Nuove combinazioni di farmaci e schemi di dosaggio migliorano le prospettive nel cancro del colon avanzato

Il cancro del colon avanzato spesso si diffonde ampiamente e potrebbe non rispondere alla chemioterapia standard. In tal caso, una nuova combinazione di farmaci e dosaggio flessibile può aiutare a ottenere una prospettiva migliore, come dimostrato da diversi nuovi studi.

In uno studio, i ricercatori hanno esplorato l'uso di paclitaxel nel trattamento del carcinoma a cellule squamose metastatico dell'ano. Una combinazione 5-fluorouracile (5-FU)/cisplatino è l'attuale trattamento di prima linea per la malattia metastatica, ma non esiste una terapia standard per i tumori refrattari (resistenti alla terapia standard). In questo scenario, 6 pazienti sono stati trattati con paclitaxel, che viene utilizzato in tumori simili della testa e del collo. C'è stata una risposta misurabile al trattamento settimanale con paclitaxel in 4 pazienti, mentre un altro ha mostrato stabilizzazione della malattia a seguito di questa terapia.

I risultati dello studio europeo REARRANGE sono stati presentati all'ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019. Questi provenivano da quasi 300 pazienti in tutta la Spagna, Italia e Francia. Questi pazienti avevano 64 anni, in media, e tutti avevano un cancro del colon-retto metastatico refrattario (mCRC). Tutti erano passati dalla prima linea alla quarta linea di trattamento per la malattia.

Regorafenib è un inibitore multichinasi utilizzato nell'mCRC refrattario ma con un tasso di interruzione inaccettabilmente alto a causa di gravi effetti avversi. Lo studio mirava a valutare l'effetto dei cambiamenti nello schema posologico sulla tollerabilità, tossicità e sopravvivenza globale con questo farmaco.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei tre gruppi:dose standard (DS), dosaggio ridotto (RD) e dosaggio intermittente (ID). I pazienti con SD hanno ricevuto 160 mg/die, mentre i pazienti con RD assumevano 120 mg/die, entrambi per tre settimane seguite da una settimana di riposo. Nel gruppo ID, regorafenib alla dose di 160 mg/die è stato utilizzato a settimane alterne.

Se il ciclo 1 del trattamento RD e ID è stato tollerato bene, tutti i pazienti sono stati successivamente passati a cicli SD. Guillem Agile, autore dello studio, spiega, "Abbiamo ridotto la dose nel primo ciclo e poi aumentata perché è stato dimostrato che la tossicità è maggiore nel primo e nel secondo mese di trattamento".

Sebbene non vi sia stato alcun cambiamento nel numero complessivo di eventi avversi di grado 3/4, L'uso di RD e ID nei primi due mesi è stato numericamente associato a un minor numero di eventi avversi che hanno portato all'interruzione, come la stanchezza, l'ipertensione e la reazione cutanea mano-piede (HFSR. La durata del trattamento e la sopravvivenza libera da progressione mediana (rispettivamente circa 3-4 mesi e 2 mesi) non sono state influenzate, rendendo questa una valida alternativa. Il processo, che è il più grande finora in questa zona, ha quindi sostenuto l'uso di un dosaggio flessibile con regorafenib in questa condizione.

Agile spiega, “Questi risultati, interpretata nel contesto di altri processi, come lo studio americano ReDOS (3), ci dicono che le dosi più flessibili di regorafenib sono un'alternativa efficace per migliorare la qualità della vita nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto refrattario". Altri oncologi sono rimasti ugualmente colpiti, con il professore dell'Università di Lovanio Eric Van Cutsem che prevedeva che avrebbe cambiato il modo in cui regorafenib viene utilizzato nell'mCRC.

Il congresso ESMO ha anche sentito parlare di un'altra svolta:lo studio BEACON CRC su una combinazione di tre farmaci usati per trattare l'mCRC refrattario positivo per la mutazione BRAF V600E. Questa mutazione è osservata nel 15% dei pazienti con mCRC e ha una prognosi infausta.

Lo studio ha coinvolto 665 pazienti in tre gruppi di trattamento:terapia tripla con encorafenib, binimetinib e cetuximab; doppia terapia con encorafenib e cetuximab; e uno dei due regimi chemioterapici (irinotecan o una combinazione di acido folinico, fluoruracile e irinotecan (FOLFIRI) con cetuximab).

La combinazione di triplette di agenti non chemioterapici è stata elaborata per sopprimere sia la via della chinasi BRAF sia altri meccanismi compensatori che consentono alle cellule tumorali di sviluppare resistenza agli inibitori di BRAF. L'autore dello studio Scott Kopetz ha commentato:"Il cancro del colon-retto non risponde alla sola terapia BRAF perché le cellule tumorali si adattano attraverso altri meccanismi dopo il trattamento iniziale. Con questa triplice terapia mirata, stiamo usando una combinazione molto scientificamente logica per inibire BRAF e questi altri meccanismi”.

La triplice terapia è stata ben tollerata, e ha determinato una sopravvivenza globale mediana di 9 mesi, e tasso di risposta obiettiva del 26% contro 5,4 mesi e 2% rispettivamente con la terapia standard. Il notevole miglioramento ha indotto un esperto a sottolineare la necessità di eseguire test BRAF di routine in tutti i pazienti con CRC d'ora in poi, rendendo questo il nuovo standard di cura. “Ora abbiamo un trattamento specifico che può cambiare il corso naturale della malattia nei pazienti con mutazioni BRAF ed è migliore della terapia precedente, quindi è essenziale che i pazienti siano regolarmente testati, ” ha detto il professor Andres Cervantes di Valencia.

Inoltre, l'evitare la chemioterapia è un grande vantaggio. Cervantes dice, “In molti altri tipi di cancro, e in particolare nel cancro del colon-retto, è comune che le terapie biologiche mirate vengano utilizzate in combinazione con la chemioterapia. Il fatto che possiamo dare questa combinazione mirata senza bisogno di chemioterapia è un'ottima notizia per i pazienti, non da ultimo a causa degli effetti collaterali che in genere sperimentano con la chemioterapia”.

Mentre solo i pazienti con mCRC refrattari che hanno fallito fino a due linee di chemioterapia sono attualmente idonei per tale trattamento, deve essere studiato in altri tumori con mutazione BRAF, se in precedenti mCRC o terapia adiuvante dopo l'escissione primaria del tumore, per aumentare i tassi di guarigione.

L'ultima parola? La modifica delle combinazioni di farmaci e dei programmi di dosaggio promette di migliorare la vita dei pazienti con mCRC mantenendo l'efficacia del trattamento.

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• Lo studio suggerisce l'utilità di una dose più flessibile di regorafenib per alleviare gli effetti collaterali nei pazienti con mCRC