Bilan vun de Péage-wëll receptor 4 Asp299Gly, Thr399Ile an interleukin-8 -251 schiefgang an de Risiko fir d'Entwécklung vun distal gastric Kriibs

Bilan vun de Péage-wëll receptor 4 Asp299Gly, Thr399Ile an interleukin-8 -251 schiefgang an de Risiko fir d'Entwécklung vun distal gastric Kriibs VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung D'Intensitéit vun den duerch Helicobacter pylori entschlof inflammation
Kolonisatioun ass mat der Entwécklung vun distal gastric Kriibs (GC) assoziéiert. De Provider Äntwert ze H VerfÜgung. pylori VerfÜgung muss genetesch schiefgang Zesummenhang ass, datt souwuel Leitmotiv an de Lycée immun Äntwerte Afloss. VerfÜgung war Eis Zil ob der Präsenz vun der TLR4 Asp299Gly VerfÜgung, TLR4 Thr399Ile VerfÜgung an IL-8-251 ze ermëttelen
a /T schiefgang hu keen Afloss op d'Entwécklung vun distal GC zu engem mexikanesche Populatioun VerfÜgung Method VerfÜgung Mir 337 Patienten studéiert datt an zwou Gruppen ënnerdeelt waren:. 78 Patiente mat histologically bestätegt distal GC an 259 Net-Kriibs Kontrollen. serology, Histologie, rapid urease Test a Kultur: d'Präsenz vun H. pylori VerfÜgung an der Kontroll Bevëlkerung war déi positiv Resultater vun op d'mannst zwee vun de véier diagnostic Tester definéiert. Mënsch DNA war sidd a fir TLR4 Asp299Gly VerfÜgung polymorphism genotyped vun pyrosequencing, fir TLR4 Thr399Ile VerfÜgung vun Hinnen alleguer-RFLP a fir IL8-251 VerfÜgung vun der amplification refractaire stattfannen System (Waffen) -PCR. VerfÜgung Resultater VerfÜgung d'net-Kriibs Kontroll Grupp gouf fonnt an der polymorphic loci an Hardy-Weinberg Gläichgewiicht ze ginn studéiert (Chi-Feld W = 0,58 fir IL8-251 VerfÜgung, 0,42 fir TLR4 Asp299Gly VerfÜgung an 0,17 fir TLR4 Thr399Ile VerfÜgung). D'Ofstänn vun mutated alleles (homozygous plus heterozygous) waren tëscht Fäll a Kontrollen Verglach. Mir fonnt kee groussen Ënnerscheed fir TLR4- Asp299Gly VerfÜgung [déi 7,7% vun distal GC Patienten an 7,7% Nët-Kriibs Kontrollen (p = 0.82)] a fir TLR4 Thr399Ile VerfÜgung [déi 1,3% vun GC Patienten an der 5 % vun der Kontroll Bevëlkerung (p = 0,2)]. Am Géigesaz, fir IL-8-251 VerfÜgung A /T, 80,77% vun de GC Patienten an 66,4% vun der Kontroll Grupp Alter a Geschlecht reagéiert huet op d'mannst eng Kopie vun mutated allele (ODER = 2,12, 95% CI = 1.1-4.2) (p = 0.023). VerfÜgung Conclusioun VerfÜgung dës Etude gewisen, datt d'IL8-251 * a VerfÜgung allele zu der Entwécklung vun distal gastric Kriibs an dëser mexikanesche Populatioun Zesummenhang kéint. VerfÜgung Background VerfÜgung Helicobacter pylori VerfÜgung bal exklusiv der Panz Layer vun der mënschlecher Mo. colonize an Iwwernuechten am Provider fir Joeren, Joerzéngten oder vläicht lifelong. An ongeféier 10% vun de Fäll ass den Gebeitechnik mat ënnerschiddlechen Medeziner Resultater assoziéiert, och Net-oppent dyspepsia, peptic oppent Krankheet, an distal gastric Kriibs [1]. VerfÜgung Béid Provider an Ëmwelt Facteuren hu bei dësem Medeziner Diversitéit assoziéiert gouf. Provider Facteure sinn haaptsächlech fir d'Unerkennung vun den Nokomme vun der immun System an Variant am Niveau vun cytokine Äntwert Zesummenhang [2, 3]. VerfÜgung Unerkennung vun pathogens vun engem Set vu germline-encoded kenne mediated ass dat bis den bezeechent ginn Muster-Unerkennung kenne (PRRs). Dës kenne unerkennen molekulare Musteren conserved, déi grouss Kategorien vun microorganisms gedeelt ginn. Eng wichteg PRR ass Maut-wëll receptor 4 (TLR4), engem transmembrane receptor dass eng Rei vun ligands, dorënner lipopolysaccharide (LPe) erkennt, déi an der Zell Mauer vun Gramm-negativ Bakterien wéi H. pylori VerfÜgung [3 fonnt gëtt ]. Zwou eenzeg Nukleotid schiefgang (SNPs) an der TLR4 VerfÜgung Gentherapie, ASPLanguage-299 → Gly an dëss-399 → Île ëmgebaut, goufen zu hyporesponsiveness zu LPe zu Féierung gewisen, reduzéiert epithelial TLR4 Dicht a reduzéiert demagogesch cytokine Äntwert ze LPe [ ,,,0],4]. Ausserdeem, ginn genetesch Varianten vun cytokines och kritesch fir d'demagogesch Äntwert, an e puer Genen aus verschidden Weeër mat gastric Kriibs verbonne ginn, dorënner interleukin (IL) -1B VerfÜgung, TNF VerfÜgung, IL-10 VerfÜgung an IL-8 VerfÜgung [5-7]. VerfÜgung IL-8 cytokine Funktiounen als mächtegst chemoattractant fir neutrophils an lymphocytes. Et ass confirméiert datt IL-8 Niveauen 10-fantastesch an gastric Kriibs uplanzen fräi wann Verglach mat normal gastric Stoffer. Eng gutt-Zeeche SNP T /A an de -251 nët huet mat héijer IL-8 Produktioun an e puer Krankheeten beschriwwen an assoziéiert gouf [8-11]. VerfÜgung Eist Zil war, ob d'TLR4 Asp299Gly VerfÜgung ze bestëmmen, TLR4 Thr399Ile VerfÜgung an der IL8-251 a /T VerfÜgung schiefgang si mat distal gastric Kriibs an engem gutt-definéiert mexikanesche Bevëlkerung verbonnen. VerfÜgung Method VerfÜgung Patienten- Populatioun VerfÜgung Mir 78. mat histologically stinn Patienten studéiert confirméiert distal GC (mengen Alter = 58.6y, Steiren Alter = 60, Alter Gamme: 22-84, F: M = 0.56). Mir studéiert och 259 Patienten mat kee histological Beweiser vun GC (mengen Alter = 57.1y, Steiren Alter = 54, Alter Rei = 18-92, F: M = 1.17). Dëst Bevëlkerung gouf schonn beschriwwen [7]. All Patienten goufen am Spidol Universitario "Dr. José Eleutério González", Universidad Autónoma de Nuevo León Coursë. D'lokal ethesch Comité ofgeseent der Etude a schrëftlech informéiert Averständnes war vun all Theme kritt. VerfÜgung Histopathological Examen VerfÜgung Vun all Kontroll Patienten, aacht Fro uplanzen fir histological Evaluatioun kritt huet, zwou aus der Distanz curvature, zwee aus der Groussregioun curvature , zwee aus der incisura angularis, an zwee vun de prepyloric Regioun. Vun Patienten mat distal GC, op d'mannst 8 biopsies sech aus der entholl fir histological Evaluatioun kritt. Biopsies vu Fäll a Kontrollen waren fest, paraffin Ënnerbewosstsinn an Kierchefënster mat hematoxilin-eosin. Eng experimentéiert pathologist iwwerpréift der all histological drënner. VerfÜgung H. pylori VerfÜgung Status VerfÜgung Den H. pylori VerfÜgung Status vun der Kontroll Populatioun vun Histologie, déi rapid urease Test (rut), serology a Kultur sech war . Fir d'rut, war en antral Fro vun engem validéiert Net-kommerziell Test analyséiert [12]. D'Fro war an engem Test Vial, bei 37 ° C incubated gesat a bannent 24 h liesen. Eng Faarf Ännerung vun orange bis Magenta uginn engem positive Resultat. Fir serology, eng Aktivitéit-Hausnummeren immunosorbent assay (Elisa) benotzt gouf d'Presenz vun IgG antibodies ze beweisen, wéi virdru beschriwwen [13]. VerfÜgung Kultur op zwou lénken an zwee antrum biopsies zur Norm Methoden gesuergt huet. Biopsies sech zu 10% Blutt Agar (Becton Dickinson, Cockeysville, MD) an incubated bei 37 ° C fir op d'mannst eng Woch ënner microaerobic Konditiounen gesat. Analyséieren sech bestëmmt Gramm staining, oxidase, catalase an urease Tester. VerfÜgung Control Patienten goufen als H. pylori Krankheet VerfÜgung wann op d'mannst zwee vun de diagnostic Tester positiv waren. D'prevalence vun H. pylori VerfÜgung
Wonn an Patienten gastric Kriibs nëmmen. duerch d'Resultat vun Histologie sech VerfÜgung Genotyping VerfÜgung Frankräich DNA aus Randerscheinung Blutt vun der phenol-chloroform-isoamilic Alkohol an Nidderschlag mat Ethanol Method ofgebaut gouf. An amplification refractaire stattfannen System (Waffen) war -PCR Method virdrun de IL8-251 VerfÜgung polymorphism ëmschriwwen zu genotype benotzt [14]. VerfÜgung D'TLR4 Thr399Ile VerfÜgung polymorphism vun Hinnen alleguer-RFLP alles war [15] an der TLR4 Asp299Gly VerfÜgung polymorphism gouf vun engem pyrosequencing Method fir dës Etude entworf alles. Ufank, war e Hinnen alleguer mat der primers F-Gat Tag CAT ACT Tag ACT ACT zu Enn tcc ATG an R-CCC Eenzelzäitfueren CAA Tag TCA CAC TCA CCA GG mat de Géigendeel primer biotinylated gesuergt. D'Hinnen alleguer ware: 94 ° C fir 5 min an 40 Zykle vun 94 ° C, 59 ° C an 72 ° C fir 30 ass all, an engem leschte Extensioun bei 72 ° C fir 5 min. an décisiv Prellbock fir pyrosequencing, goufen biotinylated Hinnen alleguer Skeletter op streptavidin-Beschichtete paramagnetic Sepahrose Glaspärelen Sommet. De kuerze Been-Skelett investéiert goufen duerch submersion zu 70% Alkohol an 0,5 M NaOH zou an dann notéiert ze 45 μl vun annealing gefiermt mat 15 pmol vun der sequencing primer 5'-CAT ACT Tag ACT ACT zu Enn TC 3 '. Annealing stattfonnt bei 80 ° C fir 2 min. Real-Zäit pyrosequencing war an eng automatiséiert 96-gutt pyrosequencer PSQ SNP 96 (Pyrosequencing AB, Uppsala, Schweden) benotzt Enzymen an dat heescht de Législateur recommandéiert vun den Hiersteller. VerfÜgung statistique Analyse VerfÜgung Hardy-Weinberg Gläichgewiicht vun alleles bei eenzelne loci gesuergt war vun Chi-Feld Statistiken évaluéieren. Statistesch sech Differenze vun Student d't VerfÜgung Test, Chi-Feld oder Fisher genau Test alles, zwee tailed. A Probabilitéit (p) Wäert &Si besteet; 0,05 war den statistesch relevant considéréiert. Chance nennen (ODER) mat 95% Vertraue Intervalle (Direktiven ugeet) waren berechnen der EPI-Info 2000 Software benotzen (Center fir Genau Grousshändler a Präventioun, Atlanta, Ga.). Dräi analyséiert goufen gesuergt, eent vun deenen all Fäll an Kontrollen agebaut goufen, eng zweet an déi Fäll goufen Verglach nëmme mat H. pylori VerfÜgung + Kontrollen an engem Drëttel Analyse an deem d'Populatioun-baséiert Kontrollen vun 5-Joer Alter reagéiert huet Grupp an Geschlecht mat de Kriibs Fäll. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Aarbechtsgruppen Beméien an H. pylori VerfÜgung Status VerfÜgung d'Verdeelung vun genotypes zu histological Conclusiounen no op Table 1.Table 1 Genotype an allele Ofstänn gewise gëtt vun der IL-8 251 VerfÜgung a /T an TLR-299 VerfÜgung an -399 VerfÜgung loci vun der net-Kriibs a Kriibs Gruppen no histological Conclusiounen VerfÜgung zu IL8-251 A /T
VerfÜgung TLR4 Asp299Gly
TLR4Thr399Ile
Group (n) VerfÜgung genotype VerfÜgung allele VerfÜgung genotype VerfÜgung allele VerfÜgung genotype
allele VerfÜgung AA VerfÜgung OP VerfÜgung TT VerfÜgung * A VerfÜgung * T VerfÜgung 1,1 VerfÜgung 1,2 VerfÜgung * 1 VerfÜgung * 2 VerfÜgung 1 1, VerfÜgung 1,2 VerfÜgung * 1 VerfÜgung * 2 VerfÜgung Gastritis (207)
42
97
68
0.44
0.56
190
17
0.96
0.04
196
11
0.97
0.03
PUD (29) VerfÜgung 4 VerfÜgung 14 zu 11 VerfÜgung 0,38 VerfÜgung 0,62 VerfÜgung 29 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 VerfÜgung 0 VerfÜgung 27 VerfÜgung 2 VerfÜgung 0,97 VerfÜgung 0,03 VerfÜgung AG + IM (23) VerfÜgung 5 zur VerfÜgung 10 VerfÜgung 8 VerfÜgung 0,43 VerfÜgung 0,57 VerfÜgung 20 VerfÜgung 3 VerfÜgung 0,93 VerfÜgung 0,07 VerfÜgung 23 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1 VerfÜgung 0 VerfÜgung Gastric Kriibs (78)
16
47
15
0.51
0.49
72
6
0.96
0.04
77
1
0.99
0.01
diffuse type
8
26
8
0.5
0.5
38
4
0.95
0.05
41
1
0.99
0.01
intestinal Typ VerfÜgung 8 VerfÜgung 21 VerfÜgung 7 VerfÜgung 0,51 VerfÜgung 0,49 VerfÜgung 34 VerfÜgung 2 VerfÜgung 0,97 VerfÜgung 0,03 VerfÜgung 36 VerfÜgung 0 VerfÜgung 1
0 VerfÜgung H. pylori VerfÜgung + (191)
37
90
64
0.43
0.57
175
16
0.96
0.04
181
10
0.97
0.03
Age a Geschlecht stemmt (n = 189) VerfÜgung 33 zu 87 zu 69 VerfÜgung 0,4 VerfÜgung 0.6 VerfÜgung 175 VerfÜgung 14 VerfÜgung 0,96 VerfÜgung 0,04 VerfÜgung 179
10 VerfÜgung 0,97 VerfÜgung 0,03 VerfÜgung Pud: peptic oppent Krankheet; AG, atrophic gastritis; IM: intestinal metaplasia VerfÜgung D'genotype Ofstänn um individuell loci studéiert huet an Hardy-Weinberg Gläichgewiicht, mat Net-relevant Chi-Feld Wäerter (0.58 fir IL8-251 VerfÜgung, 0,42 fir TLR4 Asp299Gly VerfÜgung an 0,17 fir der TLR4 Thr399Ile VerfÜgung). Ënnert der Kontroll Grupp, déi 80% chronescher gastritis (Table 1) hat, 11,2% vun de Patienten déi Pud an 8,8% vun de Patienten déi atrophic gastritis an /oder intestinal metaplasia. Den Undeel vun diffusen an intestinal gastric Kriibs 1.2:. 1 VerfÜgung der prevalence vun H. pylori VerfÜgung an der Kontroll Grupp war 73,7%. Dëst ass ähnlech zu de Wäert virdrun fir dës Etude Populatioun gemellt [16]. D'prevalence vun H. pylori VerfÜgung ënnert der gastric Kriibs Patienten war 53,8%. VerfÜgung Assessment vun Risiko vun IL8-251 VerfÜgung A /T, TLR4 Asp299Gly VerfÜgung an TLR4 Thr399Ile VerfÜgung genotypes VerfÜgung mir Verglach all besonnesch genotypes fir IL8-251 VerfÜgung (AA, OP an TT), fir TLR4 Asp299Gly VerfÜgung (1,1, 1,2 an 2,2) an TLR4 Thr399Ile VerfÜgung (1,1, 1,2 an 2,2) (Table 1). D'Heefegkeet vun de IL8-251 VerfÜgung OP genotype war méi héich an der gastric Kriibs Fäll wéi an all Kontrollen, nëmmen H. pylori positive Kontrollen a Alter a Geschlecht reagéiert Kontrollen (Table 2) .Table 2 Chance nennen VerfÜgung an 95 % Vertrauen Intervalle fir d'Analyse vum genotypes vun distal gastric Kriibs Fäll vs VerfÜgung all net-Kriibs Kontrollen. VerfÜgung zu IL8-251 * A
IL8-251 OP
TLR-299 * 2
TLR-399 * 2
All Fäll vs
ODER (95% CI) VerfÜgung p VerfÜgung ODER (95% CI) VerfÜgung p VerfÜgung OR 95% CI VerfÜgung p VerfÜgung OR 95% CI VerfÜgung p VerfÜgung All Kontrollen (n = 259) VerfÜgung 2.12 (1.1-4.2) VerfÜgung 0,023 VerfÜgung 1.73 (1-3) VerfÜgung 0,049 VerfÜgung 1 (0.3-2.8) VerfÜgung .82 VerfÜgung 0,25 (0.01-1.8) VerfÜgung 0,2 VerfÜgung H. pylori VerfÜgung + Kontrollen (n = 191) VerfÜgung 2.12 (1.1-4.2) VerfÜgung 0,029 VerfÜgung 1,7 (0.96-3) VerfÜgung 0,068 VerfÜgung 0.91 (0.3-2.6) VerfÜgung 0,95 VerfÜgung 0.24 (0-1.8) VerfÜgung 0.19 VerfÜgung Alter a Geschlecht Kontrolle reagéiert (n = 189) VerfÜgung 2.42 (1.2-4.8) VerfÜgung 0,009 VerfÜgung 1.78 (1-3.2 VerfÜgung 0,035 VerfÜgung 1.04 (0.3-3.1) VerfÜgung 0,86 VerfÜgung 0.23 (0-1.8) VerfÜgung 0,1 VerfÜgung Assessment vun Risiko vun IL8-251 VerfÜgung * A, TLR4 Asp299Gly * 2 VerfÜgung an TLR4 Thr399Ile * 2 VerfÜgung alleles VerfÜgung Mir nächste de Won vun der IL8-251 Verglach * a VerfÜgung allele (homozygous plus heterozygous) fir GC Fäll an all gastritis plus normal Kontrollen. Mir hunn eng Associatioun vun de IL8 -251 * a VerfÜgung allele an der Entwécklung vun GC (oDER = 2,12, 95% CI = 1.1-4.2, p = 0.023) (Table 2). Wann mir all gastritis plus normal Kontrollen vs VerfÜgung histological Kriibs Zorte Verglach , d'Risiken fir diffusen an intestinal gastric Kriibs Zorte waren ähnlech awer net relevant (oDER = 2,15, p = 0,08 an oDER = 2.1, p = 0,13 bzw.). VerfÜgung Wann mir d'gastric Kriibs Fäll mat der H. pylori Verglach
+ Kontrollen fonnt mir eng ähnlech Wäert (oDER = 2,12, 95% CI = 1.1-4.2, p = 0.029). VerfÜgung Next, am Verglach mir d'Heefegkeet vun der withage gastric Kriibs Grupp a Geschlecht reagéiert Kontrollen a mir hunn eng staark Associatioun (oDER: 2,42, 95% CI = 1.2-4.8, p = 0.0.009). VerfÜgung Mir fannen net all Veräin fir TLR4 Asp299Gly * 2 VerfÜgung an TLR4 Thr399Ile * 2 VerfÜgung hyporeactive alleles. VerfÜgung Diskussiounen an Conclusioun VerfÜgung d'Diversitéit an Äntwert op d'Wonn vun H. pylori VerfÜgung huet fir e puer Faktore zougeschriwwen ginn. D'genetesch reegelen immun Äntwert schéngt zu Bestëmmung vun der Intensitéit vum Schued un de Provider [1-3] eng wichteg Roll ze spillen. VerfÜgung puer Auteuren d'fräi Produktioun vun IL-8 beschriwwen hunn während H. pylori VerfÜgung Wonn. An A /T polymorphism bei der Positioun -251 zu der Gentherapie, huet zu engem méi héich Aktivitéit vun dëser interleukin an kuerzem verbonne gouf, dëst allele zu zwee Studien zu der Entwécklung vun gastric Kriibs an japanesch Populatioun [10, 11] Zesummenhang gouf. An ee vun deenen Etüden, déi IL8-251 AA VerfÜgung genotype en héicht Risiko atrophic gastritis ofgehalen (ODER = 2,35; 95%, CI = 1.12-4.94) an gastric Kriibs (ODER = 2,22; 95% CI = 1.08- 4.56) am Verglach mat der TT genotype. Si studéiert 252 gesond Kontrollen, 215 Persounen mat atrophic gastritis, an 396 Patienten mat gastric Kriibs. D'AA an OP genotypes sech vill mat héichen Niveau vun IL8 FAQ, méi schwéieren neutrophil einfach am Verglach mat der TT genotype assoziéiert. An der aner Etude, déi IL-8 -251 VerfÜgung * A allele gouf zu engem héichen Risiko vun gastric Kriibs verbonne (ODER = 2.1, 95% CI = 1.38-2.92). Eis Resultater awer kee Veräin tëscht héichen Taux vun GC an der AA genotype, mä e positiven Veräin huet fir de OP genotype an de Won vun op d'mannst eng Kopie vun der * A allele (homozygous plus heterozygous) fonnt. Et ass bemierkenswäert, datt de Örs Wäert vun eiser Etude observéiert (2.12) war ganz ähnlech ze dass an der japanescher Populatioun observéiert (2.1). VerfÜgung D'IL-1B-31 C /T VerfÜgung polymorphism huet mat der Entwécklung verbonne ginn vun gastric Kriibs an engem geographesch-ethnesch Ënnerscheed ass fir dat nët, mat engem staark Associatioun vun der polymorphism zu koum wéi an orientaleschen Populatioun beschriwwen. D'Resultater vun der IL-8-251 VerfÜgung A /T polymorphism mat virdrun Donnéeën vergläichen fir japanesch Populatioun virgestallt, an geographesch oder ethnesch Variant keen Trend weist. VerfÜgung Et ass am Moment ongeléister ob engem hyporesponsive LPe sécher Passerelle ass positiv oder zu Gaascht demokratesch gefouert. Persounen mat der hyporeactive TLR4 VerfÜgung schiefgang hunn reduzéiert Niveauen dës demagogesch cytokines vun libre, eng fräi Risiko vun Fouss bakteriell Infektioun oprafen an en Trend fräi veruerteelt. Aner rezent Studien Ënnerstëtzung der Hypothes, datt déi héich-Fonctionnement TLR4 VerfÜgung schiefgang zu engem reduzéierten demagogesch Äntwert Resultat kann mat engem niddregen-Lupp Wonn verbonne datt eng unhalend Wonn Promotioun gëtt [17-20]. An dëser Etude, fanne mir net all Veräin tëscht GC an TLR4 schiefgang, proposéiert se do net zu der Entwécklung vun distal gastric Kriibs bäidroen. Béid TLR4 Asp299Gly VerfÜgung an Thr399Ile VerfÜgung schiefgang goufen zu linkage disequilibrium (LD) [21, 22] gemellt, mä mir decidéiert souwuel zu genotype well mer net wëssen, ob se am LD an eiser Bevëlkerung goufen. VerfÜgung zu der Konklusioun, proposéiere eis virleefeg Resultater datt IL8-251 VerfÜgung engem biologically plausibel Krankheet-verbidden polymorphism ass. Wann zu Multiple Populatiounsschichte confirméiert, wéi et zu Japanesch gouf, an elo mexikanesche Gruppen, dat polymorphic Site, a Verbindung mat aneren, benotzt ginn hätt Patienten op grouss Gefor fir GC ze identifizéieren, déi enk iwwerwaacht brauchen kann. VerfÜgung Deklaratioune
Wettsträit Interessen VerfÜgung den Auteur (s) erklären, datt se keng Competitioun Interessen hunn. VerfÜgung

• Gastric Helicobacter pylori Wonn Mataarbechter mat engem fräi Risiko vun colorectal polyps an afrikanesch Americans
• Phosphorylated Smad2 zu Détailléiert Etapp Gastric Carcinoma