La mancanza di CD117 e rara espressione di Bcl-2 nel cancro allo stomaco mediante immunoistochimica. Uno studio immunoistochimico con revisione della letteratura

La mancanza di CD117 e rara espressione di Bcl-2 nel cancro allo stomaco mediante immunoistochimica. Uno studio immunoistochimico con revisione della letteratura
Abstract
sfondo
adenocarcinoma gastrico è una delle neoplasie più frequenti in tutto il mondo, tra cui l'Iran. Questo studio è stato disegnato per valutare l'immunoistochimica CD117 e l'espressione di Bcl-2 nei carcinomi gastrici e il loro uso potenziale come bersagli terapeutici per il trattamento di pazienti con cancro gastrico in fase avanzata.
Materiali e metodi
blocchi di paraffina rappresentativa risultante da 38 i pazienti con adenocarcinoma gastrico operati sono stati recuperati da Afzalipour Hospital archivio reparto di patologia, Kerman, Iran. L'analisi immunoistochimica (IHC) per CD117 è stata effettuata in tutti i casi, tra cui negativo (normale epitelio gastrico) e controlli (tumore gastrointestinale stromale) positivi. Inoltre, i casi sono stati valutati immunoistochimica per l'apoptosi legate proteine ​​(Bcl-2), per la valutazione di una potenziale associazione di espressione CD117 con le vie di regolazione di proliferazione cellulare.
Risultati
Nessuna reazione positiva per CD117 è stato visto in gastrica cellule di carcinoma del tumore, indipendentemente al tasso tipo di cellula, grado e stadio, la proliferazione e l'apoptosi. L'espressione di Bcl-2 è stata osservata in un solo caso.
Conclusione
Concludiamo che CD117 sovraespressione rilevabile mediante immunoistochimica non gioca un ruolo significativo nei percorsi carcinoma gastrico e di sviluppo, anche se la sovraespressione a livello genetico e /o mutato espressione CD117 potrebbe esistere. Pertanto, è improbabile che il percorso CD117 è di significato clinico nei pazienti con carcinoma gastrico.
Sfondo
carcinoma gastrico è la seconda neoplasia più frequente nel mondo che costituiscono circa il 10% dei tumori di nuova diagnosi e che rappresentano oltre il 12 % dei decessi per cancro [8]. E 'la malattia degli anziani con un'età media di 72 anni in pazienti americani al momento della diagnosi [8]. Immunoistochimica (IHC), quasi tutti i tumori sono positivi per citocheratina e antigene di membrana epiteliale [43]. Inoltre, carcinomi gastrici hanno dimostrato di essere positivo per i seguenti fattori in proporzioni diverse: al pancreas secretoria inibitore della tripsina (76% e 89%, rispettivamente, nei tipi intestinale e diffuse) [19], l'antigene carcinoembrionario (30-55%), Villin (47 %), beta catenina (63%), CD44 (55-58%), [22, 43] e fosfatasi alcalina placentare (23%) [49]. Mutazioni della proteina p53 e anomalie del gene poliposi adenomatosa Coli (APC) sono stati trovati in circa il 50% dei casi [1]. In letteratura, solo uno studio sulla espressione di CD117 nel carcinoma gastrico esiste a nostra conoscenza finora [18]. Questo studio riporta l'espressione del protooncogene c-kit e il suo fattore di cellule staminali ligando (SCF) in linee cellulari di carcinoma gastrico [18]. In vivo, il potenziale di espressione della proteina nel carcinoma gastrico umano non è stato analizzato, e nessuna dichiarazione circa il potenziale significato clinico dello studio in vitro è stato dato a nostra conoscenza.
Classico carcinomi gastrici sono classificati per intestinale e diffuso tipo secondo la classificazione Lauren [29]. Anche se il ruolo di terapie adiuvanti nel cancro gastrico avanzato è in discussione, in generale la resezione chirurgica è considerata come la terapia standard e la risposta ad altri metodi di trattamento è scarsa [46].
Carcinomi gastrici sono solitamente rilevati in fasi avanzate del tumore. I fattori che coinvolgono la mancanza di una diagnosi precoce comprendono ragioni anatomiche e cliniche. Anatomicamente, lo stomaco ha un grande spazio luminale e il tumore può raggiungere abbastanza grandi dimensioni prima di indurre dolore o sintomi di ostruzione. Dal punto di vista clinico, sintomi di carcinoma gastrico sono equivalenti a lesioni benigne come gastrite cronica o ulcera peptica. Spesso, questi tumori recentemente diagnosticati non sono più suscettibili alla chirurgia. programmi di screening del cancro gastrico basato sulla popolazione non sono state attuate in molti paesi a causa della mancanza di marcatori tumorali sensibili e specifici nel siero, elevato onere economico, e scarsa compliance del gastroscopia routine.
Così, sembra ragionevole per studiare nuove modalità terapeutiche per carcinoma gastrico avanzato. Immunotargeting e bloccando le vie di crescita del tumore specifici è una delle nuove strategie promettenti. Esempi di successo includono i regimi contro CD20 e Her-2-neu nel linfoma non-Hodgkin a cellule B di (NHL) e il carcinoma della mammella in stadio avanzato, rispettivamente di [5, 23]. Chimerico anticorpo anti-CD20 (Rituximab) sensibilizza le cellule B in NHL per indurre apoptosi da sostanze citotossiche, ad esempio, diminuendo la Bcl-x espressione [23]. Inibitore di Her-2-neu proteine ​​(trastuzumab) è stato segnalato per indurre un tasso di risposta del 19% nei pazienti metastatici carcinoma mammario [5]. Un agente aggiuntivo è associata con l'espressione e l'inibizione di CD117 (c-kit), ed è stata utilizzata efficacemente in varie neoplasie quali neoplasie ematologiche e tumori stromali gastrointestinali (GIST). Così, questi inibitori potrebbero essere potenzialmente considerati come un nuovo obiettivo per i regimi terapeutici in carcinomi gastrici; tuttavia, solo se una significativa espressione CD117 potrebbe essere dimostrato, ad esempio, mediante l'uso di IHC.
espressione di CD117, c-kit e del recettore del fattore di cellule staminali (SCF)
CD117 è codificato dal c-kit protooncogene sul cromosoma 4Q11-q12 [42]. Essendo una proteina di superficie cellulare si è classificato in terza varietà di recettori delle cellule denominati recettori con Kinas intrinseche attività
[10]. Possiede tre domini di cellulari, intracellulare, e la posizione più transmembrana. recettori correlati includono il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-RFCS) e fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR). Il dominio extracellulare possiede cinque aree di immunoglobuline-like. I primi tre sono responsabili per il legame con il fattore delle cellule staminali (SCF). A seguito di una formazione di complessi con SCF il dominio intracellulare è fosforilata e nuovi siti sono forniti per messaggeri citoplasmatici ad esempio IP3, Src, e ras. A seguito di questi eventi, la cella è impegnata per entrare nella fase e la proliferazione delle cellule ciclo S [30].
L'espressione della proteina CD117 è stato identificato in diversi tipi di cellule, come osteoclasti, cellule di Langerhans, cellule del sangue cordone, renale tubuli cellule epiteliali, cellule delle ghiandole sudoripare, o megacariociti [3]. Probabilmente gioca un ruolo fisiologico nella proliferazione di queste cellule. Una significativa influenza di C-kit nella formazione e la crescita delle estremità nelle fasi embrionali è stato sospettato da studi su modelli animali [41]. I mastociti sono a carico del cerchio autocrina di CD117 [1], e la perdita di CD117 nelle cellule germinali del testicolo risultati embrionali in un aumento della apoptosi delle cellule germinali e sterilità nei seguenti periodi di vita [13]. Solubile c-kit può mobilizzare le cellule del midollo osseo nel sangue periferico tramite l'interazione con l'vascolare molecola di adesione cellulare 2 (VCAM-2) [35]. Entrambi, SCF e CD117 prendere influenza sulla crescita delle cellule endoteliali e cellule muscolari lisce della vena ombelicale [33]. Tuttavia, la funzione principale del CD117 è l'attivazione della proliferazione cellulare. Espressione dei CD117 è stato osservato in un sottoinsieme di casi angiosarcoma, un fenomeno che è stato paragonato all'azione di una proteina oncofetale o il suo effetto anti-apoptotico [9].
Nell'uomo, CD117 mutazioni proto-oncogene comportano un autosomica dominante malattia di nome piebaldism [24]. Mutazioni somatiche sono state registrate in vari tipi di cellule tumorali. La mutazione del c-kit protooncogene è stata spesso osservata nei tumori a cellule germinali, in particolare nel seminoma [25].
Anche se l'espressione eccessiva del CD117 mRNA è stata osservata in linee cellulari di istiocitomi fibrosi maligni [36], la valutazione IHC di tali tumori per c-kit rivelato solo una reazione positiva di 43 casi [51]. Immunoistochimica, espressione di CD117 è stata anche dimostrata in leiomyosarcomas dell'utero [39], ed è stato identificato in circa il 50% delle cellule piccole o grandi carcinomi neuroendocrini cellule polmonari [2]. Over-espressione di CD117 è quasi sempre visto in GIST [42]. Immunoistochimica, la sua espressione di solito serve per la differenziazione diagnostica di questi tumori da neoplasie morfologicamente simili [15]. espressione CD117 singolare o in combinazione con quella di SCF si nota in diversi tumori ematopoietiche tra cui la leucemia mast cellule, leucemia mieloide acuta, e altre malattie mieloproliferative [10]. Infatti, l'espressione c-kit nella leucemia acuta può essere considerato come un indicatore di origine mieloide di cellule tumorali [10] come è raramente espressa in blasti linfoidi. Nel frattempo la sua espressione in cellule mieloidi costituisce la base per rilevare una malattia minima residua (MRD) mediante citometria di flusso [10]. La maggior parte delle cellule tumorali nel morbo di Hodgkin tra cui mononucleari e le cellule di Reed-Sternberg esprimono c-kit [10]. carcinomi del colon raramente mostrano una reazione citoplasmatica positivo per CD117 da IHC [40]. C-kit espressione varia in larga misura nei sarcomi dei tessuti molli, e va dal 10% in sarcomi myxoid al 60% in schwannomi melanocitiche [21]. In gliomi umani c-kit è ampiamente espresso e un percorso autocrino di attivazione e la progressione tumorale da c-kit e il suo ligando è stato suggerito nel presente documento [17]. È interessante notare che, normali cellule epiteliali del seno abbondantemente esprimono c-kit, mentre una perdita di espressione di c-kit è stato riportato nel 80-90% dei casi di cancro al seno [37]. In vitro, il trasferimento del gene c-kit in una linea cellulare di tumore al seno portato alla soppressione della crescita cellulare [37]. Queste osservazioni suggeriscono un effetto inibitorio di c-kit e il suo ligando nella proliferazione del cancro al seno. Uno studio riporta un'espressione co di c-kit e stelo geni del fattore cellulare nel carcinoma mammario e una possibile attivazione autocrino di queste cellule tumorali [20]. Un sondaggio di tumori maligni con positivo CD117 reattività immunoistochimica è elencato nella tabella 1 secondo [22] .table 1 rilevazione immunoistochimica di CD117 nei tumori maligni
Tumore Type
reattività (%)
Numero di casi studiati
endometriale carcinoma
100

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