Samtidig komposit adrenal fæokromocytom, flere gastriske stromale tumorer og pseudohermaphrodism hos en patient med von Recklinghausens disease

Samtidig komposit adrenal fæokromocytom, flere gastriske stromale tumorer og pseudohermaphrodism hos en patient med von Recklinghausen sygdom
Abstrakt
Selvom fæokromocytom forekommer i 1% af patienter med von Recklinghausen sygdom, sammensatte tumorer i dette syndrom er langt sjældnere, med isolerede tilfælde rapporter i litteraturen. De fleste gastrointestinale stromale tumorer (loger) er ensomme og sporadisk. Multiple GIST'er imidlertid er kliniske syndromer især von Recklinghausen sygdom. Vi mener, at dette er den første rapport af komposit adrenal fæokromocytom og flere GIST'er forekommer i en 82-årig kvinde med neurofibromatosis type 1 (NF1), manifesteret ved klitoris og subkutane neurofibromer, epilepsi og Lisch knuder. Den ekstreme forstørrelse af clitoris rejst bekymringer pseudohermaphrodism ved præsentationen.
Introduktion
neurofibromatosis type 1 (NF1) er en heterogen, dominant arvelig lidelse forbundet med en lang række forskellige neoplasmer, både benigne og maligne. Fæokromocytom forekommer i 1% af patienter med NF1, hvorimod sammensatte tumorer i binyremarven er langt sjældnere. Definition en sammensat tumor består af fæokromocytom med neuroblastom, ganglioneuroblastom eller ganglioneurom. Begge cellelinier, de chromaffinceller og symapathetic ganglieceller er af neural crest oprindelse. Gastrointestinale stromale tumorer (GIST'er) er de mest almindelige mesenchymal neoplasmer i mavetarmkanalen og er også blevet beskrevet i forbindelse med NF1. GIST'er er immunhistokemisk positive for KIT tyrosinkinasereceptor og denne egenskab findes også i de interstitielle celler af Cajal, pacemakeren celler regulerer autonom motorisk aktivitet. Det postuleres, at GIST'er stammer fra en multipotentielle precursorceller, som differentierer til en interstitiel celle af Cajal fænotype. Neurofibromer af klitoris er blevet rapporteret sjældent. Den repræsenterer en differentialdiagnose, der skal overvejes i pseudohermaphrodism.
NF1 har været forbundet, om end sjældent, med komposit ganglioneurom-ganglioneurom af binyremarven, multifokale gastriske GIST'er og neurofibrom af klitoris, men vi mener, at dette er den første caserapport hvorved alle disse lidelser forekommer i den samme patient med NF1.
Case rapport
en 82-årig enke og mor til tre med neurofibromatosis blev indlagt efter et anfald på grund af manglende overholdelse af krampestillende medicin Hendes epilepsi havde blevet tidligere var velbehandlet på phenytoin 300 mg dagligt. Kranie computertomografi (CT) viste en gammel venstre frontal cerebral infarkt. Patientens andre tidligere historie inkluderet mild aortastenose, brækket venstre hoftenær og jernmangel anæmi. Gastroskopi og koloskopi blev udført 3 år tidligere, da hun blev undersøgt for melena og ingen indlysende årsag fundet. Glibenclamid 5 mg tds var blevet indledt af hendes praktiserende læge for symptomatiske glukosuri. Hun var på ingen anden medicin.
Under denne optagelse udviklede patienten en gastrointestinal pseudo-obstruktion, som blev forvaltet konservativt. Det var under efterforskningen af ​​hendes forstoppelse og progressiv abdominal udspiling, der forstørrelse af clitoris blev bemærket på undersøgelse og en 2,5 cm venstre binyre masse fundet på abdominal CT.
Patienten gav en historie af klitoris udvidelsen fra fødslen og minder klitoris reduktion kirurgi, der tilbydes og faldt på 4-års alderen. Hun udviklede adskillige subkutane knuder på 16-års alderen og kutan neurofibrom blev bekræftet på biopsi af huden knude på det tidspunkt. Der var en familie historie af neurofibromatosis, som plagede både hendes mormor og oldemor, og patientens egen yngste datter.
Betragtning af sammenslutningen af ​​neurofibromatosis og fæokromocytom, blev patienten udspørges angående paroxysmal symptomer på hjertebanken, hovedpine, svedeture , rødmen eller synsforstyrrelser, men disse var fraværende. Ved undersøgelse var hun normotensive med en postural fald fra 135/60 mmHg til 110/60 mmHg. Den puls var 80 og regelmæssig, og der var en hørbar, blød, aorta stenotisk mumlen. Udbredte kutane neurofibromer og café-au-lait pletter blev noteret. Forstørrelse af clitoris var til stede med klitoris måler 10 × 4 × 4 cm. De visuelle felter og fundi var normale, selvom Lisch knuder var til stede på den venstre iris. Patienten havde bilaterale sensineural høretab, men ingen andre neurologiske underskud blev påvist
Biokemiske undersøgelser bekræftede forhøjet 24-timers urin katekolamin udskillelse 6 dage efter indlæggelse:. Adrenalin 232 nmol /dag (referenceinterval < 120 nmol /dag), noradrenalin 465 nmol /dag (. ref < 600); og 24 timer urin kreatinin 4,6 mmol /dag (ref. 5,0 til 16,0). En gentagelse 24 timers urin catecholamin tre dage senere også bekræftet vedvarende forhøjelse af urin adrenalin på 149 nmol /dag med urin kreatinin på 4,4 mmol /dag. Urinudskillelse af cortisol var 530 nmol /dag (ref. ≪ 590). Patienten var biokemisk euthyroid med fri thyroxin på 13 pmol /l (ref. 9-19) og TSH 3.15 mU /L (ref. 0,30-4,00). Prolactin var 380 mU /L (ref. ≪ 420) og hun var normocalcemic, total plasma calcium korrigeret til albumin 40 g /l var 2,47 mmol /L og ioniseret calcium 1,18 mmol /l (ref (ref 2,25-2,60.) . 1,12-1,32) indstillet til pH på 7,4. Serum kønshormon profil afslørede testosteron 3,1 nmol /l (ref. ≪ 3,5), estradiol 110 pmol /l (ref 40-130.), Gratis androgen-indeks 2,3 (ref 1-5.), DHEA-sulfat < 0,2 pmol /L (ref. 0,4 til 2,4), og androstendion 4,4 nmol /l (ref. 1,6 til 9,3). Hendes serum 17-hydroxy progesteron blev mildt forhøjet til 2,3 nmol /l (ref. 0,3-1,8), men dette blev anset for at være uden klinisk betydning. Cytogenetisk vurdering af perifert blod afslørede en normal kvindelig karyotype.
I betragtning af den vedvarende forhøjet urin adrenalin udskillelse, CT fund af en 2,5 cm tilbage adrenal tumor var sandsynligt, at være funktionelt og dette blev bekræftet ved hjælp af 123I-MetaIodoBenzyl guanidin ( MIBG) scintigrafi. Patienten blev klar til kirurgi med phenoxybenzamin 30 mg bd en uge præoperativt med propranolol 40 mg bd tilsat dagen før operation. Laparoskopisk venstre adrenalectomy blev foretaget, men dette blev omdannet til en åben adrenalektomi grund af tekniske vanskeligheder. Under denne procedure blev cirka ti knuder måler mellem 3 og 5 mm noteres på serøse overflade af maven, hvoraf den ene blev biopsi. Inspektion af resten af ​​det intra-abdominale indvolde var tåler. Core biopsier i det udvidede klitoris blev taget. Den postoperative kursus var begivenhedsløs og patienten gjorde en fremragende opsving. Gentag urin catecholamin udskillelse før udledning var normal.
Ved to-måneders opfølgning efter hendes adrenalectomy, en clitorectomy blev udført, når en smertefuld sår udviklet på klitoris.
Patologiske fund
Gastrisk serøse knude
Makroskopisk biopsien bestod af en uregelmæssig stykke fast rosa tan væv måler 6 × 5 × 4 mm. Mikroskopisk var der en lobulerede tumor sammensat af aflange ensartede spindled celler adskilt af collagene stroma. Kernerne blev arrangeret i palisader og der var ingen cytologisk atypi og ingen Mitoser var til stede. Lille foci af tumor forlænges i den tilstødende glatte muskulatur. Immunhistokemi viste stærk og diffus farvning for c-kit (CD117) og CD34. Der var også fokal farvning for desmin og glatmuskelactin. Der var ingen farvning med S100. Resultaterne stemte overens med en lille gastrointestinal stromal tumor (GIST).
Clitoral biopsi og clitorectomy
biopsi bestod af en kerne af blødt, hvidligt grå væv målte 9-x-7x-1,5 mm og hele tumoren bestod af en hud dækket polypoid masse måler ca. 90 × 40 mm. Der var en stor nyreformet sårområdet med veldefinerede hvidlige margener måler 43 x 30 mm. Mikroskopisk der var små bunden reder af neurale typen strukturer minder om sensoriske Meissnerian blodlegemer adskilt af lidt myxoid stroma indeholder mange mastceller. Fokalt, var der en diffus arkitektonisk mønster af dårligt definerede hæfterne af cytologisk ensartede spindel celler med rigelige fibrillært matrix. Immunhistokemi viste S100 positivitet. Histologisk diagnose var en klitoris neurofibrom.
Venstre adrenal tumor
venstre binyrerne målt 48 × 25 × 50 mm og vejede 11 gram. Svulmende over overfladen var en knude måler 20 × 20 × 13 mm, som var brogede grå-gul-orange på skærefladen. A 6 mm gråligt nodule blev fundet i den tilstødende fedtvæv. Mikroskopisk størstedelen af ​​tumoren (70%) viste typiske træk ved en fæokromocytom, med diskrete reder af tumorceller adskilt af delikat fibro-kar septa. Disse celler var af store med iøjnefaldende granulære cytoplasma og viste pleomorphism, mange celler med forskellige nucleoli. Mitotiske figurer blev ikke set, og der var ingen nekrose. Cellerne forlænges gennem kapslen fokalt i den peri-adrenal fedt. Ingen vaskulær invasion blev set. På enkelte områder tumorcellerne blev mere bredt adskilt af tykke bånd af collagen. Den anden komponent af tumoren (30%) viste karakteristika ganglioneurom, med store modne ganglion-type celler med store kerner, central eosinofil nucleoli og rigelige cytoplasma indlejret i et fibrillært neural meshwork indeholdende cytologisk ensartede spindelformede celler. Ingen primitive neuroblastic elementer blev set. De to tumor komponenter blev godt afgrænset i nogle områder, men fokalt optrådte blandes.
Immunhistokemi viste ingen farvning af tumor elementer med spredning markør Ki-67 eller p53 protein. Positiv farvning for S100 protein blev identificeret i sustentacular celler indenfor normale adrenale medulla og i phechromocytoma, samt i ganglieceller i ganglioneurom. Den adrenal tumor var derfor en blandet fæokromocytom /ganglioneurom eller composite fæokromocytom.
Knude bemærkede støder op til den vigtigste adrenal hævelse bestod af et udvidet ganglion herunder udvidet og fordrejede nervefibre. De optrædener foreslog omdrejningspunkt involvering af neurofibrom.
Diskussion
neurofibromatosis type 1 (NF1) er en af ​​de mest almindelige dominant arvelige sygdomme, med en fødsel forekomst af en i 3000 [1]. Den klassiske beskrivelse af dem patologen von Recklinghausen mere end et århundrede siden stemmer godt med de mest almindelige kliniske billede [2]. National Institutes of Health Consensus Statement [3] skitserede syv diagnostiske kriterier for NF1 og to eller flere kriterier skal være til stede for at gøre en diagnose. Disse kriterier omfatter: 6 eller flere café-au-lait macules (størrelse > 5 mm før puberteten patienter og størrelse > 15 mm i post-puberteten patienter); 2 eller flere neurofibromer eller 1 eller flere plexiform neurofibromer; aksillær eller lyskebrok freckling; 2 eller flere Lisch knuder; optiske gliomer; specifikke ossøse dysplastiske læsioner; eller en første grads slægtning med NF1 diagnosticeret med ovennævnte kriterier.
Ekspression af NF1 er meget varierende. Patienter med denne lidelse har en øget forekomst af både benigne og maligne tumorer. Dette blev vist i en undersøgelse af 70 voksne NF1 patienter i Sverige [1]. Maligne tumorer blev rapporteret fire gange så ofte i NF1 gruppen end i den almindelige befolkning. Af NF1 gruppen havde 24% udviklet maligne tumorer (16% carcinoma, 7% sarkom, 1% melanom) og 17% havde udviklet godartede tumorer (7% GIST, 6% pheochromocytoma, 3% adenom og 1% meningeom). Fæokromocytom (Pheo) er velkendt i fastsættelsen af ​​NF1 og siges at være 10 gange mere udbredt end den almindelige befolkning [4]. NF1 er fundet i 5-25% af patienterne med Pheo [4], mens den samlede forekomst af Pheo i NF1 er 1% [5].
Composite adrenale medullære tumorer, på den anden side, er meget sjældne. I en analyse fra National Cancer Institute på 120 adrenale og ekstra-adrenale Pheos, kun fire havde en sammensat fænotype, hvilket gør en samlet forekomst på 3% [7]. En gennemgang af Moore og Biggs [8] findes kun 13 tilfælde af sammensatte pheochromocytoma-ganglioneurom (Pheo-GN) rapporteret i litteraturen. Af disse kun tre rapporter fundet komposit Pheo-GN forekommer i fastsættelsen af ​​NF1 [6, 9, 11]. Vores caserapport repræsenterer den fjerde sådanne rapporterede forekomst. Derudover har en adrenal ganglioneurom og en kontralateral Pheo hos en patient med NF1 blevet rapporteret [10].
Bolande [12] var den første til at foreslå begrebet neurocristopathies eller tumorer med oprindelse fra crista neuralis-afledte celler. Disse tumorer af neural crest oprindelse er sammensat af forskellige kombinationer af adrenomedullary eller ekstra-adrenale chromaffinceller, neuroblaster eller sympatiske ganglieceller af varierende stadier af differentiering, enten godartede eller ondartede. Pheo, paragangliom, GN, neuroblastom og neurofibrom alle repræsenterer sådanne neurocristopathies.
Sympathogonia fra visse neurale crest celler differentierer til neuroblaster og pheochromoblasts. Disse crista neuralis-afledte celler migrerer ventralt og differentierer at give anledning til de cellulære bestanddele i det sympatiske ganglier og binyremarven. Forekommer migration forstyrrelse eller fejludvikling af crista neuralis kan resultere i udvikling af sammensatte tumorer. Da disse cellepopulationer har lignende afledning man kunne forvente sammensatte adrenale medullære tumorer at være mere udbredt end hvad der fremgår af litteraturen, og dette kan repræsentere underrapportering eller under-anerkendelse af denne betingelse.
NF1 påvirker mave-tarmkanalen i 10 -25% af tilfældene [15], og den gør det på fire principielle former: stromale tumorer, neuronal hyperplasi, ganglioneuromatosis og endokrine tumorer i duodenum og periampullary regioner. Akut eller tilbagevendende gastrointestinal blødning kan forekomme i op til 40% af disse patienter [16]. Gastrointestinale stromale tumorer (GIST'er) er mesenchymal tumorer i mave-tarmkanalen, som ikke har nogen af ​​de identificerende kendetegn, der angiver en oprindelse fra en bestemt bindevæv celle. De adskiller sig fra glatte muskelceller tumorer både immunophenotypically og molekylært. Senest ultrastrukturelle ligheder er fundet mellem GIST-celler og den interstitielle celler af Cajal (en gastrointestinal pacemaker celle) [13] og desuden er der immunhistokemiske ligheder med både udtrykkende KIT tyrosinkinasereceptor. Det er blevet foreslået, at GIST'er kan stamme fra stamceller, der differentierer til en pacemaker celle og glatte muskelceller. GIST'er kan udtrykke en række forskellige fænotyper, som har resulteret i en mangfoldighed af akronymer anvendt til at beskrive dem [14]. Myoid celletyper er blevet kaldt glatte muskelceller GIST'er (smGIST), neurale celletyper kaldet gastrointestinale autonome nerve tumorer (GANT), Cajal celletyper kaldet gastrointestinale pacemaker celle tumorer (GIPACT) og blandede celletyper (blandet GIST). Den biologiske adfærd GIST'er har været vanskeligt at forudsige. Multivariat analyse af overlevelsesdata i 1004 GIST'er har vist tumor størrelse og beliggenhed, mitotisk sats og alder til at være vigtige prognostiske faktorer [17]. Imidlertid har ingen metode eller kombination af metoder vist sig at være pålidelige i fastlæggelsen malignitet i alle tilfælde.
Urogenitale neurofibromer er sjældne og klitoris engagement i NF1 er blevet rapporteret sjældent. Men når det forekommer, forstørrelse af clitoris er ofte det præsenterende tegn. I mange tilfælde er det medfødt. I en undersøgelse af 236 familier med NF1, fire patienter havde klitoris engagement og tre blev engagement begrænset til klitoris [18]. En gennemgang af litteraturen ved Sulphen [18] fundet 26 patienter med NF1 og klitoris involvering.
Denne sag rapport illustrerer heterogenitet NF1 med samtidig præsentation af tre sjældne manifestationer af denne fascinerende lidelse, nemlig sammensat Pheo-GN af adrenale medulla, multipel gastrisk GIST og neurofibroma af klitoris. Så vidt vi ved er dette første gang et sådant tilfælde er blevet rapporteret i litteraturen. Figur 1 A: neurofibrom af klitoris. . B: forstørrelse af clitoris
Figur 2 Gastric gastrointestinal stromal tumor (GIST), der viser hæfterne af ensartede spindel celler (A, H &E oprindelig forstørrelse x 250) og med c-kit-farvning af tumorceller sammenlignet med fraværende farvning i tilstødende glat muskulatur . øverst til venstre (B, c-kit original forstørrelse × 100)
Figur 3 neurofibrom af klitoris viser en vækstmønster ligner Meissner organer (H &E, original forstørrelse × 250)
Figur 4 Composite adrenal tumor med. fæokromocytom (venstre lavere) fusionere med ganglioneurom (øverst til højre). (H &E, original forstørrelse × 250)
erklæringer
Forfattere 'oprindelige indsendt filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12956_2006_42_MOESM1_ESM.pdf Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12956_2006_42_MOESM2_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 2 12956_2006_42_MOESM3_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 3 12956_2006_42_MOESM4_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 4

• Dynamisk udtryk for CEACAM7 i forstadielæsioner af gastrisk karcinom og dens prognostisk værdi i kombination med CEA
• Potentialet i deferasirox som en ny terapeutisk modalitet i gastrisk kræft