surexpression Aberrant d'expression 14-3-3ơ sert un biomarqueur pronostique inférieure pour gastrique cancer

surexpression Aberrant d'expression 14-3-3ơ sert un biomarqueur pronostique inférieur pour le cancer gastrique
Résumé de l'arrière-plan
14-3 -3ơ est intracellulaire, la phosphosérine protéine de liaison et a proposé d'être impliqués dans la tumorigenèse. Méthodes de Toutefois, la dynamique d'expression de 14-3-3ơ et sa signification clinicopathologique /pronostique dans les tumeurs humaines sont encore controversée.
La méthode de l'immunohistochimie (IHC) et Western blot ont été utilisées pour examiner l'expression de la protéine de 14 -3-3ơ dans le cancer gastrique et des tissus adjacents normaux appariés de la muqueuse gastrique. Recevoir exploitation analyse (ROC) de courbe caractéristique a été utilisée pour déterminer un score de coupure pour l'expression 14-3-3ơ dans un ensemble de formation (n = 66). Pour la validation, le score de coupure ROC-dérivée a été soumis à une analyse de l'association d'expression 14-3-3ơ avec les résultats des patients et les caractéristiques cliniques dans un ensemble de test (n = 86) et les patients globaux (n = 152).
Résultats
la fréquence et l'expression des niveaux de 14-3-3ơ d'expression étaient significativement plus élevés dans le cancer gastrique que dans les tissus de la muqueuse gastrique normale. L'analyse de corrélation a démontré que l'expression élevée de 14-3-3ơ dans le cancer gastrique était significativement corrélée avec le stade clinique et l'invasion tumorale. En outre, dans l'ensemble de tests et les patients d'ensemble, l'analyse de Kaplan-Meier a montré que l'expression 14-3-3ơ élevée prédit une moins bonne survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS). Fait important, une expression élevée 14-3-3ơ a également été associée avec le temps de survie raccourcie au stade III et patients atteints de cancer gastrique de stade IV. Les analyses multivariées ont révélé que l'expression 14-3-3ơ était un paramètre pronostique indépendant dans le cancer gastrique.
Conclusions
Ces résultats fournissent la preuve que la forte expression de 14-3-3ơ peut être important dans la progression de la tumeur et les serveurs en tant que marqueur moléculaire indépendant pour un mauvais pronostic du cancer gastrique. Ainsi, la surexpression de 14-3-3ơ identifie les patients à risque élevé et est une cible moléculaire thérapeutique pour cette tumeur.
Contexte
Le cancer gastrique est l'une des causes les plus fréquentes de décès liés au cancer dans le monde entier [1] , en particulier dans les pays d'Asie orientale tels que la Chine, le Japon [2]. En 2005, il y avait environ 0,4 million de nouveaux cas et 0,3 million de décès par cancer de l'estomac en Chine [3]. Malgré les progrès récents dans les techniques chirurgicales et les traitements médicaux, le taux global de survie à 5 ans du cancer gastrique en Chine reste faible à environ 40%. De nombreuses études ont démontré que des altérations génétiques multiples, y compris les gènes suppresseurs de tumeur, des oncogènes, des molécules d'adhésion cellulaire, des régulateurs du cycle cellulaire, et des facteurs de croissance sont responsables de l'apparition et la progression du cancer gastrique [4]. Des études ont démêlé de nombreux gènes exprimés de manière aberrante dans le cancer gastrique, y compris BMI1
[5], la COX-2
[6], [7], RKIP
HER3 et STAT3
[8], SPARC
[9] et HER2
[10, 11], ce qui rend l'évaluation des risques des patients atteints de cancer gastrique avec plus de précision. Cependant, les molécules prometteuses qui ont clinicopathologique signification /pronostic dans le cancer gastrique restent sensiblement limité. Il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le cancer gastrique et d'identifier les marqueurs pronostiques les plus précieux afin d'améliorer non seulement moins bon pronostic mais aussi de fournir de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses.
14-3-3 protéines sont une famille d'environ protéines 30 kD dimère hautement conservée et exprimée de manière ubiquitaire dans tous les organismes eucaryotes [12]. Il y a sept gènes (β, γ, ε, η, ζ, ö, x) étroitement liés à 14-3-3 protéines de la famille. Ces gènes forment souvent des hétérodimères ou homodimères et se lient à plus de 100 différents ligands de protéines [13, 14]. Ainsi, 14-3-3 protéines sont impliquées dans de nombreux processus de signalisation cellulaire, y compris la prolifération cellulaire, la régulation du cycle cellulaire, l'apoptose et la transformation maligne [14, 15]. Parmi les sept isotypes 14-3-3ơ a été initialement caractérisée en tant que marqueur de l'épithélium mammaire humain 1 (hme1) et identifié comme étant un gène de suppression tumorale [12, 16]. preuves croissantes ont montré que 14-3-3ơ était significativement diminuée ou perdue en raison de taire du gène par l'intermédiaire d'hyperméthylation dans plusieurs tumeurs solides [17-22]. Les rapports précédents trouvés qui ont diminué l'expression de 14-3-3ơ prédit une faible survie dans le sein et le cancer du nasopharynx [23, 24]. Cependant, en contradiction avec la tumeur rôle de suppression de 14-3-3σ, la surexpression de 14-3-3ơ dans la cellule du cancer du pancréas a conduit à une résistance aux médicaments, la migration et l'invasion cellulaire [25]. En outre, une expression élevée de 14-3-3σ était un facteur pronostique indépendant pour une faible survie dans du pancréas et le cancer colorectal [26, 27]. Ainsi, le rôle biologique de 14-3-3ơ dans la tumorigenèse et la progression de différents types de cancers chez l'homme varie en fonction du type de tumeur spécifique. Ici, nous avons sélectionné les échantillons de cancer gastrique avec protocole strict pour détecter la dynamique d'expression 14-3-3ơ et analyser leurs significations clinicopathologiques /pronostique
. Méthodes de patients
Un total de 216 patients atteints de cancer gastrique primaire à partir des archives du Département de pathologie dans le troisième et deuxième hôpital affilié de Sun Yat-Sen University (Guangzhou, Chine) ont été initialement recrutés dans notre étude. Tous les patients ont subi une résection chirurgicale initiale à partir de Mars 2001 à Janvier 2006. Nous patients encore criblées en utilisant un strict protocole de critères d'admissibilité comme suit: microscopiquement a confirmé l'adénocarcinome de l'estomac; sans maladies métastatiques; pas d'antécédents de chimiothérapie ou de la radiothérapie antérieure; recevoir régime unifié comme chimiothérapie de première ligne après résection de tumeurs primaires (nous avons unifié comme FOLFOX régime: fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine), et aucun traitement de rayonnement étant administré à l'un des patients; ayant plus de 5 ans de suivi période. En fin de compte, 52 patients avec une perte de suivi et de 12 patients présentant un déficit dans les caractéristiques cliniques ont été exclus de cette étude, conduisant à 152 patients atteints de cancer gastrique soumettant à une analyse plus poussée clinique et la survie. Dans les détails, la cohorte globale composée de 105 hommes et 47 femmes avec l'âge médian de 58,0 an (plage, 27-81 année). 103 patients ont été recensées comme la mort au cours des 5 années de la période de suivi, dont 5 cas sont morts de complications post-opératoires et 98 cas sont décédés de la progression tumorale. Parmi les patients globaux, 66 patients ont été assignés au hasard par (logiciel SPSS 17.0) ordinateur à l'ensemble de la formation, et 86 patients ont été assignés au hasard à l'ensemble de test. les variables clinicopathologiques des deux cohortes, comme l'âge, le sexe, le stade clinique, l'invasion tumorale, le stade de noeud, et la différenciation de l'histologie, ont été inclus dans cette étude. Toutes les tumeurs ont été classés et mis en scène selon les lignes directrices révisées préconisées par l'Union internationale contre le cancer. Nous avons obtenu le consentement et l'approbation des patients avant de la recherche Comité d'éthique de l'Institut de l'Université Sun Yat-Sen pour l'utilisation de matériaux cliniques décrits dans la présente étude. Construction
microarray tissulaire
Les matrices tissulaires (TMA) ont été construits comme une méthode précédemment décrite par Xie et al [28]. En bref, les blocs de tissus inclus en paraffine et les lames histologiques hématoxyline et éosine teinté correspondants ont été superposées pour TMA échantillonnage. Des biopsies de tissus de base intéressé (0,6 mm de diamètre) ont été poinçonnés à partir des zones tumorales représentatives et à partir du tissu de la muqueuse gastrique adjacente à partir de blocs de tissu d'un donneur individuel à l'aide d'un trépan (cylindres triplicats provenant d'un tissu de carcinome et d'un cylindre à partir du tissu normal de la muqueuse gastrique adjacent). Les cylindres de tissus ont ensuite été transférés dans un bloc de paraffine bénéficiaire à des positions définies à l'aide d'un instrument de tissu-rangeant (Beecher Instruments, Silver Spring, MD, USA).
Analyse immunohistochimique et de l'évaluation
Les diapositives AGT ont été déparaffinées dans le xylène , réhydraté par l'alcool gradué, plongé dans 3% de peroxyde d'hydrogène pendant 10 min pour bloquer l'activité de peroxydase endogène, et l'antigène extrait par cuisson sous pression pendant 3 minutes dans du Tris /EDTA (pH = 8,0). Ensuite, les lames ont été incubées avec l'anticorps primaire de 14-3-3σ (anticorps monoclonal de souris; 01:50; Santa Cruz, SC-100638) pendant 1 heure à température ambiante. Après avoir été mis en incubation avec l'anticorps secondaire pendant 30 minutes, les échantillons ont été colorés avec le DAB (3, 3-diaminobenzidine). Enfin, les coupes ont été contre-colorées avec de l'hématoxyline, déshydratées et montées. Un contrôle négatif a été obtenu en remplaçant l'anticorps primaire avec une IgG murine normale. diapositives de carcinome colorectal immunocoloration positif connus ont été utilisés comme témoins positifs comme indiqué précédemment [27].
Les granules brunes dans le cytoplasme des 14-3-3σ ont été considérés comme une coloration positive. Nous avons marqué l'intensité de la coloration comme suit: 0, aucune coloration; 1+, coloration légère; 2+, coloration modérée; 3+, coloration intense. La superficie de la coloration a été évaluée comme suit: 0, aucun marquage des cellules dans tous les champs microscopiques; 1+, < 30% du tissu coloré positif; 2+, entre 30% et 60% coloré positif; 3+, > 60% tachée positif. expression 14-3-3σ a été évaluée par combinée évaluation de l'intensité de la coloration et l'extension. Le score minimum une fois additionnées (intensité + extension) était de 0, et le maximum est de 6. Les critères utilisés dans cette étude a été largement acceptée précédemment [24]. Expression de 14-3-3σ a été évaluée et notée par deux pathologistes indépendants (Drs. F Tang et ZY Feng) qui ont été aveuglés aux données clinico. L'accord de ces deux pathologistes sur le score IHC atteint à 84% (128 scores identiques au total 152 cas), ce qui suggère notre système de notation a été très solide et reproductible. Si les résultats rapportés par les deux pathologistes étaient conformes, la valeur a été sélectionnée. Cependant, les désaccords de interobservateurs (environ 6% du total) ont été examinés pour une deuxième fois, suivi par un jugement concluant par les deux pathologistes.
Analyse par Western blot
Le cancer gastrique et appariés tissus muqueux gastriques adjacents normaux ont été broyés et lysées avec un tampon RIPA sur de la glace avant d'être soumis à une analyse par transfert de Western. La concentration en protéine a été détectée par la méthode de Bradford avec BSA (Sigma-Aldrich) comme étalon. Des quantités égales de cellules et de l'extrait de tissu (40 ug) ont été soumises à SDS-PAGE et transférées sur une membrane de nitrocellulose (Bio-Rad) pour l'anticorps Blot. La membrane a ensuite été bloquée et mis en incubation avec souris anti-glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) anticorps (Abmart, # M20006) et un anticorps anti-souris 14-3-3σ (Santa Cruz, SC-100638). Le plus Sélection de le score de coupure pour 14-3-3σ expression «positive»
l'analyse ROC de la courbe a été soumis à la sélection du score de coupure 14-3-3σ dans l'ensemble de la formation, comme décrit précédemment [29]. En bref, la sensibilité et la spécificité pour le résultat à l'étude à chaque score a été tracée pour générer une courbe ROC. Le score localisé le plus proche du point à la fois une sensibilité maximale et la spécificité, le point (0.0, 1.0) sur la courbe, a été choisi comme le seuil de score le plus au plus grand nombre de tumeurs qui ont été correctement classés comme ayant ou non le résultat. Pour faciliter ROC analyse de la courbe, les caractéristiques de survie ont été dichotomisés:. La survie (la mort VS. autres (censure, vivant ou mort, d'autres causes))
Suivi
Tous les patients avaient des dossiers de suivi pour plus de 5 ans. Après la fin du traitement, les patients ont été observés à intervalles de 3 mois pendant les 3 premières années et à intervalles de 6 mois par la suite. La survie globale a été définie comme le temps du diagnostic à la date du décès ou lorsque recensée au plus tard ce jour si les patients étaient encore en vie. La survie sans progression a été défini comme le temps du diagnostic à la date de l'échec local /métastases à distance ou la date du décès ou lorsque recensée au plus tard ce jour.
Analyse statistique
Pour l'analyse de survie, césure optimale pour 14- expression 3-3σ a été obtenu par l'analyse ROC dans l'ensemble de la formation (n = 66). Pour la validation, les relations entre l'expression 14-3-3σ, qui a été classé par ROC analyse généré par point de coupure, et OS, PFS ont été évalués dans l'ensemble de test (n = 86) et les patients globaux (n = 152). Le test du chi-carré ou le test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer la relation entre l'expression 14-3-3σ et les variables clinicopathologiques. Le multivariée de Cox modèle des risques proportionnels a été utilisé pour estimer les rapports de risque et les intervalles de confiance à 95% pour les résultats des patients. Les relations entre l'expression 14-3-3σ et OS, PFS ont été déterminées par analyse de Kaplan-Meier. Les tests du log-rank ont ​​été réalisées pour évaluer la différence dans les probabilités de survie entre les sous-ensembles de patients. Toutes les valeurs p de
cités étaient bilatéraux et p
< 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. L'analyse statistique a été réalisée en utilisant SPSS v. 17.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL) Résultats de.
expression 14-3-3σ dans le cancer gastrique et les tissus de la muqueuse gastrique normale
14-3-3σ a été détectée dans le cytoplasme et surexprimé dans le cancer de l'estomac (figure 1A et 1A '), tandis que les tissus de la muqueuse gastrique normale par paires ont montré l'expression presque négative (figure 1B, 1B'). En accord avec ce résultat, l'analyse par transfert de Western a révélé un résultat similaire dans le cancer gastrique et les tissus normaux adjacents de la muqueuse gastrique (figure 1c). Figure 1 14-3-3σ expression dans le cancer gastrique primaire humain et le tissu normal de la muqueuse gastrique adjacent. (A) 14-3-3σ a été détectée dans le cytoplasme et surexprimé dans le tissu du cancer de l'estomac (100X). (B) des tissus de la muqueuse gastrique non néoplasique Adjacent a montré une expression presque négative de 14-3-3σ (100 ×). (A '), (B') ont montré respectivement le plus fort grossissement (400 x) de la zone de la boîte (A) et (B). (C) Western analyse par transfert d'expression dans le tissu 14-3-3σ représentatif du cancer gastrique primaire (T) et le tissu normal de la muqueuse adjacente (N). Une charge égale de protéines a été déterminée par GAPDH.
Pour mieux évaluer l'analyse de survie et d'éviter les problèmes de sélection de césure multiple, analyse de la courbe ROC a été utilisée pour déterminer le score de coupure pour l'expression 14-3-3σ. Comme le montre la figure 2A et 2B, le score de coupure 14-3-3σ pour OS et PFS dans l'ensemble de la formation était de 3,25 (p
< 0,001) et 3,35 (p = 0,003
) respectivement. Nous avons sélectionné ainsi un score 14-3-3σ d'expression de 3 (> 3 VS. ≤ 3) comme point de coupure uniforme pour l'analyse de survie dans l'ensemble de test. Figure 2 Récepteur d'exploitation analyse (ROC) des courbes de 14-3-3σ score de coupure dans l'ensemble de la formation. (A) de point de coupure 14-3-3σ pour la survie globale dans l'ensemble de la formation. (B) de point de coupure 14-3-3σ pour la survie sans progression dans le jeu de la formation. A chaque score immunohistochimique, la sensibilité et la spécificité pour le résultat à l'étude a été tracée, générant ainsi une courbe ROC. Le score de coupure 14-3-3σ pour la survie globale, la survie sans progression était de 3,25 et 3,35 respectivement.
14-3-3σ expression et caractéristiques cliniques
Les caractéristiques cliniques de ces deux cohortes de patients, notamment l'âge, le sexe , le stade clinique, l'invasion tumorale, le stade de noeud, la différenciation de l'histologie, l'expression 14-3-3σ, ont été résumées dans le tableau 1. ROC-dérivé 14-3-3σ pointage de coupure de 3 dans la formation réussi à mettre séparés les tests mis en haute ( 44/86, 51,2%) et faible (42/86, 48,8%) sous-groupes d'expression 14-3-3σ. Une expression élevée de 14-3-3σ a été principalement dans les stades tumoraux plus avancés (77/107 au stade III + IV VS. 12/45 au stade I + II, p
= 0,004). En outre, l'analyse de corrélation a montré que l'expression élevée 14-3-3σ était en corrélation avec le stade clinique (p
< 0,001 pour les deux ensemble) et l'invasion tumorale (p
< 0,001 pour l'ensemble d'apprentissage et p =
0,005 pour jeu de test) dans les deux ensembles. 14-3-3σ associée à l'âge des patients dans l'ensemble de test (p
= 0,01), mais pas dans l'ensemble de la formation. Nous avons échoué à détecter toute relation entre 14-3-3σ avec d'autres caractéristiques des patients, y compris le sexe, le stade de noeud, et l'histologie differentiation.Table 1 Association d'expression 14-3-3σ avec les caractéristiques du patient dans le cancer gastrique primaire

variable
jeu de formation de tous les cas (n = 66)
Test set (n = 86)


haut de l'expression
expression basse
p
l'expression d'un
haut
expression basse
p
un
âge (années)
≥ 58.00 b
83
25 (30,1%)
13 (15,7%)
0,627
29 (34,9%)
16 (19,3%)
0,010
< 58.00
69
20 (29,0%)
8 (11,6%)
15 (21,7%)
26 (37,7%)
Sexe
Male
105
29(27.6%)
16(15.2%)
0.340
31(29.5%)
29(27.6%)
0.887
Female
47
16(34.0%)
5(10.6%)
13 (27,7%)
13 (27,7%)
stade clinique
I + II
45
6 (13,3%)
12 (26,7%)
0.000
6 (13,3%)
21 (46,7%)
0.000
III + IV
107
39 (36,4%)
9 (8,4%)
38 (35,5 %)
21 (19,6%)
Tumor invasion
T1+T2
23
0(0%)
7(30.4%)
0.000
3(13.0%)
13(56.5%)
0.005
T3+T4
129
45(34.9%)
14(10.9%)
41 (31,8%)
29 (22,5%)
Node étape
N0+N1
101
32(31.7%)
15(14.9%)
0.979
24(23.8%)
30(29.7%)
0.105
N2+N3
51
13(25.5%)
6(11.8%)
20 (39,2%)
12 (23,5%)
histologie-différenciation
Well
51
15(29.4%)
11(21.6%)
0.123
11(21.6%)
14(27.5%)
0.395
Poorly
101
31(30.7%)
10(9.9%)
33 (32,7%)
28 (27,7%)
un test de x2
âge médian b
expression 14-3-3σ et analyse de survie: univariée analyse de survie
Comme le montre la figure 3A et 3C, l'analyse de Kaplan-Meier a montré que l'expression 14-3-3σ élevée fortement prédit un OS inférieur dans l'ensemble de test (p
< 0,001) et les patients globaux (p
< 0,001). En outre, l'expression 14-3-3σ a également été un facteur pronostique puissant pour PFS dans l'ensemble de test (p
< 0,001, figure 3B) et les patients globaux (p
< 0,001, Figure 3D). Compte tenu du mauvais pronostic dans le cancer gastrique stade avancé, une analyse plus approfondie a été réalisée à l'égard de 14-3-3σ expression dans des sous-ensembles de patients atteints de cancer de l'estomac au stade III et IV. Les résultats ont démontré que par rapport à une faible expression 14-3-3σ, une expression élevée de 14-3-3σ a montré une tendance significative vers le pire OS et PFS chez les patients atteints de cancer gastrique de stade III (p = 0,001
pour OS et p
= 0,017 pour PFS, la figure 4A et 4B) et le stade IV (p
< 0,001 pour OS et p = 0,001 pour
PFS, figure 4C et 4D). Les résultats chez les patients globaux étaient semblables à ceux trouvés dans l'ensemble de test (Figure 4E-H). Figure 3 Kaplan-Meier analyse de la survie de l'expression 14-3-3σ dans l'ensemble de tests et les patients en général. (A) l'expression 14-3-3σ supérieur a été étroitement corrélée à la survie globale pauvres et (B) la survie sans progression dans le jeu de tests. (C) Les patients atteints d'expression 14-3-3σ supérieur ont également acquis une survie globale inférieure et (D) la survie sans progression chez les patients en général. Dans l'ensemble des tests et les patients d'ensemble, la durée médiane de survie globale pour les patients présentant une expression basse et haute de 14-3-3σ était 73,0 VS. 17,0 mois (p
< 0,001) et 73,0 VS. 14,0 mois (p
< 0,001) (test log-rank), respectivement
Figure 4 Kaplan-Meier analyse de la survie de l'expression 14-3-3σ dans des sous-ensembles de patients atteints de cancer de l'estomac au stade III et IV.. (A) Probabilité de survie globale et (B) la survie sans progression des patients de stade III cancer gastrique dans l'ensemble de test: une faible expression, n = 17; haute expression, n = 26; (C) Probabilité de survie globale et (D) la survie sans progression de la phase IV patients atteints de cancer gastrique dans l'ensemble de test: une faible expression, n = 5; haute expression, n = 11. (E) Probabilité de survie globale et (F) la survie sans progression des patients de stade III cancer de l'estomac chez les patients généraux: faible expression, n = 22; haute expression, n = 55; (G) Probabilité de survie globale et (H) la survie sans progression de la phase IV patients atteints de cancer gastrique chez les patients généraux: faible expression, n = 9; haute expression, n = 21.
multivariée de Cox analyse de régression
Pour éviter l'influence causée par une analyse univariée, l'expression de 14-3-3σ ainsi que d'autres paramètres a été examiné dans l'analyse multivariée de Cox (tableau 2 et le tableau 3). Dans l'ensemble de test, 14-3-3σ a en effet été trouvé pour être un facteur indépendant significatif pronostique pour le pauvre OS (rapport de risque, 4.527; IC à 95%, 2,274 à 9,012; p
< 0,001; tableau 2) et PFS (rapport de risque, 3.582; IC à 95%, 1,717 à 7,475; p = 0,001
; Tableau 2). Des résultats similaires ont également été observées chez les patients globaux (rapport de risque, 5.161; IC à 95%, 2,990 à 8,909; p
< 0,001 pour OS et ratio de risque, 4.416; IC à 95%, 2,482 à 7,856; p <
0,001 pour PFS; tableau 3). Parmi les autres paramètres, le stade clinique a été trouvé pour être un facteur pronostique indépendant pour la survie des patients dans l'ensemble de test, mais pas dans l'ensemble patients.Table 2 Résultats de l'analyse multivariée de Cox à risques proportionnels dans la série de tests

variable Pour la mort de la
Pour la survie sans progression

Hazard Ratio

95%
p
de Hazard Ratio
l'intervalle de confiance de 95%,
p

Age < 58.00
années (VS ≥ 58 années)
1.101
0,637 à 1,902
0,731
1.056
0,577 à 1,936
0,859
Sexe Homme
(VS . Femme)
0,772
0,408 à 1,461
0,427
1.049
0,525 à 2,094
0,892
clinique stade
IV + III (VS. II + I)
3.391
1,156 à 9,949
0,026
5.220
1,529 à 17,823
0,008
invasion tumorale
T 4 + T 3 (VS. T 2 + T 1)
1.066
0,320 à 3,553
0,917
0,730
0,206 à 2,585
0,626
stade Nodal N 3 + N 2
(VS. N 1 + N 0)
0,705
0,387 à 1,282
0,251
0,735
0,373 à 1,448
0,373
Différenciation
Low (VS. High)
0,862
0,437 à 1,701
0,668
0,936
0,442 à 1,982
0,863
14-3-3σ
Positive (VS. Negative)
4.527
2,274 à 9,012
0.000
3.582
1.717 à 7.475
0,001
Tableau 3 Résultats de l'analyse multivariée de Cox à risques proportionnels chez les patients globaux

variable Pour la mort de la
Pour la survie sans progression

Hazard Ratio
intervalle de confiance de 95%
p
Hazard Ratio
d'intervalle de confiance de 95%
p
Age < 58.00
années (VS ≥ 58 années)
1.046
0.701 à 1.562
0,825
1.036
0654 à 1,642
0,880
Sexe Homme
(VS . Femme)
0,713
0,474 to1.073
0,105
0,733
0,409 à 1,278
0,165
clinique stade
IV + III (VS. II + I)
0,988
0,500 to1.952
0,972
1.355
0,558 à 3,121
0,476
Tumor invasion
T 4 + T 3 (VS. T 2 + T 1 )
2.175
0,896 à 5,278
0,086
1.432
0,547 à 3,747
0,465
stade Nodal N 3 + N 2
(VS. N 1 + N 0)
1.056
0,681 to1.638
0,808
1.243
0,751 à 2,059
0,397
Différenciation
Low (VS. High)
0,765
0,470 to1.243
0,279
0.810
0,478 to1.375
0,463
14-3-3σ
positive (VS. Negative)
5.161
2,990 à 8,909
0.000
4.416
2,482 à 7,856
0.000
Discussion
cancer gastrique est l'un des cancers les plus fréquents dans le monde entier et il constitue l'un des plus graves de la santé publique problème [1]. Récurrence et les métastases sont encore les grands enjeux pour le faible taux de survie des patients atteints de cancer gastrique avancé [30]. Bien que des études antérieures ont montré que de nombreux gènes exprimés aberrantes dans la tumeur gastrique peuvent aider à classer le risque de résultats pour les patients [5-11], marqueurs moléculaires plus nouveaux qui permettent d'identifier la progression tumorale et de prédire le pronostic sont individuellement encore un besoin urgent. Les protéines de la famille 14-3-3 ont gagné beaucoup d'attention au cours des dernières années en raison de leur implication dans les cancers par règlement des divers processus cellulaires [14, 15]. Parmi les sept isoformes 14-3-3σ est régulée à la hausse par p53 en réponse à des dommages à l'ADN, et séquestre le complexe d'initiation de la mitose essentiel, cdc2-cycline B1, de pénétrer dans le noyau, empêchant ainsi le déclenchement de la mitose [31]. En conséquence, 14-3-3σ induit G2 arrestation et permet dommages à l'ADN réparation. Ainsi, différent des autres membres de la famille, 14-3-3σ est défini comme un régulateur négatif des points de contrôle du cycle cellulaire et un potentiel de protéine suppresseur de tumeur [12]. Cependant, le rôle biologique de 14-3-3ơ dans la tumorigenèse et la progression de différents types de tumeurs humaines reste controversée. Ici, pour révéler davantage la fonction biologique de 14-3-3ơ dans le cancer gastrique, nous avons étudié la dynamique d'expression 14-3-3ơ et analysé leurs significations clinicopathologiques /pronostiques dans 152 échantillons de tumeurs.
Dans cette étude, d'élaborer un objectif point de coupure 14-3-3σ pour l'analyse de survie, nous avons utilisé l'analyse ROC de la courbe pour générer un score de coupure dans l'ensemble de la formation. expression 14-3-3σ, qui a été classé comme niveau haut et bas par le point de coupure ROC dérivés, a été principalement trouvé à être plus élevés dans les stades de tumeurs plus avancées (stade III et IV), indiquant que 14-3-3σ pourrait être impliqués dans la progression du cancer gastrique. L'analyse de corrélation en outre démontré que l'expression élevée a été associée à 14-3-3σ stade clinique et l'invasion tumorale dans le cancer gastrique (voir le tableau 1). En outre, dans l'ensemble de tests et les patients d'ensemble, une expression élevée 14-3-3ơ prédit un OS significatif et PFS désavantage sur faible sous-groupe d'expression 14-3-3ơ (figure 3). Il est important, pire l'impact pronostique de l'augmentation de l'expression 14-3-3σ a été démontrée chez les patients de stade III et IV tumeurs (figure 4), ce qui indique que 14-3-3ơ pourrait être un nouveau facteur pour la définition du risque dans le cancer gastrique. En outre, des analyses multivariées dans l'ensemble de tests et patients globaux a révélé que l'expression 14-3-3ơ était un paramètre pronostique indépendant.

• Relation entre les hormones de l'intestin et l'homéostasie du glucose après la chirurgie bariatrique
• P27kip1, régulée par la glycogène synthase kinase 3β, aboutit à une différenciation induite par le HMBA des cellules cancéreuses gastriques humaines