Terápiás potenciálja a PRL-3 célzás és klinikai jelentősége PRL-3 genomi amplifikáció gyomorrák

Terápiás potenciálja a PRL-3 célzás és klinikai jelentősége PRL-3 katalógusa genomi erősítés gyomorrákban katalógusa Abstract Background katalógusa katalógusa foszfatáz regenerálódó máj-3 (PRL-3) érdemelt figyelmet, mint a döntő molekula a többszörös lépésekben metasztázist. A jelen tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy szabályozó mechanizmusok PRL-3-at, és értékelte a lehetséges klinikai PRL-3-célzott kezelés gyomorrákban. Katalógusa Módszerek katalógusa PRL-3 genomi erősítés elemeztük kvantitatív polimeráz lánc reakció és /vagy a fluoreszcencia in situ hibridizáció 77 primer gyomor tumorok. A rákellenes aktivitását PRL-3-inhibitor (1-4-bróm-2-benzilidén rodanin) kezelés értékeltük rákos sejtek ellen, különböző genetikai és expressziós státus.
Eredmények
PRL-3 genomi amplifikációs szorosan egybehangzó nagy szintje a fehérje expresszió sejtvonalakban, és találtak 20% (8/40) között humán primer tumorok és annak expresszióját, amely mind a szakaszban a III /IV betegség (40%, 8/20), de nincs (0 /37) körében kifejezéstelen. Továbbá, PRL-3 genom amplifikáció kapcsolódó áttétes nyirokcsomó státusz, ami előrehaladott szakaszában, és ezáltal rossz eredmények betegeknél nyirokcsomómetastasis (P katalógusa = 0,021). PRL-3 kis interferáló RNS erőteljesen elnyomott áttétes tulajdonságok, beleértve a sejtek szaporodását, invázió, és rögzítéstől független kolónia képzést. Bár sem a PRL-3 genomiális amplifikációs sem expressziós szint volt a felelős a érzékenységét PRL-3-gátló kezelésre, az inhibitor kimutatta dózisfüggő daganatellenes hatékonyságot, és figyelemre méltóan indukált apoptózist az összes vizsgált sejtvonalak PRL-3 expresszióját.
Következtetések
Megvan az első alkalommal, kimutatták, hogy a PRL-3 genomiális amplifikáció az egyik túlsúlyban mechanizmusok indukáló expressziója, különösen a fejlettebb szakaszban, és hogy a PRL-3-célzott kezelés lehet egy nagy potenciállal szemben a gyomorrák annak kifejezése. katalógusa Kulcsszavak katalógusa PRL-3 gyomorrák genomi erősítés célzott terápia nyirokcsomó Háttér katalógusa gyomorrák (GC) a negyedik leggyakoribb daganat a második vezető oka a rák okozta halál világszerte [1 ]. Újabb fejlesztések a diagnosztikai eszközök és módszerek megkönnyítették kimutatására korai GC és ezáltal kiváló hosszú távú fennmaradását. Azonban előrehaladott betegségben szenvedő betegek a diagnózis idején továbbra is gyenge eredményeket. Metasztázis egy többlépcsős folyamat, amely magában foglalja a helyi invázió, terjesztés és újbóli létrehozását a távoli szervekben, és ez a fő meghatározója a mortalitást [2]. Ezért jobb megértése áttétek megnyithatja az utat egy sor innovatív terápiás stratégiák GC.
A protein tirozin foszfatáz (PTP), amely a nagy család enzimek szolgáló kulcsfontosságú szabályozási elemek a jelátviteli utak [3] . A foszfatázok a regenerálódó máj (PRL-1, -2 és -3) tartozó egy kis osztály a PTP szupercsalád, van egy egyedi COOH-terminális prenilálás motívum, amely kritikusan befolyásolja a celluláris lokalizáció és funkció [4]. PRL-3-t először azonosított, hogy specifikusan túlexpresszálódik máj áttétek származó colorectalis rák [5], és ezt követően annak overexpresszió dokumentálták különböző daganattípusok, beleértve a GC [6]. PRL-3 elősegítheti a rák terjedését, a migráció, a növekedés, és az angiogenezis módok valamelyike ​​révén defoszforilációja hogy katalizálja katalitikus domén vagy lokalizáció a plazmamembrán rendező COOH-terminális prenilálás motívum [7-9]. Így PRL-3 megérdemelt figyelmet, ami kulcsfontosságú molekula a több lépésben a metasztázis, és ezért, mint egy új terápiás célpont. Másrészt, a mechanizmusok indukáló PRL-3 expressziója nem teljesen tisztázott. Amplifikációja genomi tartalmazó régiók onkogének a fő mechanizmus a következetes overexpresszió és a rák fejlődését, és ezért fontos a célzott terápiák [10]. PRL-3 katalógusa génamplifikációnak részben figyelembe veszi a túltermelés colorectalis rák és a nyelőcsőrák [5, 11]. Azonban a kapcsolat genom amplifikáció és GC megfoghatatlan marad a mind a hatásmechanizmus és terápiás szempontból. A jelen tanulmányban megvizsgáltuk jellemzőit PRL-3 katalógusa genomi amplifikáció GC, továbbá értékelték a lehetséges klinikai PRL-3-célzott kezelés. Katalógusa Methods katalógusa sejtvonalak és szövetminták katalógusa a GC sejtvonal MKN7 volt szíves rendelkezésünkre a Cell Resource Center for Biomedical Research Institute of Development, az öregedés és a rák, a Tohoku University (Sendai, Japán). Hét másik GC sejtvonalak (GCIY, AZ521, KatoIII, SH10, H111, MKN74 és NUGC4) vásároltunk a RIKEN Bioresource Center (Ibaraki, Japán). Ezek a sejtvonalak kiterjed a két fő típusa a GC [12], bél típusú (MKN7, MKN74, AZ521, és H111-sejtek) és a diffúz típusú (GCIY, KatoIII, SH10, és NUGC sejtek) [13-15]. MKN7, NUGC4 és AZ521 sejteket létre nyirokcsomómetastasis (LNM), és MKN74 sejteket máj metasztázis. KATOIII és GCIY sejteket létre áttétes mellhártya folyadékgyülem, ascites, ill. H111 és SH10 sejteket hoztak létre a xenotranszplantációval. Normál vázizom C2C12 sejteket vásárolt DS Pharma Biomedical Co., Ltd. (Osaka, Japán). AZ521 és C2C12 sejteket növesztettünk DMEM tápközegben (Gibco, Carlsbad, CA), kiegészítve 10% magzati borjúszérummal (FBS). A többi sejteket RPMI1640 tápközegben (Gibco), kiegészítve 10% FBS-sel. 1-4-bróm-2-benzilidén rodanin vásároltunk a Calbiochem Corp. (San Diego, CA), amelyet úgy azonosítunk, mint a PRL-3 inhibitor keresztül a nagy áteresztőképességű szűrés segítségével kémiai könyvtár Koreai Chemical Bank, és gátolta PRL-3 foszfatáz aktivitás [16]. Valóban, foszforilációját KRT8, PRL-3-kölcsönható fehérje által indukált katalitikusan inaktív mutáns PRL-3, de nem a vad típusú, megerősítette PRL-3-gátló kezelés dózis-függő módon [17]. Sőt, rákellenes hatékonyságát PRL-3-gátló kezelés azt is kimutatta, hogy hasonló legyen, hogy az siRNS kezelés nyelőcsőrák vagy kolorektális rák [11, 17].
Out 173 formalin-fixált, paraffinba ágyazott szöveti mintákon sorozat, ahol mi korábban értékelte PRL-3 expressziós státus immunhisztokémiai festéssel (IHC) a GC [6], 77 illesztett pár primer tumor szövetek és a megfelelő normál nyálkahártya szöveteket véletlenszerűen kiválasztott betegek differenciális szakaszai szerint a 13 th kiadás a japán osztályozása gyomorrák (JCGC) [18]; 40 pár pozitív PRL-3 expresszióját (10 beteg Stage I 10 II 10 III 10 IV) és 37 pár negatív kifejezése (10 beteg az I. szakaszban, 10 II, 9 III és 8. IV). Minden betegnél gastrectomián szerint gyomorrák kezelési irányelvek Japánban [19], és a szövettani vizsgálatok szerint végeztük a JCGC. A 6 th kiadás a Nemzetközi Rákellenes Unió (UICC) /TNM osztályozás is használták. [20] 1. táblázat mutatja a részletes információkat a 77 beteg. Minden szövet mintákat gyűjtöttünk Kitasato University Hospital, és beleegyezését adta a minden betegnél. A jelen tanulmány jóváhagyta az etikai bizottság a Kitasato University.Table 1 közötti korreláció PRL-3 gén amplifikációs klinikopatológiai paramétereivel 77 gyomorrákos betegeknél katalógusa katalógusa katalógusa PRL-3 génamplifikációnak Matton katalógusa változók
száma Matton negativitás Matton pozitivitás Matton p katalógusa érték Matton katalógusa katalógusa száma Matton (%) hotelben
száma Matton (%) Matton katalógusa PRL-3 expresszióját katalógusa 0,006 katalógusa Negativitás katalógusa 37 katalógusa 37 katalógusa (100 ) hotelben 0 katalógusa (0) hotelben pozitivitás
40 katalógusa 32 katalógusa (80) hotelben 8 katalógusa (20) hotelben Életkor (év) hotelben 0,726
< 60 katalógusa 34 katalógusa 30 katalógusa (88) hotelben 4 katalógusa (12) hotelben ≥60 katalógusa 43 katalógusa 39 katalógusa (91)
4 katalógusa (9) hotelben nemek katalógusa 0,710 katalógusa Férfi katalógusa 51 katalógusa 45 katalógusa (88) hotelben 6 katalógusa (12) fiatal női
26 katalógusa 24 katalógusa (92) hotelben 2

• MikroRNS-645, akár szabályozott humán adencarcinoma a gyomor nyelőcső találkozásánál, gátolja az apoptózist célzott tumor szupresszor IFIT2
• Prognosztikai kimutatására életképes keringő tumorsejtek gyomorrákos betegek egy telomeráz-specifikus antivirális hatóanyag: egy prospektív vizsgálat