Concomitante feocromocitoma composito surrenalica, più tumori stromali gastrici e pseudoermafroditismo in un paziente con malattia di von Recklinghausens

Concomitante feocromocitoma composito surrenalica, più tumori stromali gastrici e pseudoermafroditismo in un paziente con malattia di von Recklinghausen
Abstract
Anche se si verifica feocromocitoma in 1% dei pazienti con malattia di von Recklinghausen, tumori compositi in questa sindrome sono molto più rari, con caso isolato segnalazioni in letteratura. La maggior parte dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono solitari e sporadici. Molteplici GIST tuttavia, sono associati a sindromi cliniche in particolare la malattia di von Recklinghausen. Crediamo che questo sia il primo rapporto del composito feocromocitoma surrenale e multipli GIST si verificano in una vecchia 82 anni con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), che si manifesta con neurofibromi del clitoride e del tessuto sottocutaneo, l'epilessia e noduli Lisch. Il clitoromegalia estrema sollevato preoccupazioni di pseudoermafroditismo alla presentazione
Introduzione
neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è una eterogenea malattia, ereditaria dominante associato con un gran numero di diverse neoplasie, sia benigne che maligne.. Feocromocitoma si verifica in 1% dei pazienti con NF1, mentre i tumori compositi midollare del surrene sono molto più rari. Per definizione, un tumore composito costituito da feocromocitoma con neuroblastoma, ganglioneuroblastoma o ganglioneuroma. Entrambe le linee cellulari, le cellule cromaffini e le cellule gangliari symapathetic sono di origine cresta neurale. tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono i tumori mesenchimali più comuni del tratto gastrointestinale e sono stati anche descritti in associazione con NF1. I GIST sono immunohistochemically positivi per il recettore chinasi KIT tirosina e questa caratteristica si trova anche nelle cellule interstiziali di Cajal, le cellule pacemaker che regolano l'attività motoria autonomo. Si ipotizza che i GIST provengono da un cellule precursori multipotenti, che si differenziano per una cellula interstiziale di Cajal fenotipo. Neurofibromi del clitoride sono stati segnalati di rado. Esso rappresenta una diagnosi differenziale che deve essere considerato in pseudoermafroditismo.
NF1 è stato associato, anche se raramente, con composite ganglioneuroma-ganglioneuroma della midollare del surrene, i GIST gastrici multifocali e neurofibroma del clitoride, ma crediamo che questo è il primo caso clinico in cui tutti questi disturbi si verificano nello stesso paziente con NF1.
caso
una vedova vecchio di 82 anni e madre di tre figli con neurofibromatosi è stato ricoverato a seguito di un sequestro a causa di non conformità del farmaco anticonvulsivante sua epilessia aveva stato precedentemente controllato con fenitoina 300 mg al giorno. Craniale tomografia computerizzata (CT) ha rivelato un vecchio frontale sinistra infarto cerebrale. altra storia passata del paziente incluso lieve stenosi aortica, frattura del collo del femore sinistro e carenza di ferro. Gastroscopia e colonscopia sono state eseguite 3 anni prima, quando fu indagato per Melena e nessuna causa evidente trovato. Glibenclamide 5 TDS mg erano state avviate dal suo medico di medicina generale per la glicosuria sintomatici. Lei era in nessun altro farmaco.
Durante questa ammissione, il paziente ha sviluppato una pseudo-ostruzione gastrointestinale, che è stata gestita in modo conservativo. E 'stato durante l'indagine della sua costipazione e distensione addominale progressiva che clitoromegalia è stato osservato in sede d'esame e di 2,5 cm a sinistra massa surrenalica trovato su CT addominale.
Il paziente ha una storia di allargamento del clitoride dalla nascita e ricorda intervento chirurgico di riduzione del clitoride viene offerto e declinato a 4 anni di età. Ha sviluppato numerosi noduli sottocutanei a 16 anni di età e neurofibroma cutanea è stata confermata sulla biopsia del nodulo pelle in quel momento. C'era una storia familiare di neurofibromatosi, che affligge sia la nonna materna e la bisnonna, e proprio la figlia più giovane del paziente.
Data l'associazione di neurofibromatosi e feocromocitoma, il paziente è stato interrogato per quanto riguarda i sintomi parossistici di palpitazioni, mal di testa, sudorazione , vampate di calore o di disturbi visivi, ma questi erano assenti. All'esame era normotesi con una goccia posturale da 135/60 mmHg a 110/60 mmHg. La frequenza cardiaca è stata di 80 e regolare e c'era un udibile, morbido, aortica mormorio stenosi. neurofibromi cutanei diffusi e patch caffè-latte sono stati notati. Clitoromegalia era presente con il clitoride misura 10 × 4 × 4 cm. I campi visivi e Fundi erano normali anche se noduli di Lisch erano presenti l'iride sinistra. Il paziente aveva perdita di udito bilaterale sensineural ma non sono stati rilevati altri deficit neurologici
indagini biochimiche hanno confermato elevato 24 ore catecolamine escrezione urinaria 6 giorni dopo l'ammissione:. Adrenalina 232 nmol /die (intervallo di riferimento < 120 nmol /die), noradrenalina 465 nmol /giorno (rif. < 600); e 24 ore di creatinina urinaria 4,6 mmol /die (rif. 5,0-16,0). Una ripetizione catecolamine urinarie 24 ore, tre giorni dopo ha anche confermato persistente elevazione di adrenalina urinaria di 149 nmol /giorno con creatinina urinaria di 4,4 mmol /giorno. L'escrezione urinaria di cortisolo era 530 nmol /die (rif. < 590). Il paziente era biochimicamente eutiroidei con tiroxina di 13 pmol /L (rif. 9-19) e TSH 3.15 mU /L (rif. 0,30-4,00). La prolattina è stata 380 mU /L (rif. ≪ 420) e lei era normocalcemici, calcio plasmatico totale corretto per l'albumina di 40 g /l è stata 2.47 mmol /L e calcio ionizzato 1.18 mmol /L (ref (rif 2,25-2,60). . 1,12-1,32) regolato a pH di 7,4. Il profilo di ormone sessuale siero rivelato testosterone 3.1 nmol /L (rif. ≪ 3,5), estradiolo 110 pmol /L (ref 40-130.), Indice di androgeno libero 2.3 (rif 1-5.), DHEA-solfato < 0.2 mmol /L (rif. 0,4-2,4), e androstenedione 4,4 nmol /L (rif. 1,6-9,3). Il suo siero progesterone 17-idrossi è stato lievemente elevato al 2,3 nmol /L (rif. 0,3-1,8), ma questo è ritenuto essere di alcun significato clinico. la valutazione citogenetica di sangue periferico ha rivelato un normale cariotipo femminile.
Data la persistentemente elevati adrenalina escrezione urinaria, il ritrovamento di un CT 2,5 cm a sinistra del tumore del surrene è probabile che sia funzionale e questo è stato confermato con 123I-MetaIodoBenzyl Guanidine ( MIBG) la scintigrafia. Il paziente è stato preparato per un intervento chirurgico con fenoxibenzamina 30 mg bd uno settimane pre-operatorio con propranololo 40 mg bd aggiunto il giorno prima dell'intervento. Laparoscopica surrenalectomia sinistra è stata intrapresa, ma questo è stato convertito in un surrenectomia aperto a causa di difficoltà tecniche. Durante questa procedura, circa dieci noduli di dimensioni tra 3 e 5 mm sono stati notati sulla superficie sierosa dello stomaco, uno dei quali era biopsia. Controllo del resto dei visceri intra-addominale era insignificante. sono state prese biopsie fondamentali del clitoride allargata. Il decorso post-operatorio è stato regolare e il paziente ha fatto un ottimo recupero. Ripetere urinaria catecolamine escrezione prima della dimissione era normale.
Alle due mesi di follow-up dopo il suo surrenectomia, una clitorectomy è stata eseguita quando un'ulcera dolorosa sviluppata sul clitoride.
Reperti patologici
gastrico nodulo sierosa
macroscopico, la biopsia consisteva in un pezzo irregolare della società di tessuto marrone rosato misura 6 × 5 × 4 mm. Microscopicamente, c'era un tumore lobulato composto da cellule uniformi affusolato allungate separate da stroma collagene. I nuclei sono stati disposti in palizzate e non c'era atipie citologiche e non mitosi erano presenti. Piccoli focolai di tumore esteso nel muscolo liscio adiacente. Immunoistochimica ha mostrato colorazione forte e diffusa per c-kit (CD117) e CD34. C'era anche colorazione focale per desmina e actina muscolo liscio. Non c'era colorazione con S100. I risultati erano coerenti con un piccolo tumore stromale gastrointestinale (GIST).
Biopsia del clitoride e clitorectomy
La biopsia era costituito da un nucleo di tessuto morbido grigio, biancastro misura 9-x-7x-1,5 mm e l'intero tumore consisteva di una pelle ricoperta di massa polipoide che misura circa 90 × 40 mm. C'era una grande zona ulcerata a forma di rene con margini ben definiti biancastre di misura 43 × 30 mm. Microscopicamente ci sono stati piccoli nidi circoscritte di strutture di tipo neurali ricordano corpuscoli Meissnerian sensoriali separati da stroma leggermente myxoid contenente numerosi mastociti. Focally, ci fu un modello architettonico diffuso di fascicoli mal definiti delle cellule citologicamente mandrino uniformi a matrice fibrillare abbondante. L'immunoistochimica ha mostrato S100 positività. diagnosi istologica era un neurofibroma del clitoride.
sinistra tumore del surrene
ghiandola surrenale sinistra misurato 48 × 25 × 50 mm e pesa 11 grammi. Rigonfiamento sopra la superficie era un nodulo misura 20 × 20 × 13 mm, che era variegata grigio-giallo-arancio sulla superficie di taglio. Un nodulo grigiastra 6 millimetri è stato trovato all'interno del tessuto adiposo adiacente. Microscopicamente, la maggioranza del tumore (70%) hanno mostrato caratteristiche tipiche di un feocromocitoma, con nidi discreti di cellule tumorali separati da setti delicata fibro-vascolare. Queste cellule erano di grandi dimensioni con citoplasma granulare cospicua e ha mostrato pleiomorfismo, molte cellule che hanno nucleoli distinti. Le figure mitotiche non sono stati visti e non c'era necrosi. Le cellule esteso attraverso la capsula focally nel grasso peri-surrene. No invasione vascolare è stato visto. In alcune aree le cellule tumorali sono state più ampiamente separati da spesse bande di collagene. La seconda componente del tumore (30%) hanno mostrato caratteristiche di ganglioneuroma, con grandi cellule gangliari-tipo maturo con grandi nuclei, nucleoli eosinofila centrale e citoplasma abbondante incorporato all'interno di un reticolo neurale fibrillare contenente cellule fusiformi citologicamente uniformi. Nessun elemento neuroblastici primitivi sono stati visti. I due componenti del tumore sono stati ben delimitate in alcune aree, ma focally apparso additivato.
Immunoistochimica ha mostrato alcuna colorazione degli elementi tumorali con il marcatore di proliferazione Ki-67 o proteina p53. La colorazione positiva per S-100 è stata identificata nelle cellule sustentacular nell'ambito delle normali midollo surrenale e nel phechromocytoma, così come nelle cellule gangliari del ganglioneuroma. Il tumore del surrene era quindi un misto feocromocitoma /ganglioneuroma o feocromocitoma composito.
Il nodulo ha osservato adiacente alla principale gonfiore surrenale consisteva in un ganglio allargata tra cui fibre nervose espansi e distorte. Le apparizioni hanno suggerito il coinvolgimento focale di neurofibroma
. Discussione
neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è uno dei più comuni disturbi ereditaria dominante, con un'incidenza nascita di 1 nel 3000 [1]. La descrizione classica proposta dal patologo von Recklinghausen più di un secolo fa, corrisponde bene con il quadro clinico più comune [2]. Il National Institutes of Health Consensus Statement [3] delineato sette criteri diagnostici per la NF1 e due o più criteri devono essere presenti per fare una diagnosi. Questi criteri comprendono: 6 o più caffè-latte macule (dimensione > 5 mm di pazienti pre-puberale e la dimensione > 15 mm di pazienti post-puberale); 2 o più neurofibromi o 1 o più neurofibromi plessiformi; ascellari o freckling inguinale; 2 o più noduli di Lisch; gliomi ottici; specifiche lesioni displastiche ossee; o di un parente di primo grado con diagnosi di NF1 i criteri di cui sopra.
espressione di NF1 è molto variabile. I pazienti con questo disturbo hanno una maggiore incidenza di entrambi i tumori benigni e maligni. Ciò è stato dimostrato in un'indagine dei pazienti NF1 70 adulti in Svezia [1]. I tumori maligni sono stati segnalati quattro volte più spesso nel gruppo NF1 rispetto alla popolazione generale. Del gruppo NF1, il 24% aveva sviluppato tumori maligni (16% di carcinoma, 7% sarcoma, 1% melanoma) e il 17% avevano sviluppato tumori benigni (7% GIST, 6% feocromocitoma, 3% e 1% adenoma meningioma). I feocromocitomi (Pheo) sono ben riconosciuti nella cornice di NF1 e ha detto di essere 10 volte più comune rispetto alla popolazione generale [4]. NF1 si trova nel 5-25% dei pazienti con Pheo [4], mentre l'incidenza complessiva di Pheo in NF1 è 1% [5].
Compositi tumori midollare surrenale, d'altra parte, sono molto rare. In un'analisi del National Cancer Institute di 120 Pheos surrenali ed extra-surrenali, solo quattro avevano un fenotipo composito, rendendo un'incidenza complessiva del 3% [7]. Una revisione da Moore e Biggs [8] ha trovato solo 13 casi di composito feocromocitoma-ganglioneuroma (Pheo-GN) ha riportato in letteratura. Di questi, solo tre rapporti trovato composito Pheo-GN che si verificano nel contesto di NF1 [6, 9, 11]. Il nostro rapporto caso rappresenta il quarto tale evenienza segnalata. Inoltre, un ganglioneuroma surrenale e una Pheo controlaterale in un paziente con NF1 è stato riportato [10]
. Bolande [12] è stato il primo a proporre il concetto di neurocristopathies o tumori provenienti da cellule derivati ​​dalla cresta neurale. Questi tumori di origine cresta neurale sono composti da varie combinazioni di cellule cromaffini adrenomedullary o extra-surrenali, neuroblasti o cellule gangliari simpatiche di diverso grado di differenziazione, benigni o maligni. Pheo, paraganglioma, GN, neuroblastoma e neurofibroma tutti rappresentano tali neurocristopathies.
Sympathogonia derivato da alcune cellule della cresta neurale differenziarsi in neuroblasti e pheochromoblasts. Queste cellule derivati ​​dalla cresta neurale migrano ventrale e si differenziano per dare origine alle componenti cellulari del gangli simpatici e midollare del surrene. Ogni disturbo migrazione o malformazioni della cresta neurale potrebbero provocare lo sviluppo di tumori compositi. Poiché queste popolazioni cellulari hanno simile derivazione ci si potrebbe aspettare compositi tumori midollari surrenali a essere più comune di quanto si evince dalla letteratura e questo può rappresentare sotto-segnalazione o sotto-il riconoscimento di questa condizione.
NF1 colpisce il tratto gastrointestinale in 10 -25% dei casi [15] e lo fa in quattro forme principali: tumori stromali, iperplasia neuronale, ganglioneuromatosi ed endocrine tumori del duodeno e regioni periampollari. Acuta o ricorrente emorragia gastrointestinale può verificarsi in fino al 40% di questi pazienti [16]. tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono tumori mesenchimali del tratto gastrointestinale, che non hanno nessuna delle caratteristiche di identificazione che indicano un'origine da una specifica delle cellule del tessuto connettivo. Si differenziano dai tumori della muscolatura liscia sia immunophenotypically e molecolarmente. Recentemente somiglianze ultrastrutturali sono stati trovati tra le cellule GIST e la cellula interstiziale di Cajal (una cella pacemaker gastrointestinale) [13] e, inoltre, ci sono somiglianze immunoistochimica sia con che esprimono il recettore chinasi KIT tirosina. È stato suggerito che GISTs possono provenire da cellule staminali che differenziano verso una cellula pacemaker e cellule muscolari lisce. GIST possono esprimere una serie di diversi fenotipi, che ha portato ad una moltitudine di acronimi utilizzati per descriverli [14]. tipi di cellule Myoid sono stati chiamati i GIST muscolari lisce (smGIST), tipi di cellule neurali chiamati gastrointestinali tumori nervoso autonomo (GANT), tipi di cellule Cajal chiamati tumori a cellule pacemaker gastrointestinali (GIPACT) e tipi di cellule miste (GIST misto). Il comportamento biologico dei GIST è stata difficile da prevedere. L'analisi multivariata dei dati di sopravvivenza nel 1004 GIST ha mostrato le dimensioni del tumore e la posizione, il tasso mitotico e l'età per essere importanti fattori prognostici [17]. Tuttavia, nessun metodo o combinazione di metodi ha dimostrato di essere affidabile nel determinare tumori maligni in tutti i casi.
Neurofibromi urogenitali sono coinvolgimento rare e del clitoride in NF1 è stata riportata raramente. Tuttavia, quando si verifica, clitoromegalia è spesso il segno di presentazione. In molti casi è congenita. In uno studio di 236 famiglie con NF1, quattro pazienti avevano coinvolgimento del clitoride e in tre, il coinvolgimento è stato limitato al clitoride [18]. Una revisione della letteratura per Sulphen [18] ha trovato 26 pazienti con NF1 e il coinvolgimento del clitoride.
Questo caso illustra l'eterogeneità di NF1 con la presentazione contemporanea di tre rari manifestazioni di questa affascinante malattia, vale a dire composito Pheo-GN del midollare del surrene, multiple GIST gastrici e neurofibroma del clitoride. A nostra conoscenza questa è la prima volta che un tale caso è stato segnalato in letteratura. Figura 1 A: Neurofibroma del clitoride. . B: clitoromegalia
figura 2 gastrico gastrointestinale tumore stromale (GIST) che mostra fasci di cellule fusiformi uniformi (A, H & E ingrandimento originale × 250) e con c-kit di colorazione delle cellule tumorali rispetto alle macchie assente nel muscolo liscio adiacente . in alto a sinistra (B, c-kit ingrandimento originale × 100)
figura 3 Neurofibroma di clitoride mostrano un modello di crescita simile a corpi Meissner (H & e, ingrandimento originale × 250)
figura 4 tumore del surrene composito con. feocromocitoma (in basso a sinistra), la fusione con ganglioneuroma (in alto a destra). (H & e, ingrandimento originale × 250)
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