži postotak HER2-pozitivnim slučajevima naći u našoj seriji može se djelomično objasniti donjem učestalosti tumora koji se javljaju na gastroezofagealnog spoja, u usporedbi s distalnim želučanog karcinoma u brazilskim pacijenata. To se također može objasniti nedostatkom statistički značajna povezanost između ekspresije HER2 statusa i tumora topografije u našem istraživanju. Pregled Ključne riječi pregled HER2 Rak želuca Imunohistokem Gene pojačanje kliničkopatološkim značajke Pozadina
milijun novih slučajeva karcinoma želuca (GC ) procjenjuje se da se javljaju svake godine u svijetu, što odgovara 8% svih dijagnoza raka globalno [1, 2]. GC također smatra drugi vodeći uzrok smrti od karcinoma povezanih širom svijeta i više od 700.000 smrtnih slučajeva se očekuje da će nastati zbog ove bolesti godišnje [1, 3]. Međutim, raspodjela bolesnika s GC u različitim dijelovima svijeta nije homogena: više od 70% novih slučajeva i smrtnih slučajeva javlja se u zemljama u razvoju. Najviše stope pojave nalaze se u istočnoj Aziji, Istočnoj Europi i Južnoj Americi [1]. Nacionalni institut za rak Brazila procjenjuje da GC sadrži više od 5% svih zloćudnih tumora u ovoj zemlji [4]. Mogućnosti pregled, tretman za GC općenito je ograničena, jer se obično dijagnosticira u poodmakloj fazi bolesti, a time i stopa preživljavanja od pet godina stalno nizak, oko 20% u većini dijelova svijeta [2, 5]. Prema togu studija, nedavno faza III međunarodni randomizirano ispitivanje, liječenje u kombinaciji kemoterapije i trastuzumab (TZB) značajno poboljšala preživljavanje u bolesnika s HER2-pozitivnim napredne GC [6]. TZB je rekombinantno monoklonsko antitijelo ciljanje HER2, transmembranski protein koji pripada porodici receptora humanog epidermalnog faktora rasta [7]. HER2 intracelularna domena pokazuju aktivnost tirozin kinaze koja obuhvaća generiranje intracitoplazmatskim sekundarni glasnici koji koordiniraju nuklearne ekspresiju gena povezanih s angiogenezom, staničnom proliferacijom, a preživljavanje [8]. Prekomjerna ekspresija HER2 protein, proizvodom protoonkogen smještenom na kromosomu 17, povezan je s karcinogeneze i progresiju tumora dojke, jajnika, žlijezda slinovnica, rak prostate i raka probavnog trakta [9].
Temelju toga ispitivanje rezultati međunarodne regulatorne agencije nedavno odobrila uporabu TZB u HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno uznapredovalim karcinomima koji nastaju u želucu ili u gastroezofagealnog spoja (GEJ) [10]. Karcinomi iz opravdanih bolesnika na liječenje TZB moraju predočiti HER2-pozitivnog statusa, ovjeren od proteina ekspresijom (score 3+) imunohistokemijski (IHC) ili amplifikacije gena in situ hibridizacije pregled (ish) za tumore sa sumnjivim rezultatima IHC (rezultat 2+) [11, 12]. Od tada, mnoge studije su usmjerene na predstavljanje učestalost HER2-pozitivnim GC u različitim populacijama, s velikim varijacijama na metode koje se koriste za proteinima i otkrivanje gena. Stoga, rezultati značajno u rasponu od 2 do 45% ekspresiju HER2 u GC nizu [13-17]. Veliki sustavni pregled, uključujući podatke 49 studija pronašao srednji iznos od 18% od HER2 pozitivnosti u 11,337 bolesnika s GC [18]. Ipak, prevalencija HER2-pozitivnim slučajevima među brazilskim bolesnika ostaje nepoznat, uz malo pojašnjenja objavljena [19-26]. Budući da je brazilski javni zdravstveni sustav još nije potvrđen korištenje TZB za GC liječenje u ovoj zemlji, mi vjerujemo da je otkrivanje HER2-pozitivnim GC u brazilskim bolesnika može pružiti znanstvene osnove za uspostavu novih sustava javne zdravstvene politike i definirati bolje kliničko protokoli za poboljšanje liječenja tih bolesnika u Brazilu.
Dakle, u ovom istraživanju, čiji je cilj da se okarakterizirati izraz HER2 u GC u nizu brazilskih pacijenata, primjenom tumorskih dijelove cijelog tkiva iz kirurških uzoraka, te procijeniti povezanost između HER2 proteina i statusa gena s kliničkopatološkim podataka.
Metode
Ova studija je odobren od strane Etičkog povjerenstva naše ustanove (Comité de Ética e Pesquisa COEP-UFMG) pod CAAE protokola broj 32898114.9.0000.5149. Pismeni informirani pristanak koji je dobiven u skladu s institucionalnim smjernicama.
Proučavali smo 142 uzastopnih pacijenata koji su primarni gastrektomije između 2007. i 2011. godine u bolnici klinika, Federalnog Sveučilišta u Minas Gerais, Brazil, čiji patohistološko dijagnoza je bila GC. Niti jedan od pacijenata je prethodno primilo neoadjuvansima kemoterapiju ili drugih vrsta liječenja za njihovu tumora prije operacije. Sve 142 predmeti njihove patološke izvješća dohvatiti i, kako bi se potvrdila dijagnoza GC, originalni hematoksilinom-eozinom slajdova istodobno su pregledani od strane dva patologa (RSL i MMDAC), od kojih je jedan stručnjak u probavnom patologije (MMDAC) , zabilježeni su klinički podaci (Dob i spol bolesnika) i patoloških parametara (tumor topografija, maksimalni promjer tumora, stage, histološkog stupnja i podtipa, prisutnost lymphovascular i krvnih žila invazije). Tumori su bili podijeljeni u dvije skupine prema želučanom topografije: distalni i proksimalni tumora, potonji kategorija uključuje karcinome s GEJ. Kriteriji TNM sustava i PREPORUKE od 7. izdanje Zajedničkog odbora Američkog na rak inscenacije priručnika su korišteni za stupnjevanje tumora [27, 28]. Indeks žljezdanog formacije i citološku pleomorfizam smatrani su za histološku ocjenjivanja u dobro, umjereno ili slabo diferenciranih tumora. Lauren je histološki klasifikacijski sustav se koristi za tumor subtyping [29].
Novi 4 sekcije um do debljine cijelog tkiva dobiveni su iz formalinom fiksiranih uklopljeni u parafin uzoraka tumora i poslan je na automatizirani IHC, koristeći platformu Benchmark XT ™ (Ventana Medical Systems , Arizona, USA) i razrijeđene prethodno primarni monoklonsko zečje antitijelo anti-HER2 /neu (4B5 klon). Svi slajdovi su subsequentially negativno hematoksilinom. A pre-test HER2-pozitivnog uzorka raka dojke se koristi kao vanjski pozitivnu kontrolu. Osamnaest slučajeva ne sadrži dovoljno tumorskog tkiva za naknadne IHC protokola i bili su isključeni iz ove studije, što je rezultiralo u 124 odgovarajućim slučajevima za analizu. Pregled, tri patologa (RSL, HG i CBN) odjednom analizirao imunološki slajdove pomoću više glava mikroskop i dobio rezultat konsenzusa za HER2 izražavanja prema Hofmann-a i Rüschoff preporuka za GC kirurških uzoraka [11, 12]. Slučajevi su kategorizirani u četiri grupe (0, 1 ili više, 2+ i 3+), ovisno o proširenju i intenzitet ekspresije: 0, bez reaktivnosti ili membranske reaktivnosti u < 10% stanica; 1+, blijeda /jedva primjetan membranski reaktivnost u > 10% stanica, a stanice su reaktivna samo dijelom svoje membrane; 2+, slaba do umjerena potpunu ili bazolateralnu Membranozni reaktivnost u > 10% stanica; 3+, jaka potpuna ili bazolateralnu membranski reaktivnost u > 10% stanica [11]. Samo membranski uzorak ekspresije bio pogodan za ocjenjivanje. Slučajevi uključena u 3+ kategorija smatrani su za pozitivne HER2 proteina prekomjernom ekspresijom, a 0, a 1 + slučajeva smatrati negativnim.
Slučajevi zabio kao 2+ smatrani su dvosmisleni za HER2 ekspresiju proteina i novi 4 cjelovečernji um do debljine Rezovi tkiva su dostavljeni srebra brightfield in situ hibridizacije pregled (SISH) koristeći isti automatizirani platformu (Benchmark XT ™) i obavijestiti HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail testa (Ventana Medical Systems, Arizona, SAD). HER2 pregled i kromosoma 17 (CEP17) kopirati brojeve broje u 20 nepreklapajuću jezgre istovremeno dva promatrača (RSL i CBN). HER2 pregled genomske profil definiran kao non-pojačavaju ako srednja omjer HER2 pregled /CEP17 bio je: 2.0 i pojačavaju ako je omjer HER2 pregled /CEP17 bila ≥2.0. Ako je omjer je pao između 1,8 i 2,2, dodatnih 20 jezgre su pogodak, a ukupni omjer izračunat. IHC 2+ slučajevi pokazuju amplifikacija gena pomoću SISH i IHC 3+ slučajevima bili su smatrane pozitivnim na HER2 konačnom statusu [11, 12].
Statistička analiza je provedena pomoću SPSS verzija 19,0 softver (SPSS Inc., Chicago, IL ). Pearson hi-kvadrat test je korišten radi usporedbe rezultata IHC i HER2 konačnog statusa s kliničkopatološkim parametrima. Svi P
vrijednosti su dvostrano, a P izvoznici < . 0,05 smatrana je statistički značajna pregled Rezultati
kliničkopatološkim obilježja i njihova povezanost s HER2 konačnom statusu i IHC rezultate prikazane su u tablici 1. Pacijentice su u vrijeme postavljanja dijagnoze u rasponu od 28 do 92 godina (medijan: 62.33 godina), a bilo je 64 muškaraca (51,6%) i 60 žena (48,4%) među 124 pacijenata uključenih u ovu studiju. Tumori su ponajprije identificirani na distalnom želucu (80.6%) u usporedbi s tumora nastalih u želučanoj kardija ili s GEJ. Veličina tumora varirao između 0,5 i 14,0 cm (prosječnih, 5,31 cm) i uznapredovalih tumora (PT2, pT3 i pT4 kategorije) iznosio je 107 slučajeva (86,3%). Prema histološkom ocjenjivanja, 13 slučajeva (10,5%) bili su dobro diferencirani, 45 slučajeva (36,3%) umjereno se razlikuju, a 66 slučajeva (53,2%) slabo diferenciranim tumorima. Lauren je crijevna histološki podtip je najčešće dijagnosticirana, računovodstvo za 61 slučajeva (49,2%). Difuzni i mješoviti podtipovi zabilježene su u 21 (16,9%) i 33 (26,6%) slučajeva, respektivno. Devet preostalih slučajeva (7,3%) bili su klasificirani kao neodređen. Enzim imunoanaliza pronađen je u 94 slučajeva (75,8%), te 85 bolesnika (68,5%) imalo limfnog čvora metastaza u vrijeme postavljanja dijagnoze, s prosjekom od 9,27 pozitivnih čvorova po slučaju (raspon, od 1 do 63 pozitivnih čvorova) .table 1 pridruživanju između HER2 status i kliničkopatološkim parametri
Ukupna
HER2 pozitivnim
HER2 negativnog pregled
P
vrijednosti
HER2 (3 +)
pregled HER2 (2+)
HER2 (0, 1 +)
P pregled vrijednosti
n = pregled 124 ( %)
13 (10,5)
111 (89,5)
13 (10,5)
10 (8.1) pregled
101 (81,4)
Dob u dijagnozi pregled 0,803 pregled 0,590 pregled ≥60 godina
82 (66,1) pregled, 9 pregled 73 pregled, 9 pregled, 8
65 izvoznici < 60 godina
42 (33,9) pregled, 4
38
4
2 pregled, 36 pregled Spol pregled 0,865 pregled 0,459 pregled muški pregled, 64 (51,6) pregled, 7 pregled 57 pregled 7 pregled 7
50 pregled Ženski pregled 60 (48,4) pregled 6 pregled, 54 pregled 6
3
51 pregled tumora topografija pregled 0.720
0,709 pregled distalni želudac pregled 100 (80,6)
10
90
10 pregled, 9
81 pregled proksimalnog želuca /GEJ
24 (19,4)
3 pregled 21 pregled 3
1 pregled 20
histološke podtip pregled 0.048
0,009 pregled crijeva pregled 61 (49,2) pregled, 11 pregled, 50 pregled, 11 pregled, 9
41 pregled difuznu pregled 21 (16.9) pregled, 0 pregled 21
0
0 pregled 21 pregled Mješoviti pregled 33 (26,6)
2 pregled, 31 pregled 2 pregled, 1
30 pregled Unditermined pregled 9 (7.3) pregled, 0 pregled 9
0
0 pregled devet pregled histološkog stupnja pregled 0.004 izvoznici < 0,001 pregled Pa pregled 13 (10,5)
4 pregled, 9
4
1 pregled osam pregled Umjereno pregled 45 (36,3) pregled, 7 pregled 38 pregled 7. pregled 8
30 pregled Loše pregled 66 (53,2)
2 pregled, 64 pregled 2 pregled, 1 pregled 63. pregled enzim imunoanaliza
0.031
0.060 pregled Pozitivan pregled, 94 (75.8)
13 pregled, 81 pregled, 13 pregled 6
75 pregled Negativna pregled 30 (24,2) pregled, 0
30
0 pregled 4
26 pregled invazije krvnih žila
0,395 pregled 0,170 pregled Pozitivan pregled 44 (35,5) pregled, 6 pregled 38
6 pregled 1 pregled 37 pregled Negativna pregled 80 (64,5) pregled, 7 pregled 73 pregled 7
9
64 pregled PT status pregled 0,271 pregled 0,165 pregled pT1
17 (13,7)
0 pregled 17
0
1 pregled 16 pregled PT2
32 (25,8) pregled 3. pregled 29 pregled 3
2 pregled, 27 pregled pT3
69 (55,6)
10 pregled, 59 pregled, 10 pregled 5 pregled 54
pT4
6 (4,9)
0 pregled 6
0 pregled 2 pregled, 4
PN status pregled 0.453
0,762 pregled PN0 pregled 39 (31,5) pregled 2 pregled, 37 pregled 2 pregled, 4
33 pregled pN1 pregled 46 (37,1) pregled, 7 pregled 39 pregled 7 pregled 4 pregled, 35 pregled pN2 pregled 24 (19,3) pregled 3
21 pregled 3
1 pregled 20 pregled PN3 pregled 15 (12,1) pregled 1 pregled, 14
1 pregled 1 pregled 13 pregled statusa pM pregled 0,548
0.705
pM0
121 (97,6)
13 pregled 108
13 pregled, 10 pregled, 98 pregled PM1
3 (2.4)
0 pregled 3
0
0 pregled 3
Hrabar brojevi predstavljaju P
vrijednosti statističke značajnosti
imunohistokemijska analiza otkrila je 13 pozitivnih slučajeva (3+; 10,5%) za HER2 proteina ekspresijom (Slika 1a), 10 dvosmisleni slučajeva (2+;.. 8,1%) (slika 1b) i 101 negativnih slučajeva (81,4%), od kojih je 7 osvojio 1+ (5,6%) (Slika . 1c). Srednja dob u vrijeme postavljanja dijagnoze obično se povećavala u skladu s HER2 statusa (negativne, 61.76 godina, sumnjiv, 66,3 godina, i pozitivni, 68.58 godina), iako to nije bila statistički značajna. Niti jedan od pacijenata u IHC 3+ kategoriji bilo je mlađe od 46 godina i najstariji pacijent u nizu (92 godina stara žena) bila među njima. Nije utvrđena povezanost između ekspresije HER2 i spolu bolesnika. Sl. 1 Imunohistokemijska analiza HER2 izražavanja u želučanim karcinoma pomoću 4B5 protutijela u dijelovima cijelog tkiva. (A) HER2-pozitivan slučaj (3+); (B) HER2-dvosmisleni slučaj (2+); (C) HER2-negativan slučaj (1+); (D) intratumoralno proteina heterogenost u HER2-pozitivnim slučaju (3+). (AC: X400 polje povećanje; D: X200 polje uvećanje) pregled Bilo je pozitivna veza između HER2 proteinske ekspresije i dobro se moderatly diferenciranih tumora (P izvoznici < 0,001), kao i sa Lauren crijevne podtipa (P pregled = 0,009).
Tumori nastaju u distalnom želudac iznosio je 76,9% od IHC 3+ slučajeva, dok je 23,1%, gdje se u želučanoj cardia ili u GEJ, ali ova varijanta nije bila statistički značajna. Ne IHC 3+ tumor je na difuznu ili neodređen morfologiju i samo dva (15,4%) su smatrali slabo diferencirane karcinome. Svaki IHC 3+ tumor pokazao enzim imunoanaliza i svi su dijagnosticira u uznapredovanom stadiju bolesti, prije svega u kategoriji pT3 (76,9%). Jedanaest slučajeva (84,6%) bili su pozitivni na limfnih čvorova metastaze, s prosjekom od 7,5 čvora po slučaju. Međutim, nije opažena statistički značajna razlika između prekomjerne ekspresije HER2 proteina i PT, PN ili statusu sati.
Odnosu na IHC 3+ slučajevima, HER2-dvosmisleni tumori (2+) predstavila je pomalo sličan profil kada je morfološki podaci uzeti u obzir. Bez slučaj je pokazao difuzne ili neodređen histologije, uz prevlast crijevnih podtipa (9 slučajeva, 90,0%) i umjereno diferenciranim tumorima (8 slučajeva, 80,0%). Većina tumora u ovom okruženju također ugrožena distalni želudac i dijagnosticirane su u poodmakloj fazi bolesti (9 slučajeva, 90,0%). Međutim, došlo je do smanjenja udjela slučajeve koji pokazuju enzim imunoanaliza i limfnog čvora metastaza (6 slučajeva, 60,0%) u usporedbi s brojem pronađenih među IHC 3+ slučajeva (13 slučajeva, 100,0% i 11 slučajeva, 84,6%, respektivno) . pregled HER2-negativne karcinomi (rezultati 0 i 1+) agregirani sve tumore s difuzni ili neodređene građe, kao i većine onih sa slabo diferenciranim histološkog stupnja i ranom stadiju bolesti pri dijagnozi.
IHC 2+ slučajevi predani su SISH, ali ne i pojačanja gen koji je otkriven. Dakle, slučajevi s konačnim HER2-pozitivnog statusa isključivo su sastavljeni od IHC 3+ tumora, što predstavlja 10,5% svih GC u ovoj seriji. HER2 pozitivni je bio povezan s crijevnom podtip (P
= 0.048), dobro do umjereno diferenciranih tumora (P
= 0,004), a prisutnost enzim imunoanaliza (P
= 0,031).
Tiče intratumoralno HER2 proteina heterogenost, proširenje IHC 3+ područja u rasponu od 10 do 99% pozitivnih tumorskih stanica (sl. 1d). Tu je i razlika u produžetku HER2 imunološke reaktivnosti na područjima na dvosmislen kategoriji, u rasponu od 10 do 40% tumorskih stanica. U obje kategorije, intratumoralno protein heterogenost uglavnom vidi u mješovite karcinoma, u kojoj HER2 izraz visoko korelirana s crijevni tipa područjima.
Osim njihovog HER2 rezultat, mnogi slučajevi pokazale su citoplazmatski imunoreaktivnost u normalnim stanicama želučane sluznice (87 predmeta , 70,2%), metaplastičnim epitel (30 slučajeva, 24,2%) i žarišta pregled od displazije (24 slučajeva, 19,4%) (Sl. 2). Ovaj uzorak ekspresije opažena je i metaplastičnim i displastičnog epitela, unatoč prirodi metaplazije ili stupnju displazije. Nuklearna izraz često je viđen kod difuznih karcinoma tipa, ali sve te imunološki područja nisu bili uzeti u obzir za bodovanje HER2 imunohistokemijski profil. Sl. 2. Mogući zamke u imunohistokemijske analize HER2 ekspresije proteina pomoću 4B5 protutijela. Citoplazmatski nespecifično bojenje u normalnoj foveolar želučane sluznice (lijevo) iu fokus Netlogu želučane visokog stupnja displazije (desno) (X200 polje uvećanja) pregled Rasprava
U našem istraživanju pronašli smo konačno HER2- pozitivan status 10,5%. Ukupna stopa HER2 pozitivni nalazi u togu istraživanja bio je 810 3,665 bolesnika (22,1%) [6]. Ovi brojevi predstavljaju jedan od najvećih skupova ispitivanje HER2 podataka u uzorcima GC, dobivenih od pacijenata iz 24 različitih zemalja u Aziji, Europi i Latinskoj Americi. Iako 22,1% odnosi se na više nego dvostruko količinu pozitivnih tumora koje smo pronašli u našoj seriji, toge ispitivanje HER2 pozitivni screening kriterije Uključene su sve slučajeve u kojima ekspresije proteina na temelju IHC (3+ i 2+ slučajeva) ili amplifikacije gena samim ISH. Detaljniji podaci o testiranju HER2 u togu studija nedavno objavljena otkriva da je upravo 610 predmeta iz 3,665 uzoraka tumora (16,6%) su u stvari smatra HER2 pozitivnog, bilo sa postigavši ​​IHC 3+ ili IHC 2+ s amplifikacije gena fluorescencijom in situ hibridizacije (FISH
) [30]. Post hoc pregled istraživačkog analiza zaključio da su pacijenti u ovim kategorijama bili su oni koji su posve imale koristi najviše od liječenja TZB [6]. Dakle, točan postotak pacijenata koji ispunjavaju uvjete za liječenje s TZB prema HER2 probir izvodi na suđenju toga je 16,6%, a kad su rezultati IHC smatra sami, samo 398 slučajeva (10,9%) bili su zapravo HER2 pozitivni (3+) [30 ]. U našoj studiji, budući da nema IHC 2+ slučajevi pokazali pojačanje gensku SISH, našli smo IHC 3 ili noviji stope i konačno HER2 pozitivni status 10,5%. Pregled GC u brazilskim bolesnika ima tendenciju da se pojave u antruma, povezan s Helicobacter pylori
kronične infekcije, dakle, naša serija se sastoji uglavnom od karcinoma distalnog želucu (80,6%). Od HER2 izraz je uvelike povezana s GC od cardia i GEJ [17, 30-33], očekivali smo pronaći još nižu stopu pozitivnosti među našim slučajevima. Toga ispitivanje rezultati su pokazali razliku u HER2 pozitivni stopama između Europe /Aziji i Srednjoj /Južnoj Americi (23,8 i 16,1% respektivno, uključujući sve RIBA-pozitivnih i IHC 3+ slučajeva). Autori povezana suprostavljene rezultate kao zbog manjeg broja bolesnika prikazivani u Latinskoj Americi (484 od 3,665 pacijenata) umjesto moguće varijacije u tumorske biologije [30]. Nažalost, nismo mogli pronaći informacije posebno glede izražavanja HER2 u GC brazilske pacijenti upisani u toge studija. Ako mogao biti pronađen unakrsno podataka između tumora topografije i zemalja pacijenata podrijetla, također bi moglo pomoći objasniti različita HER2-pozitivnim GC stope u Latinskoj Americi.
Slično našim rezultatima, u nedavnom velikom europskom serija [34], kao iu grupi japanskih 1.461 pacijenata [35], nije bilo razlika u HER2 pozitivnosti između proksimalnog i distalnog želučanih tumora. Međutim, dva velika kineska serija [17, 33] Nedavno je pokazao znatno veću ekspresiju HER2 u proksimalnom GC, u dogovoru s toga suđenja nalaza [30] a s rezultatima niza 2,798 južnokorejskih pacijenata [32]. Autori su implicira da je rak crijevna tipa obično su češći u GEJ i, kao i različite etiologije, mogu igrati ulogu u procesu karcinogeneze tumora iz ova dva mjesta, to djelomično može opravdati različite HER2 brzina ekspresije prema tumora topografije [30]. Osim genetskog podrijetla prema etničkoj pripadnosti, više želučane karcinogeneze putevi mogu biti uvelike pod utjecajem prehrambenih navika i kroničnih Helicobacter pylori pregled infekcija [3]. Iako je to vjerojatno ima neki utjecaj na HER2 pozitivni stopama koje se nalaze u različitim populacijama s GC, odnos između tih faktora i HER2 izražavanja ostaje nepoznat, s nekoliko radova objavljenih [36, 37].
Broj IHC 3+ slučajeva pronađen u našem istraživanju može se djelomično objasniti činjenicom da dijelovi cijelog tkiva su isključivo koristi za HER2 obrada, a ne endoskopske biopsije. Nedavna studija u paru primarne gastrectomies i njihove endoskopske biopsije usporediti HER2 izraz rezultate i našao stopu podudarnost samo 57%, uglavnom zbog intratumoralno HER2 heterogenost [38]. HER2 genetska heterogenost by ISH je prethodno pokazano na rak dojke, no čini se da je složenije pitanje o GC primjeraka [39]. Ekspresija proteina heterogenost po IHC, obično naziva kao varijabilnosti u imunohistokemijski intenziteta i produženja HER2-pozitivnim područjima, također je problem koji bi mogao uvelike utjecati na odabir uzorka za ispitivanje HER2 u GC. U stvari, HER2 izraz heterogenost je pokazao ne samo našeg istraživanja, ali i drugi autori [39, 40], uključujući studiji koja obuhvaća 2.727 gastrectomies [32]. Kao rezultat toga, dijelovi cijelog tkiva dobiveni iz reseciranih primarnih želučanih tumora može ponuditi veću zastupljenost različitih pod klonskom populacije stanica raka koje bi mogle pomoći da se izbjegne lažno negativne rezultate zbog HER2 heterogenosti. Od bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim GC ne bi mogli proći osnovnu gastrektomije, sekcije cijelog tkiva nisu uvijek dostupni i ostali uzorci GC treba koristiti umjesto toga, postavlja pitanje o tome koje su najprikladniji za ispitivanje HER2: endoskopska biopsije naspram
metastatske lezije. Za endoskopske biopsije, preporuka je izvediv broj reprezentativnih tumorskih fragmenata (idealno 6-8) i, ako je moguće, patolog treba obavljati ispitivanje HER2 na drugom primjerku kada je negativni rezultat se nalazi na tumor endoskopske biopsije [40]. pregled Osim toga, uzorci GC iz pokusa toga su ispitani na HER2 ekspresiju s HercepTest kit, koji koristi zečji poliklonski anti-HER2 protutijela [6], dok je monoklonsko antitijelo zeca (4B5) se upotrebljava u našoj studiji. Druge studije su izvijestili niže stope osjetljivosti za HercepTest u usporedbi s 4B5 klon za detekciju HER2 ekspresije proteina [15, 41, 42]. To se također može objasniti sličnim IHC 3+ postotak predmeta pronađenih u našoj seriji, a na suđenju toga, unatoč prevlasti tumora iz distalnog želuca kod naših pacijenata. Pregled podataka o izrazu HER2 u brazilskim bolesnika s GC vrlo ograničen i tu je širok varijacija na objavljenim rezultatima. Prve dvije studije ikada provedena u Brazilu pronašao ekspresiju HER2 stopa od 12 i 5,4%, uključujući IHC 3+ i 2+ predmeta zbroje [23, 24]. Međutim, ocjenjivanje ocjenu za rak dojke je bio korišten za HER2 procjene stanja u kojem se cijeli stanične membrane treba obojenog, a ne samo bočne ili bazolateralnu zidova, što sugerira podcjenjivanje HER2 pozitivnosti. U novijim istraživanjima, koristeći određene kriterije HER2 bodovanje za GC, IHC 3+ slučajevi u rasponu od 0,8% do 11,6% [19-22, 25, 26]. Studije pokazuju najniže cijene (0,8%, 3% i 6%) koristi Microarrays tumorskog tkiva (TMAs) dobivene iz kirurških uzoraka i drugih anti-HER2 antitijela umjesto 4B5 [19, 20, 22]. Ovi rezultati su teško može usporediti s našom zbog metodoloških razlika, pogotovo kad TMAs i tumornog ekspresija proteina heterogenost sučeljavanja. Dakle, TMAs moglo predstavljati uzorke više sličnih endoskopske biopsije nego na veće dijelove cijelog tkiva iz osnovnih gastrectomies, koji su se koristili u našem istraživanju.
Naši rezultati potvrđuju trenutne rezultate literatura o brazilske bolesnika s GC testirani na HER2 izražavanja pomoću vrlo osjetljiv anti-HER2 antitijela u tumorskim sekcijama cijelog tkiva. Kao što je zapravo, nedavna analiza iz brazilskog centra raka u odnosu na performanse HercepTest, SP3 i 4B5 protutijela između sekcija cijelog tkiva i TMAs u nizu 199 gastrectomies [21]. Autori su dobili najveću stopu HER2 pozitivni pomoću istih parametara naše studije: 4B5 protutijela u tumorskim sekcijama cijelog tkiva (11,6%), vrijednost najsličniji našem nalazu (10,5%). Najniža stopa pozitivnost HER2 je identificiran među Božić, HercepTest kit (3%) [21].
Unatoč visokom osjetljivošću pronađen s 4B5 protutijela, neki autori su također izvijestili veliko citoplazmatski pozadine bojanje želučane foveolar sloja i žarišta
od intestinalne metaplazije /displaziju, kao što se vidi u našem istraživanju, što sugerira intrinzičnu klonsku karakteristiku nego metodološki problema [15, 21, 41, 42]. U stvari, HER2 obojenje displastičnog epitela u korelaciji genskom amplificiranju pomoću ISH [43]. Iako nije bilo poteškoća u razlikovanju HER2-pozitivnim neoplastične stanice iz tih područja, naglašavamo da je bojenje potonji ne smije biti uzete u obzir prilikom zabio HER2 izraz.
Do pisanja ovog rukopisa autori su mogli dohvatiti samo tri druge studije u vezi s ISH za otkrivanje amplifikacija gena u uzorcima GC iz brazilske bolesnika [19, 21, 25]. Begnami et al. nađeno ukupnu stopu pojačanje od 8% pomoću riba, ali postotak IHC 2+ umnožene slučajevima ne spominje [19]. Slično našem nalazu, druga grupa nije pronašla nikakve pojačani slučajeva među IHC 2+ tumora, iako je riba bila zaposlena metoda [25]. Osim našeg istraživanja, samo još jedan primijeniti srebrnu brightfield dvojno ISH u IHC 2+ slučajeva [21]. Rezultati su pokazali širok spektar amplifikacije stopa (od nule do 100%), u skladu s primarnim antitijelima koja se koristi za IHC i uzoraka tkiva (dijelove cijelog tkiva naspram
TMAs). 4B5 protutijela na 198 sekcije cijelog tkiva otkrila 20 slučajeva sa dvosmislen HER2 bodova (10,1%), od kojih je samo 6 slučajeva (30%) je pokazao pojačanje gensku SISH [21]. Postotak slučajeva s konačnom HER2 pozitivnim statusom bio 14,6%, nešto je veći postotak od onog što otkrije, koji bi mogao biti dijelom zbog niže frekvencije distalnog GC (43,2%) u seriji. Oni su zaključili da je najtočnija IHC metoda za procjenu HER2 izraz u GC je koristiti 4B5 protutijela na dijelove cijelog tkiva [21], koji je upravo metoda primijenjena u našem istraživanju.
Štoviše, našli smo povezanost između HER2 pozitivni tumori i neke patološke parametre, kao što je Lauren u crijevnoj podtip (P
= 0,048), dobro do umjereno diferenciranim tumorima (P
= 0,004), a prisutnost enzim imunoanaliza (P
= 0,031). Probavni podtip je dokazano da je patološki oblik najviše je uvijek povezana s HER2 pozitivnosti u više studija [17, 32, 34, 35, 44, 45], uključujući toge suđenja [30], a neke s brazilskim bolesnika [19, 22 , 23, 26]. Budući da HER2 pozitivni Očekuje se da će se naći na tumore crijevna tipa, preporučujemo da se, kada je riječ o tumoru mješovita tipa, u područjima u kojima crijevne morfologije bi trebao biti izabran za HER2 bodovanje. Pregled, Udruga HER2 pozitivnosti sa histološkog stupnja i prisutnost enzim imunoanaliza također je izvijestila neki autori [19, 25, 31, 46], ali ne i od ostalih [20, 47].

• Želučani cijev za umetanje pod izravnim viziju pomoću kralj Vision ™ videa laringoskop: randomizirano, prospektivno, klinička trial
• Korelacija između prividne difuzijski koeficijenti i status HER2 u želučanog karcinoma: Pilot study