Association välillä HER2 tila mahasyövän ja kliinis-: retrospektiivinen tutkimus käyttäen koko-kudosta sections

assosiaatio HER2 tila mahasyövän ja kliinis-: retrospektiivinen tutkimus käyttäen koko-kudosleikkeiden
tiivistelmä
tausta
Mahalaukun syöpä diagnosoidaan yleensä edennyt pitkälle taudin ja hoitovaihtoehtojen harvassa. Trastutsumabi hyväksyi äskettäin metastasoineeseen tai paikallisesti edennyt karsinoomat johtuvat vatsassa tai ruokatorven risteyksessä HER2-positiiviset kasvaimet. Kuitenkin tiedot taajuus HER2-positiivisten tapausten joukossa Brasilian potilaat ovat rajalliset. Tavoitteena oli kuvata HER2 proteiinia ja geeniä asema sarjassa Brasilian potilaalla on mahasyöpä ja arvioida sen yhdessä kliinis tietoja. Tool Menetelmät
Histologinen diat 124 ensisijainen gastrectomies tarkistettiin ja patologisten raportit haettiin tiedostot on brasilialainen yliopistosairaalassa. Automatisoitu immunohistokemia HER2 suoritettiin koko-kudosleikkeiden kustakin kasvain. HER2-epäselviä tapauksia immunohistokemiallisesti toimitettiin automatisoitu dual in situ
-hybridisaatio geenimonistusmääritystä arviointia. HER2 tila kohtasi kliinis parametrejä voidakseen arvioida tilastollisesti merkitseviä.
Tulokset
immunohistokemia-analyysi paljasti, että 13/124 tapausta (10,5%) oli HER2 positiivinen (3+), 10/124 tapauksissa (8,1%) olivat epäselviä (2 +) ja 101/124 tapausta (81,4%) olivat negatiivisia, että 7 tapausta 1+. Mikään epäselviä tapauksia osoitti geenimonistuman. Yleinen HER2-positiivisuuden oli 10,5%. Oli yhdistyksen välillä HER2 ilmaisun ja Laurén suoliston histologinen alatyyppi (P
= 0,048), hyvin kohtuullisesti erilaistunut kasvain (P
= 0,004) ja läsnäolo lymphovascular invaasion (P
= 0,031). Ei assosioitunut HER2 tila ja kasvaimen topografia.
Johtopäätökset
Jouduttuaan kohtaamaan julkaisemien tietojen muut kirjoittajat, alempi prosenttiosuus HER2-positiivisten tapausten löytyy meidän sarjassa saattaa osittain selittää harvemmin kasvainten ilmenevien mahalaukkurajan risteykseen verrattuna distaalisessa mahakarsinoomat Brasilian potilailla. Tämä voisi myös selittää puute tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä HER2 tila ja kasvaimen topografia Tutkimuksessamme.
Avainsanat
HER2 Mahasyöpää immunohistokemia Geenimonistus kliinis-Taustaa
Noin miljoona uutta tapausta mahasyövän (GC ) arvioidaan esiintyvän vuosittain maailmassa, mikä vastaa 8% kaikista syövän diagnoosi maailmanlaajuisesti [1, 2]. GC pidetään myös toiseksi suurin syy syöpään liittyvien kuolemien maailmanlaajuisesti ja yli 700000 kuolemantapausta odotetaan aiheutua tämän taudin vuosittain [1, 3]. Kuitenkin jakelu potilaille, joilla GC eri puolilla maailmaa ei ole homogeeninen: yli 70% uusista tapauksista ja kuolemista tapahtuu kehitysmaissa. Korkeimmat ilmaantuvuus löytyy Itä-Aasia, Itä-Euroopassa ja Etelä-Amerikassa [1]. National Institute of Cancer Brasilian arvioi, että GC sisältää yli 5% kaikista pahanlaatuisten kasvainten tässä maassa [4].
Hoitovaihtoehtoja GC haetaan yleensä, koska se diagnosoidaan yleensä edennyt pitkälle taudin ja sen vuoksi viiden vuoden pysyvyys on jatkuvasti alhainen, noin 20% suurimmassa osassa maailmaa [2, 5]. Mukaan Toga tutkimuksen, äskettäin vaiheen III kansainvälisessä satunnaistetussa tutkimuksessa, käsittely yhdistettynä kemoterapia ja trastutsumabi (TZB) on huomattavasti parantunut selviytymistä HER2-positiivinen kehittynyt GC [6]. TZB on rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine suunnattu HER2, transmembraani- proteiini, joka kuuluu perheeseen ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoreita [7]. HER2 solunsisäinen domeeni näyttää tyrosiinikinaasiaktiivisuutta, joka kykenee synnyttämään intracytoplasmic toisiolähettien että koordinoida ydinvoiman liittyvien geenien ilmentymistä angiogeneesiin, soluproliferaatiota ja selviytyminen [8]. Yli-ilmentyminen HER2-proteiinin, tuote on esikasvaintekijän sijaitsee kromosomissa 17, on liittynyt syövän synnyn ja kasvaimen etenemistä rinta-, munasarja-, sylkirauhaset, eturauhas- ja ruoansulatuskanavan syöpien [9].
Perustuen Toga oikeudenkäynti tulokset, kansainvälinen sääntelyvirastojen äskettäin hyväksynyt käyttöä TZB HER2-positiivinen metastasoitunut tai paikallisesti edennyt karsinoomat johtuvat vatsassa tai ruokatorven risteyksessä (GEJ) [10]. Karsinoomat valintakelpoiseen potilaiden hoitoa TZB tulee esittää HER2-positiivisuuden, osoitetaan proteiini yli-ilmentymisen (pisteet 3 +) immunohistokemiallisesti (IHC) tai geenin monistamisen in situ
-hybridisaatio (ISH) ja kasvainten epäselvä IHC tulokset (pisteet 2+) [11, 12]. Sittemmin monet tutkimukset ovat keskittyneet esittää taajuuden HER2-positiivisten GC eri väestöissä, ja vaihtelu menetelmiä käytetään proteiinin ja geenin havaitseminen. Siksi tulokset huomattavasti vaihtelevat 2 45% HER2 yli-ilmentymisen GC sarjassa [13-17]. Suuri systemaattinen tarkastelu mukaan lukien tiedot 49 tutkimuksissa havaittiin mediaani osuus 18% HER2 positiivisuuden 11337 potilaalla on GC [18]. Kuitenkin esiintyvyys HER2-positiivisten tapausten joukossa Brasilian potilaita on edelleen tuntematon, muutamia julkaisemien tietojen [19-26]. Koska Brasilian kansanterveydelle järjestelmä ei ole vielä hyväksynyt käyttöön TZB GC hoitoa tässä maassa, uskomme, että havaitseminen HER2-positiivisten GC Brasilian potilaat saattavat antaa tieteellisen perustan uusien kansanterveyspolitiikkaa ja määritellä paremmin kliinisen protokollat ​​parantaa hoitoa näiden potilaiden Brasiliassa.
Siksi tässä tutkimuksessa, pyrimme luonnehtia HER2 ilmaisua GC sarjassa Brasilian potilaita, käyttäen koko-kudosta tuumorisektioiden kirurgisista näytteistä, ja arvioida yhdistys välillä HER2-proteiinin ja geenin asema kliinis tietoja. Tool menetelmät
Tämä tutkimus hyväksyi eettinen komitea toimielimestämme (Comité de etica e Pesquisa COEP-UFMG) alle CAAE protokollan numero 32898114.9.0000.5149. Kirjallinen suostumus saatiin mukaisesti institutionaalisten ohjeiden.
Tutkimme 142 peräkkäistä potilasta, joille tehtiin ensisijainen gastrectomy vuosien 2007 ja 2011 Clinics sairaala, Federal University of Minas Gerais, Brasilia, jonka histopatologinen diagnoosi oli GC. Yksikään potilaista ei ollut saanut neoadjuvanttikemoterapian tai muun tyyppinen käsittely niiden kasvain ennen leikkausta. Kaikki 142 tapaukset olivat patologisten raportteja haetaan ja, jotta diagnoosin varmistamiseksi GC, alkuperäisen hematoksyliini- eosiini värjättyä Levyjä samanaikaisesti tarkistetaan kahdella patologit (RSL ja MMDAC), joista yksi on asiantuntija ruoansulatuskanavan patologian (MMDAC) . Kliiniset tiedot (potilaiden ikä, sukupuoli) ja patologinen parametrit (kasvain topografia, maksimi kasvaimen läpimitta, vaihe, histologisia laatu ja alatyyppi, läsnäolo lymphovascular ja verisuoni- invaasiota) kirjattiin. Kasvaimet jaettiin kahteen ryhmään sen mukaan mahalaukun topografia: distaalinen ja proksimaalinen kasvaimia, jälkimmäinen ryhmä mukana karsinoomat päässä GEJ. TNM järjestelmä kriteerien ja Tähtitärpit 7th Edition American sekakomitean Cancer Staging Manual käytettiin kasvaimen lavastus [27, 28]. Indeksi rauhastilavuus muodostumisen ja cytologic pleomorfisimia katsottiin histologista luokitusta osaksi hyvin, kohtalaisesti tai huonosti eriytetty kasvaimia. Laurén: n histologisia luokitusjärjestelmän käytettiin kasvaimeen alatyypitys [29].
Uusi 4 pm-paksuus koko-kudosleikkeiden saatiin formaliinilla parafiiniin kasvain näytteet ja toimitetaan automatisoitu IHC käyttäen BenchMark XT ™ -alusta (Ventana Medical Systems , Arizona, USA) ja esilaimennetusta ensisijainen kanin monoklonaalinen vasta anti-HER2 /neu (4B5 klooni). Kaikki Objektilasit subsequentially vastavärjät- hematoksyliinillä. Ennalta testattu HER2-positiivisen rintasyövän näytettä käytettiin ulkoisena positiivisena kontrollina. Kahdeksantoista tapaukset eivät sisältäneet tarpeeksi kasvainkudoksen myöhempää IHC protokollia ja ne jätettiin pois tästä tutkimuksesta, jolloin 124 soveltuvissa tapauksissa analysoitavaksi.
Kolme patologia (RSL, HG ja CBN) kerralla analysoitiin immunovärjättiin dioja käyttäen monen pään mikroskooppi ja saatu yksimielisyyteen pisteet HER2 ilmaisun mukaan Hofmann ja Rüschoff suositukset GC kirurgisista näytteistä [11, 12]. Tapaukset luokiteltiin neljään ryhmään (0, 1+, 2+ ja 3+), riippuen laajennuksen ja intensiteetti ilmaisun: 0, ei reaktiivisuutta tai kalvo reaktiivisuus < 10% soluista; 1+, heikko /tuskin havaittavissa kalvomainen reaktiivisuus > 10% soluista, ja solut ovat reaktiivisia vain osassa niiden kalvo, 2+, heikko tai kohtalainen täydellinen tai basolateraalisessa kalvo reaktiivisuus > 10% soluista; 3+, voimakas täydellinen tai basolateraalisessa kalvo reaktiivisuus > 10% soluista [11]. Vain kalvo kuvion ilmaisun sopi arviointia. Tapaukset sisällytetty 3+ luokkaan katsottiin positiivisiksi HER2-proteiinin yli-ilmentymisen, kun taas 0 ja 1+ tapauksia olisi pidetty negatiiviseksi.
Asiat sai 2+ katsottiin kiistanalaista HER2-proteiinin ilmentymisen ja uusi 4 mikrometriä paksuus kokonaisessa kudosleikkeet toimitettiin hopeaa brightfield in situ
-hybridisaatio (SISH) käyttäen samoja automaattisia alustalle (BenchMark XT ™) ja INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail määritys (Ventana Medical Systems, Arizona, USA). HER2
ja kromosomi 17 (CEP17) kopio luvut laskettiin 20 nonoverlapping ytimet samanaikaisesti kahdella tarkkailijaa (RSL ja CBN). HER2
genomista profiili määriteltiin vahvistamattoman jos keskiarvo HER2 Twitter /CEP17 suhde oli < 2,0 ja vahvistetaan, jos HER2 Twitter /CEP17 suhde oli ≥2.0. Jos suhde pieneni 1,8 ja 2,2, lisäksi 20 tumat teki maalin ja yleinen suhde lasketaan. IHC 2+ tapaukset osoittavat geenin monistamisen SISH ja IHC 3+ tapausta sekä pidetään positiivisena HER2 lopullista asemaa [11, 12].
Tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS version 19,0 ohjelmisto (SPSS Inc., Chicago, IL ). Pearson chi-square testiä käytettiin korreloida IHC tuloksia ja HER2 lopullinen asema kliinis parametreja. Kaikki P
arvot olivat kaksipuolisia, ja P
< 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.
Tulokset
kliinis ominaisuudet ja niiden yhdessä HER2 lopullista asemaa ja IHC tulokset on esitetty taulukossa 1. Potilaiden ikä diagnoosin vaihteli 28-92 vuotta (mediaani: 62,33 vuotta), ja oli 64 urosta (51,6%) ja 60 naisilla (48,4%) keskuudessa 124 potilasta mukana tässä tutkimuksessa. Kasvaimet mieluiten tunnistettu distaalisessa vatsa (80,6%) verrattuna kasvaimia, jotka johtuvat mahalaukun cardia tai siitä GEJ. Kasvaimen koko vaihteli 0,5 ja 14,0 cm (keskiarvo, 5,31 cm) ja kehittyneiden kasvaimia (pT2, pT3 ja pT4 luokat) osuus 107 tapauksessa (86,3%). Mukaan histologinen luokittelua, 13 tapauksessa (10,5%) olivat hyvin erilaistunut, 45 tapauksessa (36,3%) kohtuullisesti erilaistunut, ja 66 tapauksessa (53,2%) huonosti eriytetty kasvaimia. Laurén suoliston histologista alatyyppiä on useimmin diagnosoitu osuus 61 tapauksessa (49,2%). Diffuusi ja sekoitetaan alatyyppejä havaittiin 21 (16,9%) ja 33 (26,6%) tapauksista, vastaavasti. Yhdeksässä tapauksessa (7,3%) luokiteltiin epämääräinen. Lymphovascular invaasio havaittiin 94 tapauksessa (75,8%), ja 85 potilasta (68,5%) oli imusolmuke etäpesäke diagnoosin, jossa keskimäärin 9,27 positiivisia imusolmukkeita tapausta kohden (vaihteluväli 1-63 positiivisia imusolmukkeita) .table 1 Association between HER2 tila ja kliinis parametrit
Kaiken
HER2 positiivinen
HER2 negatiivinen
P
arvo
HER2 (3 +)

HER2 (2+)
HER2 (0, 1+) ​​
P
arvo
n =
124 ( %)
13 (10,5)
111 (89,5)
13 (10,5)
10 (8,1) B
101 (81,4)
Ikä diagnoosin
0,803
0.590
≥60 vuotta
82 (66,1) B 9
73
9
8
65
< 60 vuotta
42 (33,9) B 4
38
4
2
36
Sukupuoli
0,865
0,459
Mies
64 (51,6) B 7
57
7
7
50
Nainen
60 (48,4) B 6
54
6
3
51
Kasvain topografia
0,720
0,709
Distal mahaan
100 (80,6) B 10
90
10
9
81
proksimaalinen vatsa /GEJ
24 (19,4)
3
21
3
1
20
Histologinen alatyyppi
0,048
0,009
Suoliston
61 (49,2) B 11
50
11
9
41
Diffuusi
21 (16,9)
0
21
0
0
21
Mixed
33 (26,6)
2
31
2
1
30
Unditermined
9 (7,3) B 0
9
0
0
9
histologinen luokka
0,004
< 0,001
Well
13 (10,5)
4
9
4
1
8
Kohtalaisen
45 (36,3) B 7
38
7
8
30
Huonosti
66 (53,2) B 2
64
2
1
63
Lymphovascular invaasio
0,031
0.060
Positiivinen
94 (75,8)
13
81
13
6
75
Negatiivinen
30 (24,2) B 0
30
0
4
26
verisuoni- invaasiota
0,395
0,170
Positiivinen
44 (35,5) B 6
38
6
1
37
Negatiivinen
80 (64,5) B 7
73
7
9
64
pT tila
0.271
0,165
pT1
17 (13,7)
0
17
0
1
16
pT2
32 (25,8) B 3
29
3
2
27
pT3
69 (55,6)
10
59
10
5
54
pT4
6 (4,9)
0
6
0
2
4
pN tila
0,453
0,762
pN0
39 (31,5) B 2
37
2
4
33
PN1
46 (37,1) B 7
39
7
4
35
pN2
24 (19,3) B 3
21
3
1
20
PN3
15 (12,1) B 1
14
1
1
13
pM tila
0,548
0,705
pM0
121 (97,6)
13
108
13
10
98
PM1
3 (2,4) B 0
3
0
0
3
Bold luvut edustavat P
arvojen tilastollista merkittävyyttä
immunohistokemiallinen analyysi paljasti 13 positiivista tapausta (3 +; 10,5%) HER2-proteiinin yli-ilmentymisen (Fig. 1a), 10 moniselitteinen tapausta (2+; 8,1%) (Fig. 1b) ja 101 negatiivista tapausta (81,4%), joista 7 pisteytettiin 1+ (5,6%) (kuvio . 1c). Mediaani-ikä diagnoosin taipumus lisätä mukaan HER2 tila (negatiivinen, 61,76 vuotta, moniselitteisiä, 66,3 vuotta, ja positiivinen, 68,58 vuotta), vaikka tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kukaan potilaista IHC 3+ luokka olivat nuorempia yli 46-vuotiaita ja vanhimmat potilaan sarjassa (92-vuotias nainen) oli heidän joukossaan. Ei ollut yhdistyksen välillä HER2 ilmaisun ja potilaiden sukupuolesta. Kuva. 1 immunohistokemiallinen analyysi HER2 ilmaisun mahakarsinoomat käyttäen 4B5-vasta kokonaan-kudosleikkeiden. (A) HER2-positiivinen tapaus (3+); (B) HER2-moniselitteisiä tapaus (2+); (C) HER2-negatiivinen asia (1+); (D) kasvaimensisäisenä proteiinin heterogeenisyyttä on HER2-positiivinen tapaus (3+). (AC: x400 kenttä suurennus; D: X200 kenttä suurennus) B Oli välistä positiivista HER2-proteiinin ilmentymisen ja hyvin kohtalaisesti eriytetty kasvaimia (P
< 0,001), samoin kuin Laurenin suoliston alatyyppi (P
= 0,009).
Kasvaimet syntyvät distaalisessa vatsassa osuus 76,9% IHC 3+ tapauksissa taas 23,1%, jossa mahalaukun cardia tai GEJ, mutta tämä vaihtelu ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Ei IHC 3+ kasvain oli hajanainen tai määrittelemätön morfologia ja vain kaksi (15,4%) katsottiin huonosti eriytetty karsinoomat. Jokainen IHC 3+ kasvain osoitti lymphovascular invaasio ja ne olivat kaikki diagnosoitu pitkälle edenneessä vaiheessa sairaus, lähinnä pT3 luokassa (76,9%). Yksitoista tapauksissa (84,6%) oli positiivinen imusolmuke etäpesäke, joissa on keskimäärin 7,5 positiivisia imusolmukkeita per tapaus. Ei kuitenkaan tilastollista merkittävyyttä ei havaittu HER2-proteiinin yli-ilmentymisen ja pT PN tai pM tila.
Verrattuna IHC 3+ tapauksissa HER2-moniselitteinen kasvaimet (2+) oli hieman samanlainen profiili kun morfologinen tieto otettiin huomioon. Ei tapaus osoitti levinnyttä tai epämääräinen histologia, joista suurin osa on suoliston alatyypin (9 tapausta, 90,0%) ja kohtalaisen eriytetty kasvaimet (8 tapausta, 80,0%). Suurin osa kasvaimista tässä tilanteessa myös vaarantua distaalinen vatsa ja diagnosoitiin on edennyt pitkälle taudin (9 tapausta, 90,0%). Kuitenkin oli lasku tapausten osuus osoittaa lymphovascular invaasion ja imusolmuke etäpesäke (6 tapausta, 60,0%) verrattuna numeroiden joukossa IHC 3+ tapauksia (13 tapausta, 100,0% ja 11 tapausta, 84,6%, tässä järjestyksessä) .
HER2-negatiivinen karsinoomien (pisteet 0 ja 1+) lasketaan yhteen kaikki kasvaimet, joissa on hajanainen tai määrittelemätön morfologia sekä suurin osa niistä, joilla on huonosti eriytetty histologista laatu ja alkuvaiheessa taudin diagnosointiin.
IHC 2+ tapausta toimitettiin SISH mutta geenimonistuman havaittu. Siksi tapauksissa lopullinen HER2-positiivisuuden olivat yksinomaan säveltänyt IHC 3+ kasvaimia, jotka edustavat 10,5% kaikista GC tässä sarjassa. HER2-positiivisuuden liittyi suolen alatyypin (P
= 0,048), hyvin kohtuullisesti erilaistunut kasvain (P
= 0,004) ja läsnäolo lymphovascular invaasion (P
= 0,031).
Osalta kasvaimensisäisenä HER2-proteiinia heterogeenisyys, laajentaminen IHC 3+ alueilla vaihtelivat 10 ja 99% positiivisia kasvainsoluja (Fig. 1 d). Oli myös vaihtelua laajentaminen HER2 immunoreaktiivisia alueita moniselitteisiä luokan, jotka vaihtelevat 10-40% tuumorisolujen. Molemmissa kategorioissa, kasvaimeen proteiini heterogeenisuus oli enimmäkseen nähty sekamuotoinen karsinoomat, joissa HER2 ilmaisun korreloivan hyvin suoliston-tyypin alueita.
Lisäksi niiden HER2 pisteet, monissa tapauksissa näkyvissä solulimapa- immunoreaktiivisuus normaaleissa mahan limakalvon soluista (87 tapausta , 70,2%), metaplastiset epiteeli (30 tapausta, 24,2%) ja pesäkkeitä
dysplasian (24 tapausta, 19,4%) (Fig. 2). Tämä ekspressiomalli nähtiin sekä metaplastiset ja dysplastiset epiteelin huolimatta luonne metaplasian tai aste dysplasia. Nuclear ilmentyminen usein nähty keskuudessa hajanainen tyyppi karsinoomat, mutta kaikki nämä immunovärjättiin alueita ei oteta huomioon pisteytyksen HER2 immunohistokemiallisella profiilin. Kuva. 2 Mahdolliset karikoita immunohistokemiallista analyysiä HER2-proteiinin ilmentymisen käyttäen 4B5-vasta-ainetta. Sytoplasmisen epäspesifisen värjäytymisen normaalissa foveolar mahan limakalvon (vasemmalla) ja painopiste
mahalaukun dysplasiaan (oikealla) (x200 kenttä suurennos) B Keskustelu
Tutkimuksessamme löysimme lopullinen HER2- positiivisuuden 10,5%. Yleinen HER2 positiivisuuden korko löytyy Toga tutkimuksessa oli 810 3665 potilasta (22,1%) [6]. Nämä luvut edustavat suurimpia sarjaa HER2 Testitietoja GC näytteistä saatu potilailta peräisin 24 eri maassa Aasiassa, Euroopassa ja Latinalaisessa Amerikassa. Vaikka 22,1% osuus on yli kaksinkertainen määrä kasvaimia löysimme meidän sarjassa, toga tutkimus HER2-positiivisuuden seulontaperusteissa mukana kaikissa tapauksissa proteiinin ilmentymistä IHC (3+ ja 2+ tapauksista) tai geenin monistamisen ISH yksin. Tarkemmat tiedot koskevat HER2 testaus Toga tutkimuksessa on äskettäin julkaistu paljastavaa, että juuri 610 tapausta pois 3665 kasvainnäytteet (16,6%) olivat itse asiassa katsoi HER2 positiivinen, jompikumpi pisteytys IHC 3+ tai IHC 2 + geenien monistuminen fluoresenssilla in situ
-hybridisaatio (FISH) [30]. Post hoc
Tutkimusanalyysi päätellä, että potilaat näiden ryhmien olivat niitä, jotka täysin hyötyneet eniten hoidon TZB [6]. Siten tarkka prosenttiosuus potilaista oikeutettuja hoidon TZB mukaan HER2 seulonta suoritetaan TOGA oikeudenkäynti oli 16,6%, ja kun IHC tuloksia pidetään yksinään, vain 398 tapausta (10,9%) oli todella HER2 positiivinen (3 +) [30 ]. Tutkimuksessamme koska mitään IHC 2+ tapaukset osoittavat geenin monistus SISH löysimme IHC 3+ nopeudella ja lopullinen HER2 positiivisuuden 10,5%.
GC Brasilian potilaalla on taipumus syntyä antrumissa, liittyy Helicobacter pylori
krooninen infektio, siis meidän sarja koostuu pääasiassa karsinoomien distaalisen vatsa (80,6%). Koska HER2 ilme on huomattavasti liittyy GC cardia ja GEJ [17, 30-33], odotimme löytää vielä alhaisempi positiivisuus rate keskuudessa tapauksissa. Toga tutkimusten tulokset osoittivat eron HER2 positiivisuusasteet välillä Eurooppa /Aasia ja Keski /Etelä-Amerikka (23,8 ja 16,1% vastaavasti, mukaan lukien kaikki FISH-positiivisia ja IHC 3+ tapausta). Kirjoittajat liittyvä vastakkaisia ​​tuloksia johtuen pienempi määrä potilaita seulotaan Latinalaisessa Amerikassa (484 ulos 3665 potilasta) sijasta mahdollisen vaihtelun tuumoribiologiassa [30]. Valitettavasti emme löytäneet tietoja erityisesti koskien HER2 ilmaisun GC Brasilian potilasta kirjoittautui Toga tutkimuksessa. Jos rajat dataa kasvain topografia ja potilaiden lähtömaiden voidaan saada takaisin, se voi myös auttaa selittämään poikkeavia HER2-positiiviset GC hinnat Latinalaisessa Amerikassa.
Samanlaisia ​​tuloksemme, hiljattain suuri eurooppalainen sarja [34], sekä on japanilainen kohortin 1461 potilaista [35], ei ollut eroa HER2 positiivisuuden välillä proksimaalisen ja distaalisen mahalaukun kasvaimet. Kuitenkin kaksi suurta kiinalaisen sarja [17, 33] osoittivat äskettäin merkittävästi suurempi HER2 ilmaisun proksimaalisten GC suostumuksella Toga tutkimuksessa havainnot [30] ja tuloksia sarjasta 2798 Etelä-Korean potilaille [32]. Kirjoittajat ovat ymmärtää, että suoliston-tyyppinen syövät ovat yleensä yleisempää GEJ ja, koska eri etiologies voi olla rooli syövän synnyssä kasvainten näistä kahdesta paikasta, tämä voi osittain perustella selvä HER2 ekspressionopeuksia mukaan kasvaimen topografia [30]. Sen lisäksi, että geneettinen syntyperä mukaan etnisyys, useita mahasyövän reittejä voidaan suuresti vaikuttaa ruokailutottumuksiin ja krooninen helikobakteeri
infektion [3]. Vaikka tämä todennäköisesti myös jonkin verran vaikutusta HER2 positiivisuusasteet löytyy eri väestöissä GC, suhde näiden tekijöiden ja HER2 ilme on edelleen tuntematon, muutamia julkaistuista [36, 37].
Määrä IHC 3+ tapauksia löytyi tutkimuksessamme voitaisiin selittää osittain se, että koko-kudosleikkeet käytetään yksinomaan HER2 arviointiin sijasta endoskoopeille koepaloja. Tuoreessa tutkimuksessa pariksi ensisijainen gastrectomies ja niiden endoskooppinen koepaloja verrata HER2 ilmaisun tulokset ja löysi konkordanssin oli ainoastaan ​​57%, lähinnä kasvaimensisäisenä HER2 heterogeenisuus [38]. HER2 geneettinen heterogeenisyys by ISH on aiemmin osoitettu rintasyöpää, mutta se näyttää olevan monimutkaisempi asia GC yksilöt [39]. Proteiinin ilmentyminen heterogeenisyys IHC, jota yleensä kutsutaan vaihtelua immunohistokemiallisella voimakkuus ja laajentaminen HER2-positiiviset alueet, on myös ongelma, joka voisi suuresti vaikuttaa otoksen valinta HER2 testausta GC. Itse asiassa, HER2 ilmaisu heterogeenisyys on osoitettu paitsi meidän tutkimuksessa lisäksi myös muut kirjoittajat [39, 40], mukaan lukien tutkimus, joka käsittää 2727 gastrectomies [32]. Tämän seurauksena koko-kudosleikkeiden saatu resektoitiin ensisijainen mahalaukun kasvaimet voivat tarjota suuremman edustuksen eri osa klonaalisen syöpäsolun populaatio, joka voisi auttaa välttämään vääriä negatiivisia tuloksia johtuen HER2 heterogeenisuus. Koska potilaat, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastaattinen GC ehkä tapahdu ensisijainen gastrectomy, koko-kudosleikkeiden ei ole aina käytettävissä ja muut GC näytteitä olisi käytettävä sen sijaan, herättää kysymyksen siitä, mitkä ovat parhaiten HER2 testaus: endoskooppinen koepaloja versus
etäpesäkeleesioita. Endoskooppisen koepaloja, suositus on kannattava joukko edustavia kasvaimen palasia (mieluiten 6-8) ja, jos mahdollista, patologi pitäisi myös suorittaa HER2 testaus toisella näyte, kun tulos on negatiivinen löytyy kasvain endoskooppinen koepala [40].
lisäksi GC näytteet TOGA tutkimuksessa testattiin HER2 ilmaisun kanssa HercepTest pakki, joka käyttää kanin polyklonaalista anti-HER2-vasta-aine [6], kun taas kanin monoklonaalinen vasta-aine (4B5) käytettiin tutkimuksessamme. Muut tutkimukset ovat raportoineet pienempi herkkyys hinnat HercepTest verrattuna 4B5 klooni havaitsemiseksi HER2-proteiinin ilmentymisen [15, 41, 42]. Tämä voisi myös selittää vastaavien IHC 3+ Tapauksia löytyy meidän sarjassa sekä Toga oikeudenkäynti huolimatta hallitsevuus kasvainten distaalisesta mahassa keskuudessa potilailla.
Tiedot HER2 ilmaisun Brasilian potilaalla on GC ovat hyvin rajallinen ja on laaja muunnelma julkaistut tulokset. Kaksi ensimmäistä koskaan tehtyjä tutkimuksia Brasiliassa löysi yli-ilmentävät HER2 nopeudella 12 ja 5,4%, mukaan lukien IHC 3+ ja 2+ tapauksissa lasketaan yhteen [23, 24]. Kuitenkin yleisarvosteluasteikko rintasyöpään käytettiin HER2 tila arviointiin, jossa koko solukalvon tulee värjätään, ja paitsi sivu- tai basolateraalisessa seinät, mikä viittaa aliarviointi HER2 positiivisuuden. Uudemmissa tutkimuksessa käyttämällä erityisiä HER2 pisteytys kriteerit GC, IHC 3+ tapaukset vaihtelivat 0,8%: sta 11,6% [19-22, 25, 26]. Tutkimukset osoittavat alhaisimmat (0,8%, 3% ja 6%), joita käytetään kasvaimen kudossiruina (TMA) saatu kirurgisista näytteistä ja muiden anti-HER2-vasta-aineita sen sijaan, että 4B5 [19, 20, 22]. Nämä tulokset on vaikea verrata meidän menetelmiin liittyvien erojen, varsinkin kun TMA ja kasvainten proteiinin ilmentyminen epäyhtenäisyys joutuvat. Siten TMA voisi edustaa näytteiden lähempänä Endoskooppinen koepaloja sijasta suurempiin kokonaisina kudosleikkeiden perusopetuksesta gastrectomies, joita käytettiin tutkimuksessamme.
Tuloksemme vahvistavat kirjallisuudessa päätelmiä Brasilian potilaalla on GC testataan HER2 ilmaisun käyttämällä erittäin herkkiä anti-HER2-vasta-aineen kokonaisen kudoksen tuumorisektioiden. Koska itse asiassa, äskettäin analyysi Brasilian syöpä keskus verrattu HercepTest, SP3 ja 4B5-vasta-aineiden välillä koko-kudosleikkeiden ja TMA sarjassa 199 gastrectomies [21]. Tekijät havaitsivat korkein HER2-positiivisuuden nopeudella käyttäen samoja parametreja Tutkimuksemme: 4B5-vasta kokonaan-kudoksessa tuumorisektioiden (11,6%), eli arvo samankaltaisin meidän havainto (10,5%). Alhaisin HER2-positiivisuuden hinnan tunnistettiin keskuudessa TMA ja HercepTest Kit (3%) [21].
Huolimatta suurempi herkkyys löytynyt 4B5-vasta, jotkut kirjoittajat ovat myös raportoitu laaja sytoplasminen taustavärjäyksen mahalaukun foveolar kerroksen ja pesäkkeitä
suoliston metaplasiaa /dysplasia katsottuna tutkimuksessamme, mikä viittaa luontainen klonaalinen ominaisuus sijaan metodologinen ongelma [15, 21, 41, 42]. Itse asiassa, HER2 värjäys dysplastic epiteelin on korreloitu geenin monistuksen ISH [43]. Vaikka ei ollut vaikeuksia erottaa HER2-positiivisten kasvainsolujen niiltä alueilta, korostamme, että värjäytyminen jälkimmäisen ei huomioida pisteytys HER2 ilme.
Asti kirjallisesti nykyisen käsikirjoituksen kirjoittajat pystyivät hakea vain kolme muuta koskevat tutkimukset ISH geenimonistusmääritystä havaitsemiseksi GC näytteissä Brasilian potilaista [19, 21, 25]. Begnami et ai. löydetty yleinen vahvistus 8% käytetään kalojen, mutta prosenttiosuus IHC 2+ monistettu tapauksia ei mainittu [19]. Samanlainen kuin meidän havaintoja, toinen ryhmä ei löytänyt mitään monistettu tapauksissa joukossa IHC 2+ kasvainten, vaikka FISH oli käytetty menetelmä [25]. Sitä paitsi Tutkimuksessamme vain toinen soveltaa hopea brightfield dual ISH IHC 2+ tapauksissa [21]. Tulokset osoittivat laaja-monistus hinnat (nollasta 100%), mukaan primaarinen vasta-aine, jota käytetään IHC ja kudosnäytteiden (koko-kudosleikkeiden versus
TMA). 4B5-vasta-aineen 198 koko-kudosleikkeiden paljasti 20 tapausta, joiden epäselvä HER2 pisteet (10,1%), joista vain 6 tapausta (30%) osoitti geenin monistamisen SISH [21]. Tapauksia, joissa lopullinen HER2 positiivisuuden oli 14,6%, joka on hieman korkeampi kuin se, jota me paljastui, joka voi olla osittain johtuu harvemmin distaalisen GC (43,2%) niiden sarjassa. He ovat tehneet, että tarkin IHC arviointimenetelmä HER2 ilmentymistä GC oli käyttää 4B5-vasta kokonaisina-kudosleikkeiden [21], joka oli täsmälleen samaa menetelmää tutkimuksessamme.
Lisäksi löysimme assosiaatio HER2 kasvaimia ja joissakin patologinen parametrejä, kuten Laurén: n suoliston alatyyppi (P
= 0,048), hyvin kohtuullisesti erilaistunut kasvain (P
= 0,004) ja läsnäolo lymphovascular invaasion (P
= 0,031). Suoliston alatyyppi on osoittautunut patologinen ominaisuus eniten liittyy aina HER2 positiivisuuden useita tutkimuksia [17, 32, 34, 35, 44, 45], mukaan lukien toga tutkimus [30] ja jotkut Brasilian potilaille [19, 22 , 23, 26]. Koska HER2-positiivisuuden odotetaan löytyy suoliston-tyypin kasvaimet, suosittelemme, että kun kyseessä on mixed-tyyppinen kasvain, paikassa, jossa suoliston morfologia tulisi valita HER2 pisteytys.
Association of HER2-positiivisuuden histologisia arvosana ja läsnäolo lymphovascular invaasio on myös raportoinut jotkut kirjoittajat [19, 25, 31, 46], mutta toiset eivät [20, 47].

• Mahalaukun putki lisäys suorassa visio käyttäen kuningas Vision ™ video Laryngoskoopin: satunnaistettu, prospektiivinen, kliininen tutkimus
• Korrelaatio ilmeinen diffuusiokertoimien ja HER2 asema mahasyövistä: esitutkimus